Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

Так, было установлено, что терфенадин и астемизол в тех случаях,

когда из-за особенностей метаболизма пациента или из-за взаимодей-

ствия с другими лекарственными препаратами их содержание в крови

возрастало, приводили к задержке реполяризации сердца, к увеличе-

нию интервала Q Т путем блокады калиевых каналов и, в конце кон-

цов, к нарушению желудочкового сердечного ритма

вплоть

до желу-

дочковой т. н. "веретенообразной" тахикардии и внезапной смерти.

В настоящее время известны факторы риска, способные увеличить

концентрацию в крови антигистаминных препаратов второго поко-

ления:

Передозировка;

2. Нарушение функции печени;

3. Злоупотребление алкоголем;

4. Прием антибиотиков (макролиды) — эритромицина, кларитро-

мицина;

5. Прием противомикозных препаратов (назолов) — флуконазола,

итроконазола, кетоконазола, никоназола.

Следует помнить и о факторах риска, способных увеличить интер-

вал

QT:

Электролитные нарушения

(Mg,

К);

2. Заболевания сердца (ишемия, миокардит, кардиомиопатия);

3. Противоаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопира-

мид, кордарон);

4. Психотропные препараты (фенотиазины, трициклические и тет-

рациклические антидепрессанты);

5. Антибактериальные средства (макролиды, бисептол и др.);

6. Сочетанное применение антигистаминных средств, таких как тер-

фенадин, астемизол.

Среди антигистаминных препаратов второго поколения одним из

наиболее изученных и хорошо зарекомендовавших себя во многих

странах мира (~ 100 стран) является препарат

лорашадин

(кларишин).

Интересно, что его противоаллергические свойства объясняются не

только блокадой

Н,-рецепторов.

Результаты исследований, проведен-

ных

последние годы, выявили достаточно большое количество эф-

фектов кларитина, относящихся к так называемым неантигистамин-

ным. Оказалось, что противоаллергические свойства кларитина, по-

мимо антигистаминного действия, связаны с тем, что этот препарат:

1. Ингибирует активирующие потоки Са++ в клетку;

2. Ингибирует освобождение гистамина базофилами обоих типов

(мембраностабилизирующее действие);

3. Ингибирует продукцию и освобождение PGD2.

431

4. Ингибирует образование молекул адгезии различных классов, в

том числе ICAM-1 (маркер аллергениндуцируемого воспаления);

5. Ингибирует хемотаксис эозинофилов, их накопление в слизистой

оболочке, агрегацию тромбоцитов.

6. Ингибирует образование супероксид-аниона.

7. Снижает проницаемость сосудов.

Из клинически значимых характеристик кларитина наиболее важ-

ными являются следующие:

Снижение отечности слизистой оболочки носа за счет уменьше-

ния проницаемости сосудов;

2. Умеренный бронхолитический эффект у больных с атопической

бронхиальной астмой;

3. Снижение чувствительности бронхов у больных с атопической

бронхиальной астмой к гистамину, причем этот эффект нарастает в

течение нескольких дней от начала приема и сохраняется в течение

5—6

дней после его отмены;

4. Предупреждение у больных с АБА как ранней, так и поздней

фазы бронхиальной обструкции, вызванной ингаляцией аллергена;

5. Противокашлевае действие у больных с кашлем аллергической

и неаллергической природы.

Учитывая механизм действия кларитина, к настоящему времени

определился круг показаний для его клинического применения:

Поллиноз и круглогодичный аллергический ринит, конъюнк-

тивит;

2. Острая крапивница и ангионевротический отек (Квинке);

3. Комплексное лечение зудящих дерматозов (атопический дерама-

тит, хроническая экзема и др.);

4. Купирование гистаминергических (псевдоаллергических) синд-

ромов, вызванных применением гистаминолибераторов и гистамин-

содержащих препаратов и продуктов питания

5. Подавление аллергических реакций на укусы и ужаление насе-

комых;

6. Предотвращение осложнений при специфической иммунотера-

пии, вакцинопрофилактике;

• 7. В качестве адъювантной терапии в комплексном лечении атопи-

ческой бронхиальной астмы.

