Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

удара ("поцелуя смерти") при взаимодействии Т-киллера и клетки-ми-

шени перфорин повреждает ("пунктирует") мембрану клетки-мишени

и растворимые гранзимы попадают внутрь клетки. Здесь они активи-

руют целую серию цистеиновых протеаз — каспаз (сегодня их известно

10). В результате включается механизм апоптоза, который заканчива-

ется активацией эндонуклеаз и фрагментацией ядра (см. рис. 3).

Т-лимфоцит-киллер

Клетка-мишень

Цитохром С

Ядро

Эндонуклеазы

Рис. 3. Летальный удар ("поцелуй смерти") Т-лимфоцита-киллера

Гранзимы, в частности, гранзим В, активирует

каспазу

10; взаимодействие Fas и FasL

активирует каспазу 8; взаимодействие

ОНФа

рецептора

ОНФ активирует каспа-

зу 2. Все они, в свою очередь, способны активировать каспазу 3. Эту каспазу активи-

рует

также

цитохром С.

Каспаза

3 активирует каспазу 7, которая активирует ядерные

эндонуклеазы, что заканчивается гибелью клетки. Кроме того, гранзим В способен

напрямую активировать каспазу 3 и каспазу 7.

Таким образом, описанная выше дегрануляция цитотоксических

Т-лимфоцитов и перфорининдуцированный апоптоз клеток являются

конечным этапом специфического процесса, который требует пред-

варительного взаимодействия Т-клеточного рецептора и комплекса

(молекула ГКГ + пептид) для распознавания специфической клетки-ми-

шени. До настоящего времени этот механизм разрушения клеток под

влиянием Т-лимфоцитов-киллеров считается классическим при раз-

витии реакции отторжения аллогенных трансплантатов, аутоиммунной

патологии, разрушении вирусинфицированных и опухолевых клеток.

Второй путь индукции апоптоза

—

связывание Fas-лиганда, име-

ющегося на поверхности CD8+ клетки (киллера), с Fas-рецептором на

поверхности соответствующей клетки-мишени.

Одновременно с первым, специфическим, механизмом киллинга, Т-

киллер включает и второй, неспецифический, за счет связывания свое-

го Fas-лиганда с Fas-рецептором клетки-мишени. Это также приводит

к активации цйстеиновых протеаз и включению механизма апоптоза.

Подобный механизм гибели клетки развивается также под влия-

нием ЕК-клеток, фактора некроза опухолей-альфа и цитохрома С (по-

следний высвобождается митохондриями стрессированной клетки-

мишени) (см. рис. 3).

5.2.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ-СУПРЕССОРЫ

Чрезвычайно важной регуляторной функцией Т-лимфоцитов явля-

ется подавление (супрессия) иммунного ответа — наиболее противо-

речивая из функций лимфоцитов в настоящее время. Как упоминалось

выше, в настоящее время подвергается сомнению существование Т-лим-

фоцитов-супрессоров как морфологически очерченной субпопуляции

Т-клеток. Тем не менее, признается, что определенные Т-клетки могут

супрессировать (подавлять) иммунный ответ, в частности, продукцию

антител. Нарушение такой регуляторной функции может приводить к

неограниченной продукции антител по отношению к собственным ан-

тигенам и в конечном итоге явиться причиной аутоиммунного забо-

левания. Относительно конкретных субпопуляций, реализующих суп-

рессорные функции, имеются доказательства, что в некоторых ситуа-

циях супрессорную функцию могут выполнять CD8+ клетки, однако

ингибиторные лимфокины, которые продуцируются субпопуляциями

Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа также могут играть роль в

подавлении иммунного ответа. Если продуцируется

ИЛ-10

хелперами

2-го типа, то будет подавляться клеточный иммунный ответ, а если

гамма-интерферон хелперами 1-го типа — гуморальный ответ.

В любом случае, при развитии дисбаланса в количестве или актив-

ности CD4+ и CD8+ клеток, механизмы иммунного ответа будут на-

рушены. Так, при лепроматозной лепре имеется неограниченная реп-

ликация микобактерий лепры, что отражает недостаток замедленной

гиперчувствительности по отношению к микробным антигенам, и ста-

ло быть недостаточность клеточного иммунитета по отношению к это-

му организму. При этом же наблюдается избыток CD8+ клеток. До-

казано, что удаление определенного количества этих клеток может

восстановить клеточный иммунитет у таких больных и лимитировать

развитие лепроматозных бактерий.

