Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

Антибластомные иммунные факторы

I. Клеточные:

1) Т-лимфоциты киллеры;

2) ЕК- и К-клетки;

3) активированные макрофаги.

II. Гуморальные:

1) специфические антитела;

2) интерлейкин 1;

3) интерлейкин 2;

4) фактор некроза опухолей (ФНО);

5) интерфероны.

Однако развивающаяся опухоль постоянно ускользает от иммун-

ного надзора, чему способствуют факторы иммунорезистентности

опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли

Слабая иммунногенность опухолевых антигенов.

2. Постоянная модификация антигенов.

3. Селекция иммунологически устойчивых клеток.

4. Потеря экспрессии антигенов системы

HLA

класса I.

5. Выделение растворимых опухолевых антигенов.

6. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным

ростовым факторам.

7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появ-

ление на мембране FasL.

8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6,

ИЛ-10,

ФНО.

Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная си-

стема хозяина начинает выделять пробластомные факторы, которые:

а) подавляют иммунитет; б) способствуют усилению роста опухоли.

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет

1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.

2. Блокирующие антитела.

3. Циркулирующие иммунные комплексы.

4. Простагландины

ПГЕ2.

5. Интерлейкин 10.

6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий: а) про-

дукцию цитокинов

(ИЛ-12);

б) созревание Т-киллеров; в) экспрессию рецепторов

к цитокинам.

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли

1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.

2. Интерлейкин 2.

3. Интерлейкин 6.

4. Гамма-интерферон.

5. Фактор роста сосудистого эндотелия.

6. Иммунодефицитное состояние: а) нарушение созревания Т-киллеров; б) на-

рушение функции антигенпредставляющих клеток.

291

23.1. ОПУХОЛЬАССОЦИИРОВАННЫЕ АНТИГЕНЫ

Известно, что переход от нормальной клетки к опухолевой (туморо-

генезис) ассоциируется с множеством физиологических изменений:

1) потерей контактной ингибиции; 2) увеличением скорости пролифе-

рации клеток; 3) изменением антигенного профиля клетки. В послед-

нем случае внутри клетки (в ядре, цитоплазме) и на ее поверхности

появляются новые антигены. Часть из них экспрессируется и попадает

в циркуляторное русло. Такие антигены, как правило, очень специфич-

ны для данной опухоли и обнаруживаются у всех больных этим видом

опухоли. Примером таких антигенов может быть простатический спе-

цифический антиген, который появляется в клетках предстательной

железы при развитии рака и может быть обнаружен в сыворотке кро-

ви на ранних этапах развития процесса. В настоящее время учеными

ведется интенсивный поиск таких опухолеспецифических антигенов с

целью их использования для ранней иммунодиагностики опухолевой

болезни. В табл. 22 перечислены некоторые из таких антигенов.

Таблица 22. Специфические антигены, выявляемые у всех больных

определенным видом опухоли

Антиген

Простатический специфический (PSA)

Белок с молекулярной массой

5,3

D(T.

н. Р-53)

Плоскоклеточного рака (SCC)

СА-19-9

СА-125 . .

СА-15-3

Патология

Рак предстательной железы

Опухоль мочевого пузыря

Плоскоклеточный рак легкого, пище-

вода, прямой кишки

Рак поджелудочной железы

Рак яичников

Рак молочной железы

Имеются другие опухолеассоциированные антигены, которые мо-

гут экспрессироваться на нормальных клетках, но, в других стадиях

онтогенеза (например в эмбриональном периоде) — это так называе-

мые онкофетальные (опухолеэмбриональные) антигены (табл. 23).

Таблица 23. Опухолеэмбриональные антигены

Антиген

Альфа-фетопротеин

Раковоэмбриональный

Бета-хорионический

гонадотропин

Патология

Первичный рак печени, герминативные опухоли яич-

ка, рак предстательной железы, цирроз печени

Рак

толстой

кишки, поджелудочной железы, реже —

рак желудка, молочной железы, легких, матки, яичника

Трофобластические опухоли матки, яичников, яичек

292

Такие антигены присутствуют в период нормального развития пло-

да на поверхности клетки, но в процессе

дифференцировки

теряются,

вероятно, под влиянием гена-репрессора. В период развития опухоли

ген

дерепрессируется и такие антигены вновь появляются на поверх-

ности клетки. В настоящее время обнаружение опухолеэмбриональ-

ных антигенов также используется для ранней диагностики опухолей.