432

Глава 31

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ

За многие спасенные от тяжелых болезней жизни благодаря приме-

нению лекарственных средств человечество расплачивается появлением

не менее тяжелых болезней — аллергических, аутоиммунных, иммуно-

дефицитных.

В течение последних 10 лет в Америке зарегистрировано

млн

случаев медикаментозно-обусловленных заболеваний, из них 2/3 —

аллергические. Смертность от лекарственной аллергии в США состав-

ляет 30%, в Австралии — 12%. Лекарственные болезни у 1% лиц, по-

лучающих медикаменты, угрожают жизни больного.

Настораживает тот факт, что очень часто лекарство, вызвавшее

смертельную реакцию, назначалось по поводу расстройств, не пред-

ставляющих опасности для жизни больного.

Исходя из современных представлений, выделяют следующие виды

побочного действия лекарственных средств.

Классификация побочного действия лекарственных средств

I. Токсические реакции:

Вследствие передозировки;

2. Связанные с замедлением метаболизма терапевтических доз лекарственных

средств;

3. Обусловленные функциональной недостаточностью печени или почек;

4. Отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).

II. Суперинфекции и дисбактериозы.

III. Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарствен-

ных средств.

IV. Реакции, обусловленные особой чувствительностью к лекарственным сред-

ствам:

1. Необычные реакции, отличные от фарамакологических, обусловленные,

вероятно, энзимопатиями;

2. Аллергические реакции;

3. Псевдоаллергические реакции.

V. Психогенные реакции.

Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, отлича-

ющих их от других видов нежелательных воздействий лекарственных

средств. К этим особенностям относятся:

Отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата;

2. При первичном контакте с лекарственным средством аллерги-

ческая

реакция

не развивается, что связано с необходимостью разви-

тия сенсибилизации к нему (период иммуннологической стадии);

433

3. При наличии сенсибилизации аллергическая реакция может раз-

виваться в ответ даже на ничтожные количества препарата (порядка

нескольких микрограммов).

Лекарственная аллергия — патологическая реакция на медикамент,

в основе которой лежат иммунологические механизмы.

Практически любое лекарственное средство может быть аллерге-

ном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся ес-

тественными составными частями биологических жидкостей (глюко-

за, хлорид натрия и др.)

Большинство лекарственных средств — простые химические веще-

ства с молекулярной массой менее 1000 D. Такого рода вещества не-

белковой природы являются в иммунологическом отношении, за ред-

ким исключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким об-

разом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в

полный антиген.

• В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы,

по меньшей мере, три этапа:

Образование гаптена — превращение лекарственного препарата

в такую форму, которая может реагировать с белками;

2. Коньюгация образовавшегося гаптена

белком конкретного

организма или другой соответствующей молекулой-носителем, в ре-

зультате чего образуется полный антиген;

3. Развитие иммунной реакции организма на образовавшийся ком-

плекс гаптен — носитель, ставший для организма чужеродным.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме ме-

таболическим превращениям. Это приводит к образованию соедине-

ний, которые выделяются из организма или более уже не распадают-

ся. Если в результате биотрансформации препарата образуется веще-

ство, которое способно соединятся с белком организма, то при этом

создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много

доказательств большей значимости такого рода метаболических из-

менений для развития лекарственной аллергии, чем первичная струк-

тура препарата.

Значение биотрансформации заключается, например, в том, что

определенные формы аллергии к определенным препаратам развива-

ются преимущественно у лиц со сниженной

активностью

ацетилтран-

сферазы печени (в настоящее время это называют особенностями фе-

нотипа ферментных систем).