При ВИЧ-индуцированном синдроме приобретенного иммуноде-

фицита соотношение CD4+ и CD8+ клеток снижено вследствие разру-

шения у больных CD4+ клеток под влиянием вируса, вызвавшего

заболевание. При этом возрастает количество CD8+ клеток. Такой

дисбаланс в иммунорегуляторных субпопуляциях — снижение хел-

перной активности и повышение супрессорной — является причиной

повышенной чувствительности больных СПИДом к оппортунисти-

ческой инфекции и развитию опухолей.

Легкие цепи

5.3. В-ЛИМФОЦИТЫ

В-лимфоциты способны выполнять две важные функции: 1) диф-

ференцироваться в плазматические клетки и продуцировать антитела;

2) выступать в роли антигенпредставляющих клеток.

Как упоминалось, в процессе эмбриогенеза стволовая клетка, из

которой образуются В-лимфоциты, мигрирует в костный мозг, где и

продолжает оставаться в течение всей жизни конкретного человека.

Таким образом, после рождения у человека В-лимфоциты образуются

из стволовой клетки в костном мозге

под влиянием костномозгового мик-

роокружения и в отличие от Т-лим-

фоцитов не требуют для своего созре-

вания прохождения через тимус.

Созревание В-лимфоцитов проис-

ходит в две фазы.

Первая

фаза

—

антигеннезави-

симая; проходит в костном мозге и

заканчивается образованием зрелого

покоящегося В-лимфоцита, отличи-

тельной особенностью которого яв-

ляется наличие на поверхности анти-

генраспознающего рецептора (рис. 4).

Рис. 4. Схематическое изображение В-кле-

точного антигенраспознающего рецептора:

Fab —

антигенсвязывающий

фрагмент; Fc —

кристаллизующийся (константный) фрагмент.

Тяжелые

цепи

Он представляет собой мономерный

IgM,

в отличие от циркулиру-

ющего в крови IgM, который является пентамером. Строение В-клеточ-

ного антигенраспознающего рецептора традиционно для молекулы

и характеризуется наличием тяжелых и легких цепей, соединенных меж-

ду собой дисульфидными мостиками. Легкие и часть тяжелых цепей

формируют антигенсвязывающие фрагменты (Fab), с помощью кото-

рых происходит распознавание и связывание антигена. В отличие от

Т-клеточного антигенраспознающего рецептора, В-клеточный рецеп-

тор не требует превращения антигена в пептиды, а может распознать

цельный антиген. Для передачи сигнала (трандукции) в ядро после свя-

зывания антигена по бокам от Fc-фрагмента В-клеточного антигенрас-

познающего рецептора имеются белковые молекулы, получившие на-

звание

Ig-альфа

Ig-бета.

Они выполняют такую же функцию, как и

CD3-CTpyKTypa у Т-клеточного антиген-распознающего рецептора.

Свидетельством зрелости В-лимфоцита является наличие на

его

по-

верхности

IgD,

который в некоторых случаях может выполнять функ-

ции рецептора для антигена.

В-лимфоциты обладают способностью трансформироваться в лим-

фобласты (т. е. пролиферировать) под влиянием поликлональных сти-

муляторов. Избирательным

митогеном

для В-клеточной популяции

лимфоцитов является липополисахарид (ЛПС). Специфическими мем-

бранными маркерами В-лимфоцитов являются рецепторы к Fc-фраг-

менту Ig и активированному третьему компоненту комплемента

(СЗЬ).

В циркулирующей периферической крови количество В-лимфоци-

тов достигает приблизительно 30% от общего количества лимфоци-

тов, продолжительность их жизни невелика, она исчисляется днями

или неделями. Каждый день в периферической крови появляется при-

близительно

—10

новых В-лимфоцитов. В лимфатических узлах

В-лимфоциты локализованы в герминативных центрах, в селезенке

они обнаруживаются в белой пульпе (В-зоны); выявлены В-лимфоци-

ты также и в сгруппированных лимфоидных фолликулах (пейеровых

бляшках) кишечника.

Каждый иммунологически зрелый В-лимфоцит имеет на своей по-

верхности антигенраспознающий рецептор, который реагирует толь-

ко с одним антигеном или с группой близкородственных антигенов.

Таким образом, в организме каждого индивидуума имеется прибли-

зительно

—10

различных специфичностей В-лимфоцитов. Взаимо-

действуют с В-лимфоцитами только те антигены, которые имеют очень

близкое сродство с иммуноглобулиновыми рецепторами на поверх-

ности В-лимфоцита.

