Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодей-

ствует с Fc-фрагментом

Недавно был описан Fc-альфа-

рецептор для

IgA.

По имеющимся данным этот рецептор может свя-

зываться с Fc-фрагментом Ig А, и А,.

Таким образом, первая большая группа

опсонинов'—

это молеку-

лы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.

Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ ком-

понентом комплемента. В настоящее время описано по крайней ме-

ре три рецептора к СЗ, имеющиеся на мембране различных клеток

(табл. 1), — CR,,

Доказано, что

CR,

связывается с активи-

рованным СЗ

(СЗЬ);

с C3d, a

— с инактивированным СЗ (СЗЫ).

Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцито-

за опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия

между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами

на клетках представляют собой главный защитный механизм, кото-

рый играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела

и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действу-

ют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компен-

сируя недостаточность друг друга.

Таблица 1. Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека

Тип клеток

Эритроциты

Моноциты

Эозинофилы

Нейтрофилы

Эпителиальные клетки почечных клубочков

В-лимфоциты

Рецептор

CR,

;

CR,

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние

годы

открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отноше-

ние к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязыва-

ющий белок является кальцийзависимым лектином, который секрети-

руется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека.

При полимеризации, по структуре

,он

начинает напоминать первый

субкомпонент системы

комплемента—

Clq.

Подобно

Clq,

маннозо-

связывающий белок способен взаимодействовать с

Clr

Cls

комп-

лемента и активировать классический путь активации комплемента

независимо от присутствия антител. Происходит это следующим об-

разом: на мембране довольно большого количества различных инфек-

ционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобак-

терий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к

которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводород-

ной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоеди-

няться и к сальмонеллам, на поверхности которых также есть манноза.

Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозо-

связывающий белок, который, как указано выше, структурно напо-

минает

Clq,

присоединяет

ClrnClsn

таким образом запускает клас-

сический путь активации комплемента, что в конце концов приводит

к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.

В настоящее время считается, что активация классического пути

комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой

яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы,

в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения

в защитных реакциях организма. Например в раннем послеродовом пе-

риоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в

организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным

различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточ-

ный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень

IgG,

являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, кото-

рый способен активировать систему комплемента и усилить опсониче-

ский эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень

маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором

риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного

рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних

дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.

Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышен-

ной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка

появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут спо-

собны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих

опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекци-

онных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться.

Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (кон-

кретно в системе комплемента), который, даже несмотря на наличие в

достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобули-

нов и

манозосвязывающего

белка, будет проявляться у детей большей

частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен прибли-

зительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четы-

рех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть

недостаточности классического пути активации комплемента. Уста-

новлено, что продукты генного локуса

С4Ь

функционально работают

в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локу-

сом

С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым про-

дуктам

С4Ь

локусов будет реализовываться у детей в виде различных

инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.

Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сыворо-

точной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной

из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах,

что

связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвя-

зывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозо-

связывающего белка у больных кодирует дефективный белок.

В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвя-

зывающего белка сделан вывод, что он является белком острой фазы

и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как

ИЛ-1иИЛ-6.

Глава 4

АНТИГЕНЫ

Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммун-

ного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного спе-

цифического иммунитета является понимание того, какое вещество

может претендовать на название антиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ-

ными свойствами: 1)

иммуиогенностъю

— способностью индуцировать

специфический иммунный ответ, в результате

чего

продуцируются ан-

титела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью — способностью

специфически реагировать с антителами или клетками, которые про-

дуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества

всегда являются антигенами, в то время как антигены не ввегда спо-

собны быть

иммуногенами.

Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гапте-

нов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им-

мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но

они способны с ними реагировать. Кроме

того

гаптены, представляю-

щие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь-

ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при со-

единении с большой белковой молекулой (которая в данном случае

называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Но-

сителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или син-

тетические полипептиды.