Особенностями метаболизма объясняется и тот факт, что только у

определенного процента больных развиваются аллергические реакции,

а после излечения от основного заболевания во многих случаях пре-

434

парат вообще может не вызывать аллергию. Можно понять и такие

случаи, когда медикамент в течение ряда лет хорошо переносился, а

затем внезапно вызывал аллергическую реакцию.

Существованием различных путей биотрансформации лекарствен-

ных средств можно объяснить тот факт, что химически родственные

соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кисло-

та, обладают различными сенсибилизирующими свойствами и редко

дают перекрестные реакции. Наряду с реактогенностью гаптена, играет

роль и способность белков организма к конъюгации. Различные бел-

ки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, в боль-

шей степени оно присуще экссудатам при воспалительных процессах.

Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сен-

сибилизацию при их нанесении на воспаленную поверхность кожи.

При профилактическом применении лекарственных средств аллер-

гические реакции развиваются реже, чем при терапевтическом, напри-

мер при воспалительных процессах. Наряду с этим, локализация ал-

лергической реакции на лекарство зависит от предшествовавших ор-

ганных дефектов. Многие препараты, как известно, имеют особое

сродство с определенными органами и клетками.

При развитии иммунного ответа на лекарственные средства про-

дуцируются и гуморальные антитела (в том числе

IgE),

и сенсибили-

зированные Т-лимфоциты. Поэтому с точки зрения имунопатогенеза

в развитии лекарственной аллергии могут принимать участие все че-

тыре типа аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу.

Факторы риска лекарственной аллергии:

I. Связанные с лекарственным препаратом:

Высокие аллергенные свойства конкретного препарата;

2. Возможность конкретного препарата активировать или модулировать эф-

фекторные системы

3. Пути введения;

4. Доза и продолжительность терапии;

5. Частота курсов терапии.

II. Связанные с сопутствующими заболеваниями:

1. Бронхиальная астма;

2. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна — Барра;

3. Нарушения функции печени;

4. СПИД;

5. Наличие хронических инфекционных заболеваний, требующих длительно-

го и/или частого применения медикаментов, наличие микозов кожи, слизистых

оболочек и др.

III. Обусловленные хронической инфекцией:

Эндотоксины, суперантигены, суперносители;

2. Цитокинподобная активность патогенов;

435

3. Ингибиторы функции комплемента.

IV. Связанные с сопутствующим лечением:

1. Препараты,

усиливающие

эффекторные системы:

2. Препараты, подавляющие эффекторные системы.

V. Связанные с больным:

Наличие сопутствующих атопических заболеваний;

2. Генетические факторы;

а) случаи лекарственной аллергии:

б) HLA-фенотип;

в) фенотип ферментных систем.

Из приведенной ниже клинической классификации аллергических

реакций на лекарства, видно, что при их развитии могут поражаться

практически все органы и системы.

Клиническая классификация аллергических реакций

на лекарственные средства

I. Системные реакции

1. Анафилакстический шок.

Васкулиты.

3. Сывороточная болезнь.

4. Лекарственная лихорадка.

5. Аутоиммунные заболевания, индуцированные лекарственным средством.

6. Комплексные мультисистемные реакции.

П. Органные реакции

1. Кожные реакции:

а) крапивница и ангионевротический отек;

б) васкулиты;

в) фиксированная лекарственная сыпь;

г) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

д) синдром Стивенсона — Джонсона;

е) мультиформная эритема;

ж) эксфолиативный дерматит;

з) эритродермия;

и) контактный дерматит;

к) фотоаллергические реакции;

л) макулопапулезная экзантема.

2. Гематологические реакции.

3. Поражения:

а) почек;

б) печени;

в) легкого;

г) сердца.

По данным Института иммунологии (Россия), частота развития ис-

тинных аллергических реакций на различные лекарственные средства

существенно варьирует. Ниже приведены препараты, на которые наи-

более часто развиваются истинные аллергические реакции, а также

436

препараты и некоторые пищевые продукты, на которые выявляются пе-

рекрестные аллергические реакции и их частота (Л. В.

