Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

га (глиальными макрофагами), тимуса, селезенки и поджелудочной

железы. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитов. Инду-

цирует пролиферацию Т-клеток.

ИЛ-17.

Продуцируется CD4+ Т-лимфоцитами. Усиливает секрецию

ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирую-

щего фактора эпителиальными, эндотелиальными и фибробластны-

ми клетками.

ИЛ-18. Продуцируется моноцитами-макрофагами. Повышает про-

дукцию гамма-интерферона Т-лимфоцитами. Усиливает активность

ЕК-клеток.

8.2. РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

G-CSF

(гранулоцитарный

колониестимулирующий

фактор). Проду-

цируется стромальными клетками костного мозга, моноцитами-мак-

рофагами. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых

и зрелых гранулоцитов.

M-CSF (моноцитарный колониестимулирующий фактор). Продуци-

руется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофагами. Усиливает рост,

дифференцировку и активацию незрелых и зрелых макрофагов.

GM-CSF

(гранулоцитарно-моноцитарный

колониестимулирующий

фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофага-

ми. Усиливает рост, дифференцировку и активацию незрелых и зре-

лых гранулоцитов и моноцитов.

TGF-бета (трансформирующий фактор роста бета). Продуцируется

различными типами клеток, включая В- и Т-лимфоциты и моноциты-

макрофаги. Основной функцией этого фактора является подавление

роста и активности Т-клеток. Кроме того, может подавлять многие

функции макрофагов, В-клеток, нейтрофилов и естественных килле-

ров. Несмотря на то, что этот фактор получил название негативного

регулятора иммунного ответа, его повышенное образование в орга-

низме приводит к ускорению репаративных процессов при заживле-

нии ран вследствие усиления синтеза коллагенов под влиянием этого

фактора. Усиливает продукцию

IgA.

Таким образом, основная роль TGF-бета заключается в подавле-

нии иммунного ответа тогда, когда более нет необходимости в его

развитии (например после ликвидации инфекции); способствует так-

же процессам репарации.

Кроме перечисленных факторов роста, выделены в отдельные се-

мейства эпидермальные, гепаринсвязывающие и инсулиноподобные

факторы роста, а также факторы роста нервов и др.

101

8.3. ОПУХОЛЬНЕКРОТИЗИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ

Различают два опухольнекротизирующих фактора (ОНФ) — аль-

фа и бета.

Опухольнекротизирующий фактор-альфа (кахексин). Продуцирует-

ся различными типами клеток, включая моноциты-макрофаги, В- и Т-

лимфоциты. Относится к воспалительным цитокинам. Обладает боль-

шим разнообразием эффектов, которые зависят, прежде всего, от его

концентрации. В низких концентрациях ОНФ-альфа увеличивает син-

тез адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, что позволяет

нейтрофилам прикрепляться к стенке сосудов в местах воспаления.

Активирует респираторный взрыв в нейтрофилах, приводит к усиле-

нию киллинговой потенции фагоцитирующих клеток. Кроме того,

ОНФ-альфа усиливает синтез лимфокинов хелперными Т-лимфоцита-

ми и стимулирует рост В-клеток. В больших концентрациях он явля-

ется важным медиатором, приводящим к развитию эндотоксин-инду-

цированного септического шока. Липополисахарид (ЛПС), входящий

в состав клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий, связы-

вается со специальным плазменным белком (ЛПС-связывающий бе-

лок). Образовавшийся комплекс ЛПС+ЛПС-связывающий белок, при-

соединяется к

14, экспрессирующемуся на моноцитах-макрофагах,

что приводит к продукции ОНФ-альфа и развитию септического шока.

В больших концентрациях ОНФ-альфа известен как кахексин из-за его

способности подавлять липопротеиновую липазу жировой ткани, а,

следовательно, уменьшать утилизацию жирных кислот. Это приводит

к развитию кахексии. ОНФ-альфа, как это отражено в названии, яв-

ляется причиной некроза клеток определенных опухолей вследствие

развития под его влиянием внутрисосудистых тромбозов в пределах

опухолевой ткани, что приводит к инфарктам опухолевой ткани.

ОНФ-альфа способствует пролиферации Т- и В-лимфоцитов, акти-

вации ЕК-клеток и макрофагов. Усиливает продукцию простагланди-

нов

(ПГЕ,

ПП

которые реализуют многие токсические эффекты

ОНФ-альфа.

