Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

5. Получал ли больной инъекции сывороток и вакцин?

6. Имеется ли у больного микоз кожи и ногтей (эпидермофития,

трихофития)?

7. Имеется ли у больного профессиональный контакт с медика-

ментами?

8. Не вызывает ли обострения основного заболевания или появле-

ние аллергических симптомов контакт с животными?

9. При выявлении в анамнезе тех или иных проявлений лекарствен-

ной аллергии врач должен на лицевой стороне истории болезни крас-

ным карандашом сделать соответствующую запись.

Решение вопроса усложняется в случаях, когда реакция возникла на

фоне приема двух или более препаратов, что при современной поли-

прагмазии встречается нередко. Возможна "скрытая" сенсибилизация

(добавление антибиотика в корм сельскохозяйственным животным, не-

которых веществ в тонизирующие напитки, в частности хинина и др.).

Обыкновенно даже в сомнительных случаях все лекарственные пре-

параты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает

предположительный диагноз, однако следует уточнить, какой именно

из лекарственных препаратов является аллергеном, особенно если не-

обходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминацион-

ных пробах следует принимать во внимание возможность перекрест-

ных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комби-

нированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых

добавках. Однако следует учитывать, что отрицательный результат

элиминационной пробы не исключает лекарственной аллергии, а так-

же возможность развития ее в последующем, а положительный — не

всегда свидетельствует об аллергической реакции. В последнем случае

рекомендуется все же избегать применения данного медикамента.

В табл. 34 приведены дифференциально-диагностические критерии

аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций.

Таблица 34. Дифференциально-диагностические критерии аллергических

и псевдоаллергических лекарственных реакций

Критерии

Аллергические забо-

левания у родителей

Аллергические забо-

левания в анамнезе

Наличие периода

сенсибилизации

Псевдоаллергические реакции

Как правило, отсутствуют

Отсутствуют; в некоторых

случаях непереносимость

очень многих лекарствен-

ных

средств

Не удается установить

Истинные аллергические реакции

Как правило, имеются

Характерный анамнез боль-

ного аллергическим заболе-

ванием:

признаки атопии

Установлен период сенсиби-

лизации или имеется "скры-

тая" сенсибилизация

441

Продолжение табл. 34

Критерии

Количество препа-

рата,

вызвавшего

реакцию

Особенности клини-

ческих проявлений

Продолжительность

реакций

Механизм развития

Результаты лабора-

торных тестов опре-

деления специфиче-

ского

IgE

Лечебно-профилак-

тические мероприя-

тия

Псевдоаллергические реакции

Чаще значительные

Похожи на проявления ре-

акций гиперчувствительно-

сти немедленного типа

(крапивница, ангионевро-

тический отек, бронхоспазм

и др.)

Кратковременно

Либерация медиаторов, ак-

тивация комплемента, энзи-

мопатии, снижение процес-

са инактивации гистамина,

патология тканевых базофи-

лов

др.

Отрицательные

Терапия основного заболе-

вания; снижение дозы или

отмена препаратов

Истинные аллергические реакции

Не имеет значения

Могут протекать по любо-

му из 4 типов аллергических

реакций

Зависит от типа аллергиче-

ской реакции (от минут до

недель)

Истинные аллергические

реакции с участием антител

и сенсибилизированных Т-

лимфоцитов

Положительны в

40—60%

случаев

Полное прекращение кон-

тактов с причинным аллер-

геном, а так же с перекрест-

но реагирующими лекарст-

венными и пищевыми аллер-

генами

К наиболее тяжелым проявлениям аллергических реакций на ле-

карственные средства относятся токсический

эпидермальныи

некро-

лиз (синдром Лайелла), многоформная эритема (синдром Стивен-

са — Джонсона) (так называемые токсико-аллергические реакции). В

табл. 35 приведены некоторые дифференциально-диагностические кри-

терии синдромов. Следует отметить, что в последние годы оспарива-

ется связь указанных синдромов с лекарственной аллергией. Выска-

зываются предположения об их связи с бактериальными, вирусными,

микоплазменными возбудителями и рядом других факторов.