Лусс)

(табл. 33).

Препарат

Пенициллин

Ампициллин

Ампиокс

Синтетический пеницил-

лин

Аминогликозиды

Тетрациклины

Левомицетин

Макролиды

Сульфаниламиды

Анальгин

Амидопирин

Вольтарен

Индометацин

Частота

70%

50%

40%

1—5%

40%

14%

3,6%

6,7%

60%

72%

68%

10%

12%

Препарат

Бруфен

Напроксен

Ацетилсалициловая ки-

слота

Новокаин

Лидокаин

Тримекаин

Дикаин

Но-шпа

Инсулины

Предиизолон

Гипотензивные сред-

ства

Цитостатики

Частота

41%

43%

38%

40%

58%

10%

0,5%

3,5%

Таблица 33.

Химиотерапевтические

препараты и некоторые

пищевые продукты, на которые наблюдаются перекрестные реакции

Медикаменты

Пенициллин

Сульфаниламиды

Анальгин

Линкомицин

Эритромицин

Трентал

Ципробай

Гентамицин

Левомицетин

Амидопирин

Барбитал

Препараты и продукты

Препараты пенициллинового ряда: тиенам, цефалоспорины,

сульфамициллин (уназин), бициллин, экмоновоциллин, фе-

нометилпенициллин, метициллин, оксациллин, ампициллин

Нуклеинат натрия

Ферменты: ораза, сомилаза, солизим и др.

Пищевые продукты: грибы, дрожжи, продукты на дрожже-

вой основе, кефир, квас, шампанское и др.

Новокаин, ультракаин, анестезин, дикаин

Антидиабетические средства: антидиаб, антибед, диабетон,

триампур

Парааминобензойная кислота

Нестероидные противовоспалительные средства (производ-

ные ацетилсалициловой кислоты)

Пищевые продукты, содержащие тартразин

Клиндамицин

Макролиды: рулид, суммамед и др.

Производные метилксантинов

Группа хинолонов

Аминогликозиды

Синтомицин (хлорамфеникол)

Бутадион, анальгин, реопирин, антипирин, теофедрин

Фенобарбитал, барбамил, санбутал, корвалол, теофедрин

437

Продолжение табл. 33

Медикаменты

Дипразин (пи-

польфен)

Иод

Неомицина суль-

фат

Питуитрин

Стрептомицина

сульфат

Тетрациклин

Кокарбоксилаза

Веронал

теофедрин

Препараты и продукты

Ангизин, финерган, аминазин, тизерцин, пропазин, фрона-

гон, миллерил

Сергозин, кардиотраст, йодогност, йодоформ, билитраст,

йодолипол

Канамицин, мономицин, стрептомицин

Окситоцин

Пасомицин, стрептосамозид, мономицин, канамицин

Окситетрациклина

гидрохлорид,

морфоциклин

Витамины группы В

Мединал, моминал, барбамил, сонтутал, этаминал-натрий,

Следует помнить, что довольно часто после приема или паренте-

рального введения химиотерапевтических препаратов развивается не

истинная, а псевдоаллергическая реакция.

Псевдоаллергическая реакция — патологический процесс, клини-

чески подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий им-

мунологической стадии своего развития

Механизмы псевдоаллергии.

1. Гистаминовый механизм, обусловленный увеличением концент-

рации гистамина:

а) в результате высвобождения под влиянием различных либера-

торов;

б) при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при

длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков,

антибактериальных средств;

в) при поступлении гистамина и других аминов с пищей;

г) при усиленном его образовании из гистидина, фенилаланина,

тирозина кишечной

микрофлорой

с декарбоксилирующей активно-

стью, например, при дисбактериозе.

2. Механизм, обусловленный нарушением активации системы ком-

племента.

3. Механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидо-

новой

кислоты.