23.2. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ

В иммунотерапии больных с онкопатологией можно выделить два

принципиально разных подхода: 1) воздействие на иммунную систе-

му больного с целью иммунореабилитации; 2) воздействие на опухоль.

Как уже упоминалось, развитие опухоли, как правило, ассоцииру-

ется с возникновением тех или иных нарушений в иммунной системе.

Следует помнить о влиянии на конкретного онкологического больно-

го, подлежащего лечению, дополнительных факторов, неблагоприятно

воздействующих на иммунитет. К ним относятся: 1) стресс; 2) опера-

ционная травма; 3) наркоз; 4) возраст; 5) степень радикального удале-

ния опухоли; 6) химиотерапия; 7) лучевая терапия; 8) степень наруше-

ния питания.

Эти факторы могут иметь место у конкретного больного как все

вместе, так и в различных сочетаниях. Все это нужно учитывать при

разработке плана иммунореабилитации.

Рекомендации относительно реализации плана иммунореабилита-

ции могут выглядеть следующим образом.

До операции: иммуномониторинг — определение иммунного ста-

туса и наличие специфического опухолевого антигена, при необходи-

мости — назначение иммуномодуляторов широкого спектра действия.

2. После операции и химиорадиотерапии: иммуномониторинг (иде-

ально: определение

ИЛ-10,

ИЛ-6), детоксикация (энтеросорбция, плаз-

маферез), назначение иммуномодуляторов длительными курсами с

учетом иммунограмм.

23.2.1. СОБСТВЕННО ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

Это направление в иммуноонкологии по праву связывается с име-

нем американского ученого Розенберга, который впервые использо-

вал введение интерлейкина 2 больным для лечения опухолевой болез-

ни. В настоящее время в этом направлении достигнуты определенные

успехи; используются следующие варианты подхода к иммунотерапии

опухолей.

293

1. Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов;

в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ;

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-12;

ФНО + ИЛ-2 и

др.)-

Основной недостаток — выраженные побочные

эффекты.

2. Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных кле-

ток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих

опухоль (ЛИО);

г)

аутолимфоцитотерапии.

3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками.

4. Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.

К опухолям, в отношении которых доказана эффективность имму-

нотерапии, относятся: 1) меланома; 2) рак почки; 3) неходжкинская

лимфома; 4) волосатоклеточный лейкоз; 5) рак прямой кишки; 6) рак

яичника; 7) глиома; 8) саркома мягких тканей.

Из новых подходов к иммунотерапии опухолей, которые интен-

сивно разрабатываются во всем мире, можно назвать следующие:

Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антиген-

представляющие клетки.

2. Превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с

помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.

Сегодня в лечении опухолевого больного обязательно должен при-

нимать участие клинический иммунолог.

Глава 24

ИММУНОЛОГИЯ

РЕПРОДУКЦИИ

24.1. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ

РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Основная особенность беременности заключается в том, что плод

по отношению к матери является генетически наполовину чужерод-

ным организмом, который до положенного срока не отторгается. Ал-

логенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки

содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гап-

лоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной

яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном орга-

низме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, кото-

рый развивается с первых часов после зачатия и действует до развития

родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной систе-

ме матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения

294

на всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт,

созревающий плод).

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и форми-

руется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происхо-

дит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет опреде-

ленных изменений системных и местных иммунных реакций. Для луч-

шего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от

влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эво-

люцию в процессе беременности.

Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Впер-

вые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция анти-

ген — антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время извест-

но, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами,

наделен антигеном

МА-1,

который открывается при капацитации на

внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы спер-

матозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена

имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйце-

клетку происходит в области прозрачной зоны (см. ниже). На яйце-

клетке есть молекулы адгезии, которые "удерживают" сперматозоид

во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворе-

нию. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену

МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки

могут блокировать этот рецептор, различные ферменты — удалять

("снимать") его, стрессовые факторы — подавлять его экспрессию.

Какие же иммунные механизмы создают условия для выживания и

нормального развития оплодотворенной яйцеклетки, а затем и плода,

являющегося наполовину несовместимым с организмом матери

(по-^

луаллогенный трансплантат)?

Естественная толерантность женщины к сперматозоидам и блас-

тоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) транс-

плантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносуп-

рессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессор-

ными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой

оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генети-

чески детерминированной сниженной функциональной активностью).

Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного

иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona

pellucida),

которая,

как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последую-

щие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоци-

ста) вплоть до имплантации последней на

5—6-й

день после оплодот-

ворения в гормонально подготовленную матку. __.

295

Однако доказано, что в норме женщина в процессе интимной жиз-

ни всегда сенсибилизируется молекулами

HLA-гаплотипа

партнера

вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и

лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также бла-

годаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.

Решающее значение в изосенсибилизации партнерши антигенным

материалом мужчины придается растворенному в эякуляте трофоб-

ласт-лимфоцитперекрестному антигену — TLX. До настоящего вре-

мени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сход-

ны с HLA, другие — соответствуют таковым специфического антиге-

на трофобласта (Трф) человека.

Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее

развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама

овуляция сопровождается пиком в крови и биологических субстратах

половых гормонов — эстрогенов и гестагенов. Сразу же после зача-

тия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плод-

ного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способст-

вующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременно-

сти. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым

из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты

(CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким

образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуно-

супрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся

трофобласту.

Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрес-

сию, осуществляются в течение всей беременности (до последних не-

дель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством

продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте,

ИЛ-10

и других

цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя син-

тезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий

фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-

рующий фактор (GM-CSF). Кроме

того,

продуцируемый локально в

плаценте фактор

TGF6eTa

оказывает мощный иммуносупрессивный

эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализа-

торов выкидыша.

Как видно, в организме здоровой женщины существует генетиче-

ски запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий сни-

жение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантирован-

ной бластоцисте и эмбриону.

Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечи-

вает плацента. Она выполняет несколько функций.

296

Основные из них:

1. Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду

IgG

(всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуци-

руемого плодом альфафетопротеина — белка с

мощной

иммуносуп-

рессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезиру-

емых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоци-

тов и эритроцитов плода.

2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от

вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это

сорбция

анти-НЬА-антител,

направленных к отцовскому

HLA-гапло-

типу, которые не проявляют цитотоксической активности по отноше-

нию к трофобласту благодаря инактивации СЗ-конвертазы системы

комплемента.

3. Иммунорегуляторная функция. Осуществляется путем синтеза in

situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для

поддержания иммунологического равновесия в системе мать — плод.

Помимо отмеченных выше

интерлейкинов

и цитокинов, следует отме-

тить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и

трофобластический

бетаЬгликопротеин.

ПГЕ2 начинает продуциро-

ваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на

становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецеп-

торов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуно-

супрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу

же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хориони-

ческим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кис-

лородзависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.

При беременности определенные изменения претерпевает также и

системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторно-

го звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьше-

ния иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к кон-

цу

I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель.

Супрессорный механизм имеет специфический характер, т. е. направ-

лен преимущественно против продуктов отцовского

HLA-гаплотипа,

а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на систем-

ный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лим-

фоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим

во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и

Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максималь-

ному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации

хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого ме-

ханизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с

297

привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здо-

ровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из фак-

торов риска патологии беременности.

Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды и пла-

центарный лактоген, которые содействуют максимальному повыше-

нию числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.

Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доми-

нанты в сроке

8—32

недель беременности. Отмена супрессивного вли-

яния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением

хелперного эффекта перед родами.

Вышеизложенное свидетельствует о важнейшей роли гормональ-

ных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Суще-

ствует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в

этом процессе.