442

Таблица 35. Дифференциальная диагностика синдромов Лайелла

и Стивенса — Джонсона

Клинические

признаки

Синдром Стивенса — Джонсона Синдром Лайелла

Начало за-

болевания

Проявление общего инфекцион-

ного заболевания по типу ОРВИ

Поражение дыхательных путей

может отсутствовать

Поражение

кожи

1. Высыпания появляются чаще

всего через несколько дней

(4—6)

после начала лихорадочного со-

стояния. Излюбленная локали-

зация — конечности, особенно

тыльная поверхность кистей и

стоп

2. Коэффициет пораженной по-

верхности по отношению ко все-

му кожному покрову чаще всего

не превышает

30—40%

(может

быть и более)

3. Наряду с почти слившимися

элементами всегда имеются изо-

лированные

4. Высыпания полиморфные; воз-

можно наличие отдельных эле-

ментов, характерных для эксуда-

тивной полиморфной эритемы

5. Пузырьки различной величи-

ны (от мелких до крупных), пре-

имущественно с напряженным по-

кровом (большие пузыри могут

быть вялыми) и характерным

групповым расположением. Цве-

товая гамма высыпаний характе-

ризуется преобладанием различ-

ных оттенков багрово-фиолето-

вого. Феномен Никольского от-

рицательный

Высыпания более определенно

связаны с приемом медикамен-

тов: сыпь появляется через

24—

48 часов. Излюбленной локали-

зации не наблюдается, но чаще

высысыпания начинаются с обла-

сти лица, груди, спины, спуска-

ются постепенно вниз, нередко

симулирую коревую сыпь

2. Коэффициент пораженной по-

верхности

80—90%

(тотальное

поражение)

3. Характерно слияние элементов

в большие

4. Сыпь в начале эритематозно-

папулезного характера, затем в

виде пузырьков преимуществен-

но крупных с дряблой морщи-

нистой поверхностью и тонкими

стенками

5. Пузырьки легко вскрываются

обнажая поверхность, напомина-

ющую

ожог

кипятком

(симптом

"обваренной кожи"). Феномен

Никольского резко положитель-

ный

Поражение

слизистых

оболочек

Выступает на первый план по вре-

мени появления, тяжести и об-

ширности.

Чаще всего поражают-

ся слизистые оболочки выходных

отверстий

Обычно преобладает поражение

кожи. Возможно, особенно при

тотальном поражении, значи-

тельные язвенно-некротические

поражения

и слизистых оболочек

443

Продолжение табл. 35

Клинические

признаки

Другие из-

менения

Исход

Синдром Стивенса — Джонсона

Различные поражения внутрен-

них органов, обязательное уча-

стие нервной системы

Смерть нередко при явлениях ме-

нингоэнцефалита

и миокардита

Синдром Лайелла

Проявление, свидетельствующие

о высокой степени сенсибилиза-

ции: симметрическое поражение

суставов, ангионевротический отек

и др. Часто отягощенный аллер-

гологический анамнез

Смерть наступает в ранние сро-

ки от септических процессов

В случае необходимости рекомендуется следующий порядок про-

ведения кожных тестов с лекарственными аллергенами:

Отмена антигистаминных

Н,-блокаторов

за

24—78

ч до тестиро-

вания; гидразин —

28—72

ч, астемизол —

4—6

недель.

2. Последовательное проведение капельной, скарификационной и

внутрикожной проб. Отрицательный контроль — с растворителем,

положительный — с

0,01%

раствором гистамина.

Капельная проба. Начальная концентрация аллергенов: а) у высоко

сенсибилизированных — от 0,5 ED/мл до 100 ED/мл; б) у остальных —

1000 ED/мл.

На кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно об-

работанную спиртом, наносят по одной капле испытуемого лекарствен-

ного препарата, растворителя и гистамина. Через 20 мин учитывают

местную и общую реакцию. Местная реакция — папула (волдырь) и

гиперемия. Общая реакция — головокружение, зуд, слабость. При от-

рицательной местной и положительной общей реакции проба счита-

ется положительной.

Скарификационная

проба ставится при отрицательной капельной

пробе в том же порядке (сначала с малой, а затем с большой концент-

рацией аллергена, не повреждая кожные сосуды). Учитывается мест-

ная и общая реакция. Только при отсутствии реакции на контроль и

положительной на гистамин и лекарственный аллерген можно гово-

рить о специфичности реакции.

Внутрикожная проба ставится при отрицательной скарификацион-

ной пробе. Введение лекарственного препарата начинают с малой дозы,

постепенно увеличивая концентрацию.

Противопоказания к проведению кожных проб с лекарственными

средствами.

1. При наличии безусловной аллергической реакции на препарат, в

частности, анафилактического шока.

2. Острый период любого аллергического заболевания.