ОНФ-альфа усиливает продукцию

ИЛ-1,

ИЛ-6

и экспрессию моле-

кул ГКГ класса I. Совместно с гамма-интерфероном усиливает эксп-

рессию молекул ГКГ класса II на макрофагах.

Опухольнекротизирующий фактор-бета

(лимфотоксин).

Продуциру-

ется активированными Т-лимфоцитами. Основная функция — индук-

ция апоптоза у клеток-мишеней. Кроме того, лимфотоксин обладает

эффектами, сходными с теми, которые опосредуются ОНФ-альфа, с

тем же рецептором, что и ОНФ-альфа.

102

8.4. ХЕМОКИНЫ

Хемокины — это специальная разновидность цитокинов, контроли-

рующих процессы миграции и активации клеток иммунной системы.

За последние несколько лет идентифицировано около 40 хемоки-

нов (термин "хемокин" — производное двух понятий "хемотаксис" и

"цитокин"), которые объединены в отдельный подкласс цитокинов и

разделены на четыре семейства: 1) СХС (альфа-хемокины); 2) СС (бета-

хемокины); 3) С (гамма-хемокины); 4) СХЗС (дельта-хемокины). Раз-

деление хемокинов на семейства основано на сравнительной позиции

цистеиновых остатков в их молекуле. Молекулярная масса хемокинов

составляет от 8 до 12 KD, а процент гомологии по аминокислотным

остаткам колеблется от 20 до 70%. Все эти структурно родственные

молекулы принимают участие в активации лейкоцитов и контролиру-

ют перемещение этих клеток при развитии воспаления.

В последние годы получены доказательства важной роли хемоки-

нов в различных патофизиологических процессах — хроническом и

остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангио-

генеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых кле-

ток и др. Одно из наиболее интересных открытий состоит в демон-

страции того, что некоторые хемокиновые рецепторы функциониру-

ют в качестве ко-рецепторов для вируса иммунодефицита человека

(ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 является главным рецептором,

с которым связывается ВИЧ-1 своим поверхностным гликопротеином

(гп 120). Однако, сегодня доказано, что для инфицирования клетки

одного связывания гп 120 с молекулой CD4 недостаточно. Необходи-

мо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми ко-рецеп-

торами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемокинам.

Так, на макрофагах таким дополнительным ко-рецептором служит ре-

цептор к хемокинам MIP-lalfa, MIP-lbeta и RANTES. На Т-лимфоци-

тах дополнительным ко-рецептором служит рецептор (его назвали

фузин)

к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на

поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов у человека не экспресси-

ровались указанные выше ко-рецепторы, такие лица были резистент-

ны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессированию заболевания. Это

открытие имеет очень важную практическую перспективу: искусствен-

ная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может

быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или

лечения больных СПИДом.

103

8.5. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫХ

ХЕМОКИНОВ

ИЛ-8, или

NAP-1

(neutrofil activating

protein-1,

нейтрофилы активи-

рующий

белок-1),

относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, име-

ет молекулярную массу

6—8

KD, продуцируется клетками различных

типов, включая моноциты, лимфоциты и гранулоциты. Основная функ-

ция — активация нейтрофилов: усиление хемотаксиса, повышение экс-

прессии адгезивных молекул, прилипания к эндотелиальным клеткам.

Кроме того, усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов ангиоге-

неза и повышает экспрессию рецепторов к комплементу.

NAP-2 (neutrofil activating protein-2, нейтрофилы активирующий бе-

лок-2). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцирует-

ся тромбоцитами. Основная функция — усиление хемотаксиса и акти-

вация нейтрофилов.

PF-4

(platelet factor 4, тромбоцитарный фактор 4). Относится к се-

мейству СХС (альфа-) хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Ин-

дуцирует освобождение (либерацию) гистамина из базофилов, усили-

вает экспрессию рецептора к

IgE

на эозинофилах, повышает хемотак-

сис гранулоцитов и моноцитов.

GRO-alfa

(growth regulated oncogene, рост регулирующий онкоген).

Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов, имеет молекулярную

массу

7—11

KD, продуцируется моноцитами, эпителиоцитами и

зндо-

телиоцитами, а также опухолевыми клетками (в частности, клетками

меланомы). Усиливает ангиогенез и рост некоторых типов опухолей.