Находящиеся на поверхности зрелого покоящегося В-лимфоцита

иммуноглобулиновые молекулы могут слущиваться и циркулировать

в периферической крови, составляя в совокупности довольно большой

пул по количеству (~ 5 •

в 1 мл) и специфичности естественных ан-

тител. При попадании в организм любого антигена (бактерии, виру-

сы, растворимые антигены и др.) ему в циркулирующей крови немед-

ленно противостоят эти естественные антитела. Некоторые из этих

антител обладают достаточной специфичностью к попавшему антигену

и могут связываться с ним, образуя иммунный комплекс. Иммуногло-

булин, входящий в состав иммунного комплекса, связывает и активи-

рует систему комплемента, что приводит к активации фагоцитоза и, в

конечном итоге, к разрушению антигена. Таким образом, можно ска-

зать, что уже на этом этапе В-лимфоциты "помогают" более эффектив-

но функционировать защитным факторам врожденного иммунитета.

Одновременно с этим другая часть антигена связывается с мемб-

ранным В-клеточным антигенраспознающим рецептором.

После связывания антигенов В-клетки активируются, начинают про-

лиферировать и формировать клон специфических плазматических кле-

ток. Такая селекция В-лимфоцитов и превращение их в плазматиче-

ские клетки с последующей секрецией специфических антител приво-

дит к накоплению этих антител в периферической крови. С этого

момента начинается вторая фаза дифференцировки В-лимфоци-

тов — антигензависимая. Во время продукции иммуноглобулинов про-

исходит переключение с одного класса иммуноглобулина на другой.

Например после продукции

IgM

начинает продуцироваться

IgG,

за-

тем

IgA

IgE.

При этом надо помнить, что антигенная специфичность

при переключении одного класса иммуноглобулина на другой не из-

меняется. Сказанное выше иллюстрирует функцию В-лимфоцитов в

качестве клеток, продуцирующих антитела.

Как правило, для продукции антител В-лимфоцитами требуется

участие Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) — так называемый

Т-зависимый иммунный ответ. Однако в некоторых случаях В-лимфо-

циты способны продуцировать антитела на антигены без участия Т-

хелперов. Такой иммунный ответ называется Т-независимым. Только

часть антигенов вызывает Т-независимый иммунный ответ — это преж-

де всего капсулярные полисахариды бактериальных клеток.

5.3.1.

Т-НЕЗАВИСИМАЯ

ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

Независимая от Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) стимуля-

ция В-лимфоцитов — быстрый способ увеличения количества есте-

ственных антигенспецифических антител, представленных только од-

ним классом иммуноглобулинов — IgM.

Стимуляция В-лимфоцитов без участия Т-клеток-хелперов. может

произойти в том случае, если внедрившийся в организм агент имеет

достаточно ригидную мембрану, а на ней — повторяющиеся одинако-

вые антигенные

детерминанты.

Хорошим примером Т-независимого

антигена являются поверхностные полисахаридные структуры капсу-

лы бактериальной клетки.

Подсчитано, что один

В-лимфоцит

имеет на своей поверхности

—

копий антигенраспознающего рецептора (т. е. мембранной мо-

лекулы

IgM).

Попавший в организм Т-независимый антиген за счет

своеобразия своих повторяющихся одинаковых антигенных детерми-

нант оккупирует одновременно большое количество расположенных

рядом на мембране антигенраспознающих рецепторов. Образовавший-

ся крупный комплекс (кластер) даст сильный сигнал в ядро В-лимфо-

цита, что будет достаточным для его активации и последующего деле-

ния (хотя активация В-клетки происходит без участия Т-хелперов, но

для пролиферации В-лимфоцитов необходимы цитокины, продуциру-

емые макрофагами).

Установлено, что в течение

5—6

дней, которые уходят на развитие

первичного иммунного ответа, в организме образуется клон специфи-

ческих В-лимфоцитов в количестве

10"

клеток. Образовавшиеся

В-лимфоцитов в течение одного дня смогут продуцировать

—10

антигенспецифических молекул IgM.

Таким образом, независимая от Т-клеток-хелперов (CD4+ клеток)

стимуляция В-лимфоцитов имеет следующие особенности: 1) индуци-

руется за счет одновременного связывания большого числа В-клеточ-

ных антиген-распознающих рецепторов

повторяющимися.одинаковы-

ми антигенными детерминантами возбудителя; 2) не требует для акти-

вации В-клеток поглощения такого антигена и его процессинга.