444

3. Декомпенсированные болезни сердца, почек, печени, тиреоток-

сикоз, беременность, тяжелая форма сахарного диабета.

Профилактика и лечение. Профилактика лекарственной аллергии —

сложная проблема, для решения которой необходимы меры общего

характера и индивидуальные. К первым относится борьба с полипраг-

мазией, которая приобрела за последние годы эпидемический харак-

тер. Сюда же следует отнести запрещение продажи лекарств без ре-

цептов. Нежелательно использование лекарственных препаратов в

качестве консервантов — ацетилсалициловой кислоты для консерва-

ции фруктов, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пеницил-

лина — для сохранения при дальних перевозках в жаркую погоду.

К индивидуальным мерам профилактики относится, прежде всего,

внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных

в литературе случаев летального лекарственного анафилактического

шока связаны с тем, что больного просто не спросили о том, лечился

ли он назначенным препаратом, и как его переносил. Если в анамнезе

есть указания на аллергическую реакцию, даже легкую (зуд, необиль-

ная крапивница, отек и зуд в месте введения), препарат следует заме-

нить другим. При замене нужно учитывать возможность перекрест-

ных антигенных свойств.

Общие принципы лечения при лекарственной аллергии.

При любых видах лекарственной аллергии необходимо отменить

все лекарственные препараты. Оставляют лишь те, которые необхо-

димы больному по жизненным показаниям.

2. Назначить голодную паузу или гипоаллергенную диету. Боль-

ному показано обильное питье (лучше — кипяченная вода). В случае

необходимости — очистительная клизма, энтеросорбенты. Если кож-

ные проявления сопровождаются общими реакциями — повышением

температуры тела, ознобом, целесообразно проведение инфузионной

терапии.

3. Применение антигистаминных препаратов. Если их введение не

дает положительного результата, то прибегают к гликокортикоидам

в средних дозах (преднизолону). При отсутствии эффекта увеличива-

ют дозу преднизолона или заменяют его дексаметазоном. При

ангио-

невротическом

отеке опасной локализации, угрожающей жизни (отек

гортани, головного мозга, кишечника и т. д.), назначают преднизолон,

дексаметазон. При развитии асфиксии — немедленная трахеотомия.

4. Посиндромная терапия основных проявлений лекарственной ал-

лергии.

5. Обязательная запись в истории болезни о наличии лекарствен-

ной аллергии.

445

31.1. АЛЛЕРГИЯ К ПЕНИЦИЛЛИНУ

Пенициллин является одним из наиболее распространенных лекар-

ственных препаратов. Подсчитано, что только в США ежегодно вы-

писывается 80 млн курсов пенициллинотерапии. Возможно именно

поэтому пенициллин оказался тем препаратом, который чаще других

и в более широком спектре дает побочные эффекты. Так, например, в

США подсчитали, что из числа всех реакций на лекарственные сред-

ства, 25% относятся к истинно аллергическим и 90% из них обусловле-

ны пенициллином. Первое сообщение о смертельном исходе, вслед-

ствие аллергической реакции на пенициллин, было сделано в

1949

г. В

настоящее же время 75% всех смертей от анафилактического шока свя-

зано с аллергией к пенициллину. Частота анафилактических реакций

на пенициллин колеблется в США от 10 до 40 случаев на 100 тыс. на-

селения. Описаны следующие побочные реакции на пенициллин:

Анафилаксия;

2. Крапивница (ангионевротический отек);

3. Сывороточная болезнь;

4. Гемолитическая анемия;

5. Тромбоцитопения;

6. Гранулоцитопения;

7. Васкулит;

8. Макулопапулезная сыпь;

9. Поражение внутренних органов — печени, почек и др.

Наиболее часто анафилактический шок развивается после паренте-

рального введения пенициллина, хотя описаны случаи развития его

после перорального, топического или ингаляционного введения пре-

парата. Наиболее часто анафилактические реакции на пенициллин раз-

виваются в возрасте от 20 до 50 лет, хотя возможно их развитие как в

более молодом, так и в более зрелом возрасте. Однако летальный исход

может скорее наступить у больного пожилого возраста из-за опасности

сердечно-сосудистых нарушений и приема многочисленных препара-

тов, включая бета-адреноблокаторы. Считается, что меньшая частота

аллергии к пенициллину в молодом возрасте обусловлена следующи-

ми причинами:

Редким применением пенициллина в молодом возрасте;

2. Общим снижением аллергических механизмов, обусловленным

их незрелостью;

3. Менее выраженной продукцией антител;

4. Возрастными особенностями метаболизма лекарственных пре-

паратов.