Описано большое количесво веществ, относящихся к так называе-

мым либераторам гистамина. Часть из них представляют собой веще-

ства неиммунной природы, а часть — иммунной.

438

Либераторы гистамина

Неиммунной природы:

Ионы Са;

2. Аминосахара бактериальной стенки;

3. Свободные радикалы;

4. Нейротензин;

5. Нейрокины А, В;

6. Халлидин;

7. Брадикинин;

8. Вазоактивный интерстициальный пептид;

9. Соматостатин;

10. Осмотические стимулы (вода, маннитол, декстроза);

11.

Полиамины;

12. Полимиксин А;

13.

Хлортетрациклин;

14. Ионофор А 23\87;

15. Полисахариды (декстран);

16. Экзопростол;

17. Тритон

Х-100;

18. Кодеин;

19.

Форболовые эфиры;

20. Препараты сывороточного альбумина человека;

21.

Индометацин;

22.

Ацетилхолин;

23. Карбохолин;

24. Морфин;

25. Тубокурарин;

26. Рентгенконтрастные вещества;

27. Психический стресс;

28. Физический стресс.

Иммунной природы:

l.IgE,

IgG4;

ИЛ-1;

3. ИЛ-3;

4. Компоненты комплемента С5а>СЗа>С4а;

5. Бактериальные липополисахариды;

6. Гамма-интерферон;

7. Альфа-интерферон;

8. Катионный белок эозинофилов.

Любой практический врач должен помнить и учитывать факторы,

способствующие развитию аллергических реакций на лекарственные

средства (как истинных, так и псевдоаллергических).

Факторы, способствующие развитию истинных аллергических ре-

акций на лекарственные средства:

Наличие отягощенного аллергологического анамнеза;

2. Наличие сопутствующих атопических заболеваний (атопический

дерматит у 50%, атопическая БА и др);

439

3. Наличие заболеваний, требующих длительного и/или частого

применения медикаментов;

4. Наличие сопутствующих микозов кожи, слизистых, ногтевых пла-

стинок и

др.

Факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций

на лекарственные средства:

Полипрагмазия;

2. Наличие сопутствующих заболеваний желудка и кишок, печени,

нейроэндокринной системы, обменных нарушений;

3. Пероральное введение химиотерапевтических препаратов боль-

ным с язвенным, эрозивным, геморрагическим поражением желудка и

кишечника;

4. Доза препарата, не соответствующая массе тела и возрасту боль-

ного;

5. Неадекватная терапия сопутствующих заболеваний, температу-

ра растворов, вводимых парентерально;

6. Одновременное введение несовместимых лекарственных средств;

7. Изменение рН среды.

Несмотря на большое количество информационного материала,

касающегося диагностики лекарственной аллергии, нет ни одного ме-

тода (in vivo или in vitro), который позволил бы врачу достаточно до-

стоверно и без всякой опасности для больного поставить этиологи-

ческий диагноз лекарственной аллергии.

Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значе-

ние. Во многих случаях он позволяет распознать аллерген с достаточ-

ной достоверностью и делает излишним применение не всегда безо-

пасных тестов с лекарственными препаратами. Больного нужно под-

робно опрашивать обо всех лекарственных препаратах, которые он

принимал накануне развития аллергической реакции, а также о нали-

чии сенсибилизации.

Перед назначением любого лекарственного препарата больному

нужно задать следующие вопросы, которые помогут врачу выяснить

наличие факторов риска либо сенсибилизации у конкретного больного.

Страдает ли сам больной или его родственники каким-либо ал-

лергическим заболеванием?

2. Получал ли ранее больной этот лекарственный препарат, не было

ли у него аллергических реакций при его применении?

3. Какими препаратами больной лечился длительно и в больших

дозах?

4. Не было ли обострения

основного

заболевания, сыпи, кожного

зуда после приема лекарственных средств, если да, то каких, через ка-

кое время после начала приема?

440