К недостаткам такого иммунного ответа относится: 1) продукция

антител, принадлежащих только к одному классу иммуноглобули-

нов — IgM; 2) отсутствие иммунологической памяти. После одной-

двух недель пролиферативная способность В-лимфоцитов снижается

и секретирующие клетки погибают.

5.3.2.

Т-ЗАВИСИМАЯ

ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

В этом случае В-лимфоциты сначала функционируют как антиген-

представляющие клетки, а затем, дифференцируясь в плазматические

клетки, как антителопродуцирующие. При Т-зависимом иммунном

ответе В-лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами

связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосо-

ме В-лимфоцитов антиген подвергается перевариванию. Пептиды, по-

лученные из такого антигена, возвращаются на поверхность В-лим-

фоцитов в ассоциации с молекулами гистосовместимости класса II.

Здесь они распознаются Т-клеточным распознающим рецептором, ко-

торый имеется на поверхности CD4+ клетки. Это приводит к стиму-

ляции CD4+ лимфоцита (хелпера) и продукции

ИЛ-2,

ИЛ-4

ИЛ-5.

Образовавшиеся интерлейкины стимулируют В-клеточную пролифе-

рацию и дифференцировку с превращением, в конце концов, в антите-

лопродуцирующую плазматическую клетку. Следует учитывать, что

поглощение антигена (интернализация) само по себе не способно выз-

вать активацию В-клетки. Необходимо, чтобы произошла продукция

соответствующих интерлейкинов. Но и этого для запуска дифференци-

ровки В-лимфоцитов недостаточно. Требуется, чтобы помимо продук-

ции интерлейкинов, связывались соответствующие белки, имеющиеся,

с одной стороны, на поверхности В-клеток, с другой, — на поверхности

Т-клеток, — так называемые

костимуляционные

молекулы (факторы).

Одним из таких белков, имеющихся на активированных Т-лимфоци-

тах-хелперах, является лиганд CD40 (CD40L), который взаимодействует

с белком, расположенным на поверхности покоящегося В-лимфоци-

та, — белком CD40. Связывание CD40L с CD40 приводит к стимуляции

В-клеток, и эти клетки под влиянием такого стимула дифференциру-

ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Таким образом, при Т-зависимом иммунном ответе для созревания

клона В-лимфоцитов необходимы следующие этапы синергично дей-

ствующих сигналов: 1) связывание антигена В-клеточным антигенрас-

познающим рецептором; 2) поглощение, процессирование антигена и

подача его на поверхность клетки в виде пептида в сочетании с моле-

кулой ГКГ класса И; 3) распознавание пептида Т-клеточным антиген-

распознающим рецептором CD4+ лимфоцита (хелпера); 4) продукция

Т-лимфоцитом-хелпером интерлейкинов 2, 4, 5 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5),

действующих на В-лимфоцит; 5) связывание костимуляционных моле-

кул CD40L (Т-лимфоциты) с CD40 (В-лимфоциты).

Вначале В-клетки продуцируют и секретируют только

IgM.

Одна-

ко в отличие от Т-независимой стимуляции, здесь В-лимфоциты пере-

ключают синтез с IgM на

IgG

и далее на

IgA

IgE.

Таким образом,

при Т-зависимом иммунном ответе индуцируется продукция иммуно-

глобулинов всех классов.

Продукция IgG с более высоким аффинитетом делает защитную

стратегию иммунной системы более разнообразной и эффективной.

Например, усиление аффинитета помогает в комплементопосредован-

ном лизисе антигена. Кроме того, связываясь с рецептором к Fc-фраг-

менту, IgG способен "вооружать" макрофаги, придавая им специфич-

ность по отношению к антигенам. В силу своей более низкой молеку-

лярной массы IgG может проникать в те области организма, куда не

проникает

IgM

и где может находиться возбудитель и т. д.

Кроме того, важной отличительной чертой Т-зависимого иммун-

ного ответа является то, что он оставляет после себя иммунологиче-

скую память.

Подсчитано, что плазматические клетки секретируют тысячи мо-

лекул антител в секунду в течение нескольких дней, а затем погибают.

Однако некоторая часть активированных В-клеток превращается в В-

клетки памяти, которые сохраняют память об антигене, вызвавшем

их активацию, и при последующем, через какое-то время, контакте с

ними способны быстро активироваться и быстро начинать продук-

цию антител. На поверхности В-клеток памяти имеется рецептор к IgG,

а не к IgM. Некоторое количество IgM тоже есть на поверхности В-кле-

ток памяти. При повторном попадании антигена в организм, Т-клет-

ки памяти начинают продуцировать интерлейкины, которые усили-

вают продукцию антител В-клетками памяти.