Не обнаружено достоверной взаимосвязи между развитием аллер-

446

гии к пенициллину, с одной стороны, и полом, расовой принадлеж-

ностью, HLA-фенотипом и атопией, с другой. Согласно имеющимся

данным, у 85% больных, в анамнезе которых была аллергия к пени-

циллину, с течением времени развилась толерантность к препарату и

при последующих его введениях реакции отсутствовали. Вместе с тем,

определено, что больные, у которых в анамнезе регистрировались ре-

акции на пенициллин, в 6 раз более склонны испытать реакцию на

последующее введение, чем больные без реакции в прошлом.

Молекула пенициллина (рис. 32) имеет молекулярную массу 300 D

и в качестве ядра содержит 6-аминопеницилланиковую кислоту, со-

стоящую из тиазолидина и Р-лактамного кольца. Именно

(3-лактам-

ное кольцо определяет антимикробную активность и аллергенные

свойства структуры.

—г-

СО

СН

СН С(СН

)

сн

соон

р-лактамное

кольцо

Рис. 32. Молекула пенициллина.

Известно, что молекула пенициллина в силу своих малых размеров

относится к гаптенам, т. е. к веществам, не обладающим иммуноген-

ностью и не способным индуцировать иммунный ответ; способность

вызывать иммунный ответ пенициллин приобретает только после свя-

зывания с белками организма. Способность же Связываться с белками

(причем, достаточно активно) пенициллин приобретает только после

того, как в результате метаболических превращений в его молекуле

"открывается" Р-лактамное кольцо (см. рис. 33).

СО

СН

— СН С(СН

)

ОС

СН

СООН

(белок)

Рис. 33. Главная антигенная детерминанта пенициллина (пенициллоил + белок).

447

При метаболизме молекулы пенициллина на долю его главной ан-

тигенной детерминанты, которая называется пенициллоил, приходится

95%. На долю остальных продуктов деградации (метаболитов) пени-

циллина остается 5%, они названы "малые антигенные детерминан-

ты" и включают бензилпенициллин, бензилпенициллоат, бензилпенил-

лоат, бензилпенициллоиламин и бензилпенициллоиковую кислоту.

Таким образом, термины "главная антигенная детерминанта" и "ма-

лые антигенная детерминанты" означают только сравнительные коли-

чества продуктов, образующихся при метаболизме пенициллина, и не

имеют ничего общего с определением их иммунологической важности.

Таким образом, так же, как и другие гаптены, образовавшиеся ме-

таболиты пенициллина приобретают

иммуногенность

при спонтан-

ном связывании с белками in vivo. Предполагают существование двух

вариантов такого связывания.

Первый вариант. Пенициллин ковалентно связывается с поверх-

ностью клеток или с растворимыми белками, которые впоследствии

поглощаются антигенпредставляющими клетками и подвергаются про-

цессированию, в результате чего образуются пенициллинсодержащие

пептиды, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки мо-

лекул

HLA.

В последующем такой пептид презентируется для распоз-

навания, что приводит к индуцированию гуморального и клеточного

ответа.

Второй вариант. Химически неактивные метаболиты пеницил-

лина могут прямо, нековалентно связываться с молекулами

HLA

(без

предварительного процессирования) с последующей

презентацией

стимуляцией Т-лимфоцитов. В любом варианте распознавание пепти-

дов Т-лимфоцитами приводит к индуцированию гуморального и кле-

точного ответа (схема 16).

Антибиотики пенициллинового ряда могут связываться с любым

белком, который содержит лизин или гистидин в боковых цепях, вклю-

чая молекулы

HLA,

пептиды, белки сыворотки крови и клеточных

мембран.

Антитела к пенициллину выявляются почти у

100%

людей, прини-

мавших препарат, и могут быть представлены всеми основными клас-

сами иммуноглобулинов. Обычно определяются в низких титрах ан-

титела класса

IgM,

направленные против главной антигенной детер-

минанты пенициллина — пенициллоила. Как известно, аллергические

реакции на пенициллин обусловлены антителами класса

IgE.