IP-10 (интерферон-альфа, индуцибельный протеин-10). Относится к

семейству СХС (альфа-) хемокинов; молекулярная масса

10—11

KD.

Продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами и фибробластами, стро-

мальными клетками тимуса и селезенки. Усиливает хемотаксис активи-

рованных Т-лимфоцитов. Подавляет пролиферацию клеток эндотелия.

SDF-1

(stromal

cell-derived

factor-1;

фактор-1,

продуцируемый стро-

мальными клетками). Относится к семейству СХС (альфа-) хемоки-

нов, имеет молекулярную массу 10 KD, продуцируется стромальными

клетками, клетками печени и мышц. Стимулирует рост пре-В-клеток.

Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток.

MIG

(monokin induced by

IFN-gamma;

монокин, индуцированный гам-

ма-интерфероном). Относится к семейству СХС (альфа-) хемокинов;

молекулярная масса

14—15

KD. Продуцируется моноцитами и макро-

фагами, обработанными гамма-интерфероном. Основная функция —

усиление хемотаксиса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.

МСР-1

(monocyte

chemoattractant

protein-1; моноцитарный хемоат-

104

трактант

белок-1).

Относится к семейству СС (бета-) хемокинов с мо-

лекулярной массой

11—17

KD. Продуцируется разными типами кле-

ток, включая моноциты-макрофаги, фибробласты и клетки некоторых

опухолей. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемотак-

сис и активацию моноцитов.

МСР-2

(monocyte

chemoattractant protein-2,

моноцитарный

хемоат-

трактант

белок-2). Отличается от МСР-1 только молекулярной мас-

сой—

7,5—11

KD.

МСР-3 (monocyte chemoattractant protein-3, моноцитарный хемоат-

трактант

белок-3). Молекулярная масса

KD. Продуцируется теми

же клетками, что МСР-1 и МСР-2, усиливает хемотаксис эозинофилов

и Т-клеток. Индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

MIP-lalfa

(macrophage

inflammatory

protein-lalfa;

макрофагальный

воспалительный белок-1альфа). Относится к семейству СС (бета-) хе-

мокинов; молекулярная масса 10 KD. Продуцируется разными типами

клеток, включая моноциты, лимфоциты, тканевые базофилы и клетки

стромы. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток, подавляет про-

лиферацию гемопоэтических стволовых клеток.

MIP-lbeta (macrophage inflammatory

protein-1

beta; макрофагальный

воспалительный белок-1 бета). Продуцирование и функция такие же

как у предшествующего хемокина.

RANTES (regulated on activation normal

T-cell

expressed and secreted;

регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток).

Относится к семейству СС (бета-) хемокинов; молекулярная масса

10 KD. Продуцируется разными типами клеток, включая Т-лимфоци-

ты, моноциты, фибробласты и клетки некоторых опухолей. Усилива-

ет хемотаксис Т-клеток (в частности, Т-хелперов), моноцитов, В-лим-

фоцитов, эозинофилов. Способствует освобождению (либерации) ги-

стамина из базофилов обоих типов.

Eotaxin (эотаксин). Относится к семейству СС (бета-) хемокинов;

молекулярная масса

8—9

KD.

Продуцируется

эндотелиальными клетка-

ми, альвеолярными макрофагами, клетками сердца, легких, кишечника,

тимуса, селезенки, печени, почек. Усиливает хемотаксис эозинофилов.

Lymphotactin (лимфотактин). Относится к семейству С (альфа-) хе-

мокинов; молекулярная масса 10 KD. Продуцируется тимоцитами и

активированными Т-клетками. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов.

Neurotactin (fractalkine,

нейротактин).

Относится к семейству СХЗС

(дельта-) хемокинов и представляет собой пока единственный хемо-

кин, связанный с мембраной клеток. Экспрессируется на мембране, в

основном, клеток мозга, легких и сердца. Высокий уровень экспрес-

сии

неиротактина

на эндотелиальных клетках указывает на его очень

105

важную роль в привлечении лейкоцитов, Т-лимфоцитов и моноцитов

из кровяного русла.

Глава 9

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, ко-

торые делятся на два типа.

Тип I в свою очередь подразделяется на альфа- и бета-интерферо-

ны. Семейство альфа-интерферона состоит из ~ 20 белков, которые

продуцируются в основном лейкоцитами и макрофагами, поэтому аль-

фа-интерферон еще называют лейкоцитарным.