Учитывая важность и сложность материала, касающегося диффе-

ренцировки и созревания Т- и В-лимфоцитов ниже более четко выде-

лены и детально рассмотрены основные этапы этого процесса.

5.4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в

т^шус,

превра-

щается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокруже-

ния в

Т-лимфоцит.

Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию

чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е.

осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать толерантность по отно-

шению к собственным (self) антигенам. Тимус играет главную роль в

этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит ан-

тигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генериро-

вание) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антиген-рас-

познающих

Т-клеточных рецепторов.

Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую

зону тимуса и превращается в ранний предшественник

Т-лимфоцита.

Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-,

CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего

рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 струк-

тура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.

Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического

микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний пред-

шественник Т-лимфоцита превращается в незрелый

Т-лимфоцит,

фено-

тип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+.

Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка

способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета;

2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее актива-

ции с помощью CD3 структуры; 3) превратиться как в CD4+ (хелпер),

так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена им-

мунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки

незрелый

предшественник

Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается

тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших

события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким об-

разом минимизируется возможность развития аутоиммунного забо-

левания;

происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуля-

ции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забы-

вать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и

CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находят-

ся в

G(O)

стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны перифе-

рических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется

следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные

антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью мо-

лекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть им-

мунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство ауто-

логичных

антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул

на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию ауто-

иммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распоз-

навать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты)

либо подвергаются делеции (разрушению) в периферических органах,

либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и

реализации эфферентной части иммунного ответа).

Т-Лимфоциты-хелперы

(CD4+ клетки) представлены тремя субпо-

пуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (ТхО), которые дифферен-

цируются в Т-хелперы 1-го типа

(Txl)

и 2-го типа (Тх2). В этой

дифференцировке основную роль играют

ИЛ-12,

ИЛ-2, гамма-интер-

ферон,

ИЛ-10,

ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании ан-

тигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ

класса II. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим до-

полнительный, костимуляционный, сигнал. Он воспринимается спе-

циальной молекулой — CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпе-

ра. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная

молекула — CD80, расположенная на мембране АПК. Если GD4+ Т-

лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо

анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Сле-

дует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также

имеют на мембране молекулу CD4.

Т-Лимфоциты-киллеры

(CD8+ клетки) участвуют в распознавании

антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул

ГКГ класса I. В альфа-3-домене ГКГ класса I имеется специальное ме-

сто (сайт) для связывания с молекулой CD8. Цитоплазматическая часть

молекулы CD8 связана с тирозинкиназой (р56

(lck)).

Связывание мо-

лекулы CD8, имеющейся на распознающей CD8+ клетке, является до-

полнительным, костимуляционным, сигналом, приводящим к актива-

ции CD8+ Т-клеток и превращению (дифференцировке) в цитотокси-

ческий Т-лимфоцит. Следует помнить, что основным активационным

сигналом в любом Т-клеточном распознавании является контакт меж-

ду ТАГРР и пептидом.

Как уже упоминалось, при взаимодействии CD4+ клетки и моле-

кул ГКГ класса II АПК необходим дополнительный, костимуляцион-

ный, сигнал, который реализуется взаимодействием молекул CD28

(Т-клетка) и CD80 (АПК). При этом происходит взаимодействие еще

нескольких адгезивных молекул, которые усиливают активацию кле-

ток: 1) ICAM-1 (АПК) и

LFA-1

(Т-клетка), в результате чего усилива-

ется продукция

ИЛ-1,

гамма-интерферона и ОНФ; 2)

LFA-3

(АПК) и

CD2 (Т-клетка). CD2 известен как рецептор к эритроцитам барана,

наличие которого на мембране Т-лимфоцита используется для поста-

новки метода

розеткообразования

и подсчета, таким образом, коли-

чества Т-лимфоцитов. Его связывание с

LFA-3

играет вспомогатель-

ную роль для реализации функций при связывании пары молекул

LFA-1/ICAM-1.

5.5. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА В-ЛИМФОЦИТОВ

Часть стволовых гемопоэтических клеток не покидает костный

мозг, а здесь же, под влиянием костномозгового микроокружения и

различных цитокинов дифференцируется в В-лимфоциты.

При этом

стволовые'гемопоэтические

клетки проходят несколько

этапов дифференцировки: 1) раннего предшественника В-лимфоцита;