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпи-

топ, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминан-

та) — это место на антигене или внутри него, которое специфически

реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфич-

ность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы

чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных

или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. име-

ют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из кото-

рых в организме продуцируются свои специфические антитела. Анти-

генные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавле-

ния или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным

путем. Классическим примером в клинике является аллергическая ре-

акция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пени-

цилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белка-

ми организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на та-

кой новый эпитоп, в состав которого

входят

пеницилловая кислота и

белки организма, при последующем введении пенициллина может вы-

зывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.

Эпитопы на антигенах могут быть

линейны

ми,т.

е. представлять

собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или

конформационными,

образующимися в результате свертывания мо-

лекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигура-

ции белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные де-

терминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, рас-

положенных вблизи друг от

друга.

Такие детерминанты формируются

при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или

при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура).

Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформа-

ционные

эпитопы.

Необходимо проанализировать условия, определяющие

иммуноген-

ность антигенов.

Иммуногенность

может быть выражена как совокупность следую-

щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со-

става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.

Чужеродность

антигена является одним из основных условий, оп-

ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа-

ют аутологичные,

сингенные,

аллогенные и ксеногенные антигены;

кро-

ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены,

которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим,

гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежден-

ные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются

чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ.

В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный

ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а

при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов

органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления.

Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный

ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.

Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) явля-

ется его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки,

построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющие-

ся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпи-

топами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка.

Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются силь-

ными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отли-

чаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или не-

полные

иммуногены

вследствие того, что не обладают достаточным

химическим различием, а также, как правило, очень быстро разруша-

ются после попадания в организм. Однако полисахариды все же мо-

гут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные суб-

станции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие про-

тективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемон-

стрирована наличием антител к антигенам групп крови.

Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свой-

ствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны

роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами,

однако при некоторых условиях, в частности при

преобразовании"

цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них

нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у

больных системной красной волчанкой часто продуцируются антите-

ла к нуклепротеинам.

Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуно-

генами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены,

например кардиолипин.

Влияние

молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность

можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер

молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны ис-

ключения.

Как правило, молекулы с массой менее 5 •

не являются имму-

ногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-

первых, пропорционально увеличению

размеров

молекул белка уве-

личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз-

мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а

значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более

активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан-

тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-

муногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не

может быть представлена информация об этих

молекулах

для после-

дующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо

упомянуть об адъювантах.

Адъюванты

— это субстанции, которые индуцируют неспецифиче-

скую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных мо-

лекул без изменения их химических свойств.

Механизмы,

с помощью ко-

торых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не

известны.

Возможно,

их воздействие воспринимается иммунной системой

как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из

классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейн-

да, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя

антигенность,

т. е. способность антигенов связываться

с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп-

лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи-

нитет — это

степень

соответствия, определяющая прочность связи

между эпитопом и

антигенсвязывающим

сайтом, или местами моле-

кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпито-

пу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин-

тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро-

статичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой

сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото-

рые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имею-

щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф-

финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность антиге-

нов—

те особенности, благодаря которым они отличаются друг от

друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви-

довая специфичность обеспечивает отличие представителей одного

вида организмов от особей другого вида. Примером групповой спе-

цифичности могут служить антигены групп крови человека.

Стадио-

специфичность обусловлена антигенными различиями между клет-

ками, находящимися на разных стадиях

дифференцировки.

Примером

органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой —

основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, суще-

ствует еще так называемая

органоидная

специфичность антигенов —

отражающая антигенные различия между отдельными клеточными ор-

ганоидами — ядрами, митохондриями, микросомами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирую-

щие,

антигены, которые по своей специфичности являются общими

для различных видов организмов. Примером служит антиген Форс-

мана (открытый им в

1911

г.) — общий для тканей морской свинки и

эритроцитов барана.

Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов,

некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека

(хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов

с антигенами человека

уделяется

большое внимание при объяснении

механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Своеобразной разновидностью антигенов являются так называе-

мые промежуточные, или комплексные. Они возникают при ин-

теграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей

экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс-

ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против кле-

ток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатоло-

гического процесса.

Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга,

вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми-

руется иммунный ответ

виде продукции гуморальных антител на все

введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун-

ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это

явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция анти-

генов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан-

тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше раз-

ница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре-

имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной

конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление

характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак-

теризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.

При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с

иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое

рас-

познавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-,

так и В-лимфоциты.

Тимуснезависимыми

называются те антигены, вы-

работка антител к которым осуществляется В-клетками без участия

Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены

В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-

клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена

является жесткость структуры и множество тождественных друг другу

эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мульти-

гаптенную обойму.

Тимусзависимые

антигены — это антигены, иммунный ответ на ко-

торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелпе-

ров и макрофагов.

Большинство известных природных и синтетических антигенов яв-

ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан-

тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу-

жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.

Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до-

статочной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгу-

тиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает вы-

сокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то

же время, в форме полимера с молекулярной массой более

D он

уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность

стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.

Глава 5

ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ

(АДАПТИВНЫЙ) ИММУНИТЕТ

Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализу-

ется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента

(звена): гуморальный и клеточный.

Гуморальный специфический иммунитет реализуется В-лимфоцита-

ми и продуцируемыми ими иммуноглобулинами.

Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-

лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.

Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-

лимфоциты снабжены специальными инструментами — антигенрас-

познающими рецепторами, с помощью которых осуществляется про-

цесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self)

от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механиз-

Схема 4

Факторы врожденного и приобретенного иммунитета, механизмы их взаимодействия

{по Playfair, 1998 в нашей модификации)

Вирусы

Подавление

репликаций

Лизис бактерий

Интерферон

Лизоцим

Бактерии

Активация,..--}.

Антитела

Врожденный,

естественный,

неспецифический

Клеточные факторы:

Моноциты-

макрофаги (МФ);

Фагоцитоз

Цитотоксичность

Гуморальные Факторы:

СО

2. Нейтрофилы (НФ); 1. Комплемент;

3. Базофилы; 2. Лизоцим;

4. Эозинофилы;

5. ЕК-клетки;

6. К-клетки

Миелоидные

клетки

3. Естественные антитела;

4. Интерферон;

5. Фактор некроза опухолей (ФНО-а)

Нейтрализация (инактивация)

препятствие генерализации

Цитотоксич

ность

""*•

(вирусы)

Специфические

антигены

(бактерии, вирусы,

грибы

т. д.)

Приобретенный

(адаптивный)

иммунитет

Лимфоциты

Клеточные факторы:

Т-лимфоциты

— киллеры;

— хелперы;

— супрессоры

Гуморальные факторы:

1. В-лимфоциты;

2. Плазматические

клетки;

G, А, Е (специ-

фические антитела)

мы продукции антител — иммуноглобулинов или

Т-лимфоцитов-кил-

леров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам,

вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной

реакции остается специфическая иммунологическая память, существо-

вание

которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагиро-

вать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена.

Оба вида иммунитета — врожденный и приобретенный — очень

тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают ра-

боту друг друга. На схеме 4 представлены факторы врожденного и при-

обретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.

5.1. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ

И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА

Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный им-

мунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и перифериче-

ские (вторичные).

К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа

(тимус) и костный мозг; к периферическим •— селезенка, лимфатиче-

ские узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых обо-

лочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в перифериче-

ской крови.

Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диф-

фузный орган, объединенный общей функцией; масса его около

1,5—

2 кг, а количество лимфоидных клеток находится в пределах

1—2

• 10'

Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, защи-

та организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки ге-

нетически чужеродной информации (Р. В. Петров, 1982).

Все клетки иммунной системы (так же, как и все клетки крови) про-

исходят из единого предшественника —

гемопоэтической

полипотен-

тной стволовой клетки (схема 5).

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка в свою очередь

происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у

эмбриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной пече-

ни. После рождения местом ее пребывания является костный мозг. Ге-

мопоэтическая полипотентная стволовая клетка дает начало лимфо-

идной стволовой клетке, из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а

также миелоидной стволовой клетке, дающей начало тромбоцитам,

гранулоцитам и моноцитам.

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается

в прикостной части костного мозга в тесном контакте со специализиро-