Бета-интерферон продуцируется в основном фибробластами, по-

этому получил название фибробластного. Известно два бета-интер-

ферона: бета1 и бета2. В настоящее время бета2-интерферон иденти-

фицируют с интерлейкином-6. Способностью продуцировать альфа,

бета-интерфероны обладают также Т- и В-лимфоциты, эндотелиаль-

ные и эпителиальные клетки, ЕК-клетки.

Тип II интерферонов получил название гамма-интерферона. Он

продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами

1-го

типа

и ЕК-клетками.

Различают следующие биологические эффекты интерферонов:

а) противовирусный; б) антипролиферативный (противоопухолевый);

в) иммуномодулирующий; г) антибактериальный.

Противовирусный эффект интерферонов представлен на схеме 8.

Как видно из схемы, связывание интерферона с рецептором индуци-

рует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые за-

канчиваются:

1). Активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к раз-

рушению вирусной РНК;

2). Подавлением синтеза вирусной матричной РНК;

3). Подавлением синтеза белков вирусной оболочки.

Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект,

приводя к подавлению репликации вируса.

Антипролиферативный (противоопухолевый) эффект интерферо-

нов объясняется следующими механизмами:

1. Активацией цитотоксических клеток;

2. Усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;

3. Модуляцией продукции антител;

106

Схема 8

Противовирусный эффект интерферона

2'5'-Олигоаде-

нилатсинтетаза

Образование 2'5'-

олигоаденилатов

Интер-

ферон

Активация латентной

эндорибонуклеазы.

Разрушение вирусной РНК

Индукция

специфиче-

ских белков

Подавление син-

теза вирусной

матричной РНК

Противовирус-

ный эффект

РНК-зависимые

протеинкиназы

Фосфорилирование

фактора-2 инициа-

ции транскрипции

Подавление синтеза

белков вирусной

оболочки

Ингибицией

действия опухолевых ростовых факторов;

5. Ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;

6. Замедлением клеточного цикла с переходом в фазу "покоя";

7. Стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;

8. Восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;

9. Торможением образования новых сосудов в опухоли;

10. Ингибицией метастазирования;

11.

Биомодуляцией активности цитостатиков: а) изменением мета-

болизма; б) снижением клиренса.

12.

Преодоление лекарственной

резистентности

за счет ингибиции

генов множественной лекарственной резистентности.

В настоящее время с помощью генной инженерии получено боль-

шое количество интерферонов, которые широко используются для ле-

чения при вирусных и онкологических заболеваниях.

Одним из важнейших биологических эффектов интерферонов яв-

ляется иммуномодулирующий эффект. Установлено, что он опосреду-

ется следующими механизмами:

1. Усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II;

2. Регуляцией чувствительности к цитокинам;

3. Активацией цитотоксических эффекторных клеток.

В последние годы показано, что интерфероны обладают также

антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность

интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в по-

раженной клетке:

1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению

внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, яв-

107

ляется причиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением

метаболизма;

2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции NO — мощного

бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериаль-

ной клетки.

Глава 10

МОЛЕКУЛЫ

КЛЕТОЧНОЙ

АДГЕЗИИ

(АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)

Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной си-

стемы является их способность к миграции, что позволяет им осуще-

ствлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к

миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной

адгезии, или адгезивных молекул.

Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что

они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при

выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо

постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на

ней в ответ на специфический стимул.

В настоящее время адгезивные молекулы

делят.на

три большие группы.

I. Суперсемейство иммуноглобулинов

ICAM-1

— intercellular adhesion molecule — молекула межклеточ-

ной адгезии.

2. LFA-3 —

limphocyte

function-associated antigen — антиген, ассо-

циируемый с функцией лимфоцитов.

3. VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула

сосудистых клеток.

4. N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула

нейрональных клеток.

II. Интегрины

1. LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-

циируемый с функцией лимфоцитов.

2. VLA-1 — very late activation

antigen—

антиген поздней стадии

активации.

3. VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.

МАС-1

—

monocyte

adhesion complex — адгезивный комплекс мо-

ноцитов.

108

III. Селектины

LECAM-1

—

lectin-like

cell adhesion molecule — лектинподобная

клеточная адгезивная молекула.

GMP-140

— granule membrane protein — гранулярный мембран-

ный протеин.