Однако,

наличие пенициллинспецифических

IgE-антител

еще не означает, что

после введения препарата у такого больного разовьется аллергиче-

ская реакция. Почему это происходит, пока не ясно. Возможно, игра-

448

Схема 16

Участие Т-лимфоцитов в развитии лекарственной аллергии

Химически реактивные

препараты

Ковалентное

связывание

Мембранные, раство-

римые, внутриклеточ-

ные белки

Метаболизм

препарата

Процессирование

измененных лекарственным

средством

self-белков

Презентация измененных

лекарственным средством

пептидов молекулами

HLA

класса

и II

Химически неактивные

препараты

Прямое,

нековапентное,

связывание

Молекулы

HLA

класса

и II.

Пептиды, расположенные

в пептидсвязывающей бороздке

Презентация лекарственных

средств: пептидами, молекула-

ми HLA класса

и II

Стимуляция Т-клеток (CD4+;

CD8+). Продукция гумораль-

ных антител. Созревание ци-

тотоксических

Т-лимфоцитов

ют роль количество

IgE

антител, их специфичность по отношению к

продукту метаболизма молекулы пенициллина, сравнительная аффин-

ность и другие причины.

Описаны случаи

развития

аллергической реакции на пенициллин у

больных, ранее не получавших препарат. Приводится несколько при-

чин, объясняющих скрытый характер развившейся сенсибилизации:

1. Поступление пенициллина в организм с продуктами питания,

обработанными препаратом для предохранения от микробов при дли-

тельном хранении;

2. Лечение крупного рогатого

скота

пенициллином с последующим

употреблением молока и мяса от таких животных;

3. Профессиональный контакт с пенициллином;

4. Применение вакцин, при изготовлении

которых

мог быть исполь-

зован пенициллин для снижения бактериальной контаминации;

5. Попадание пенициллина в грудное молоко у кормящей матери.

Несмотря на то, что в организме больных, получавших пеницил-

лин, намного чаще выявляются

IgE-антитела

к главной антигенной

детерминанте, однако аллергические реакции немедленного типа (кра-

пивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) чаще всего

449

развиваются при наличии у больного

IgE-антител

к малым антиген-

ным детерминантам.

Одна из основных гипотез, объясняющих такое несоответствие, за-

ключается в следующем. Одновременно с

IgE

в ответ на главную анти-

генную детерминанту продуцируются

IgG-антитела,

которые могут

действовать как "блокирующие" антитела, способные к конкурентно-

му связыванию антигена. Наличие таких блокирующих антител для

малых антигенных детерминант не описано.

Клинические проявления аллергии на пенициллин по времени их

развития могут быть разделены на следующие группы:

1. Немедленные (до 60 мин): а) анафилактический шок; б) крапив-

ница; в) ангионевротический отек; г) ларинго-, бронхоспазм.

2. Отсроченные (60 мин — 72 ч): а) крапивница (главным образом);

б) макулопапулезная сыпь, зуд, мультиформная эритема, буллезная

эритема, эритродермия; в) сывороточная болезнь; г) гемолитическая

анемия, нейтропения, тромбоцитопения; д) острая интерстициальная

нефропатия.

3. Поздние (свыше 72 ч): а) макулопапулезная сыпь; б) контактный

дерматит.

Немедленные реакции на пенициллин развиваются в течение пер-

вых

30—60

мин и обусловлены главным образом

IgE-антителами

про-

тив малых антигенных детерминант. Клинически они, как правило,

представлены крапивницей, ангионевротическим отеком и анафилак-

тическим

шоком.

Описаны двуфазные анафилактические реакции на пенициллин, с

развитием второй фазы через

1—8

ч и даже

5—32

ч.

Описано развитие под влиянием IgE-антител к главной антиген-

ной детерминанты отсроченной (через

2—36

ч) и поздней (через

8—21

день после введения препарата) крапивницы с исчезновением симпто-

мов в обоих случаях через

1—5

дней.

Описаны случаи, когда

IgE-антитела

к пенициллоату — одной из

малых антигенных детерминант были причиной развития рецидиви-

рующей, генерализованной крапивницы, сопровождавшейся ангионев-

ротическим отеком, которая развилась через

2—15

недель после вве-

дения пенициллина. Подчеркивается, что у таких больных очень велик

риск развития анафилактического шока при последующем введении

пенициллина.

Наличие

IgM-

IgG-антител

к главной антигенной детерминанте

может быть причиной развития макулопапулезной сыпи. Из числа дру-

гих побочных реакций, связанных с аллергией к пенициллину, описа-

ны гемолитическая анемия, острый интерстициальный нефрит, токси-

ческий гепатит и др.

450