ELAM-1

— endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиаль-

но-лейкоцитарная

адгезивная молекула.

РЕСАМ

— platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци-

тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.

Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:

Для лейкоцитов:

Прикрепление к сосудистому эндотелию;

2. Трансмиграцию через эндотелий;

3. Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу

(фибронектин,

ламинин, коллаген).

Для лимфоцитов:

Прикрепление друг к другу;

2. Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в пери-

ферических лимфоидных органах);

3. Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.

Для тромбоцитов:

1. Прикрепление к лейкоцитам;

2. Прикрепление к эндотелиальным клеткам.

При осуществлении своих основных функций для реализации им-

мунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в коо-

перативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические

лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности. В табл. 4

приведены адгезивные молекулы основных лимфоидных клеток, их

функциональное назначение и распределение на клетках.

Таблица 4. Молекулы кооперации основных лимфоидных клеток,

их функциональное назначение и распределение на клетках

Молекулы

CD2

CD3

TCR

альфа,

бета

TCR гамма,

дельта

Функциональное назначение

Рецептор к эритроцитам барана; ли-

ганд для LFA-3 — антигена, ассоци-

ируемого с функцией лимфоцитов

Сигнальный комплекс Т-клеточного

антигенраспознающего

рецептора

Т-клеточный антигенраспознающий

рецептор (альфа, бета)

Т-клеточный антигенраспознающий

рецептор (гамма, дельта)

Экспрессия

Т-клетки

Т-клетки альфа, бета,

гамма, дельта

Т-клетки (большинство)

Т-клетки (внутриэпите-

лиальные)

109

Продолжение табл. 4

Молекулы

CD4

CD8

CD45

CD45 RA

CD45 RO

LFA-1

(CDlla,

CD18)

ICAM-1

(CD54)

LFA-3 (CD58)

Молекула глав-

ного комплекса

гистосовмести-

мости класса I

Молекула глав-

ного комплекса

гистосовмести-

мости класса II

CD25

VCAM

CD14

CD19

CD71

CD16

Функциональное назначение

Рецептор для молекул главного ком-

плекса гистосовместимости класса II

Рецептор для молекул главного ком-

плекса гистосовместимости класса I

Общий антиген лейкоцитов

Маркер Т-клеток памяти (CD45 с

высокой молекулярной массой)

Маркер Т-клеток памяти (CD45 с

низкой молекулярной массой)

Антиген, ассоциируемый с функцией

лимфоцитов; лиганд для ICAM-1-

молекулы межклеточной адгезии

Молекула межклеточной адгезии;

эндотелиальные клетки; лиганд для

LFA-1-антигена,

ассоциируемого с

функцией лимфоцитов

Антиген, ассоциируемый с функцией

лимфоцитов; лиганд для

СЕ)2-рецеп-

тора к эритроцитам барана

Антигенпредставляющая молекула

для цитозольных, эндогенных пепти-

дов, а также для вирусных пептидов

Антигенпредставляющая молекула

для эндосомальных, экзогенных пеп-

тидов

Рецептор низкой аффинности для

ИЛ-2

Адгезивная молекула сосудистых

клеток; лиганд для VLA-4 — антиге-

на поздней стадии активации

Рецептор для ЛПС

Маркер В-лимфоцитов

Рецептор для трансферрина

Маркер ЕК-клеток

Экспрессия

Т-лимфоциты (хелперы/

индукторы),

моноциты

Т-лимфоциты (киллеры/

супрессоры)

Все лейкоциты

"Наивные" и покоящие-

ся Т-клетки памяти

Активированные

Т-клетки памяти

Все лейкоциты

Индуцируется под влия-

нием активации клеток

все клетки (лейкоциты,

эритроциты, эндотели-

альные и эпителиальные

клетки, фибробласты)

Все ядерные клетки;

экспрессия усиливается

под влиянием интерфе-

рона

Антигенпредставляющие

щие клетки (макрофаги,

В-лимфоциты, дендрит-

ные клетки); экспрессия

усиливается под влияни-

ем интерферона

Активированные Т- и

В-лимфоциты

Активированные эндоте-

лиальные клетки, макро-

фаги, дендритные клетки

Моноциты-макрофаги

В-лимфоциты

Активированные Т-, В-

лимфоциты, ЕК-клетки,

моноциты, макрофаги

ЕК-клетки

В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспале-

ния представляется следующим образом (рис. 6).

110