Первый механизм — отсутствие повреждающего влияния на плод

HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации от-

цовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсиби-

лизации не выяснена.

В настоящее время принято считать, что на клетках трофобласта

не представлены классические молекулы

HLA

ни I, ни II класса. Это

обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери.

Между тем анти-НЬА-антитела обнаруживаются у 20% первично и у

80% повторно беременных женщин. В

определенной

мере они форми-

руются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне

зависимости от уровня в крови матери анти-НЬА-антител, они не ока-

зывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как

указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофоблас-

та факторов, инактивирующих СЗ-конвертазу. Благодаря этому сис-

тема комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-

НЬА-антител не реализуется.

Второй механизм защиты обусловлен характерной особенностью

трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках моле-

кул "неклассического"

HLA-G

локуса. Эти молекулы не представлены

на других клетках организма. Антигенам, кодируемым

HLA-G

локу-

сом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и мате-

рью в связи с тем, что молекулы

HLA-G

ингибируют рецепторы есте-

ственных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве

представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого

механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к тро-

фобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении пла-

центы в родах.

298

Третий механизм защиты иммунного характера обусловлен синте-

зом у беременной

IgG-антител

против специфического антигена тро-

фобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания ан-

тигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и ро-

ста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса

IgGI

и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не

повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны мате-

ри. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотноше-

ниях в системе мать — плод и основан на различиях партнеров по лим-

фоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного

различия

по

HLA,

сенсибилизация беременной к TLX не будет доста-

точной и блокирующий механизм за счет

IgGI

не будет эффективным.

Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносуп-

рессии при нормальной беременности.

Факторы

иммуносупрессии

при нормальной беременности

1. Белок ранней фазы беременности, "включающий" функцию Т-лимфоцитов-

супрессоров.

2. Антиген

TLX,

сенсибилизация к которому создает необходимый фон для

развития механизмов супрессии.

3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA класса I,

препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.

4. Наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G, способствующее:

а) созреванию Т-супрессоров;

б) подавлению функции ЕК-клеток.

5. Регуляторная роль ЕК-клеток, способствующая реализации процессов пла-

центации.

6. Супрессия функции макрофагов.

7. Барьерная функция плаценты.

8. Роль плаценты как сорбента

анти-НЬА-антител.

9. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной

иммуносупрессии за счет:

а) хорионического гонадотропина;

б) плацентарного лактогена;

в) трофобластического

бета-1-гликопротеина;

г) прогестерониндуцированного фактора, который:

— подавляет функцию ЕК-клеток;

— подавляет продукцию альфа-опухольнекротизирующего фактора (ОНФ);

— усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;

— повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора

роста бета (TGFbeta);

ПГЕ2.

10. Онкофетальный альфа-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрес-

сивным потенциалом.

11.

Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной про-

дукции:

а) интерлейкина 4;

б) интерлейкина 10.

299

в) нецитотоксического Ig

Gl.

12. Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшени-

ем продукции:

а) интерлейкина 2;

б) гамма-интерферона;

в) альфа-ОНФ;

г) цитотоксических Ig G2a.

Из числа перечисленных факторов, способствующих развитию им-

муносупрессии при нормальной беременности, можно вычленить сле-

дующие основные, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты

полуаллогенного плода от иммунной системы матери:

Отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов сис-

темы

HLA

класса I и II;

2. Сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток

2-го типа;

3. Иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеоб-

разный иммуносупрессивный фон в организме матери.

Срыв толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду воз-

никает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся

прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо

вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний,

активирующих реакции местного и системного иммунитета с участи-

ем Т-лимфоцитов-хелперов

1-го

типа. Чаще всего эти процессы проте-

кают параллельно.

Активация Т-хелперов

1-го

типа приводит к продукции провоспа-

лительных цитокинов и нарушению эндокринно-иммунных взаимо-

связей in situ в системе мать — плод. Известно, что Т-хелперы

1-го

типа,

активируя В-лимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2,

оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта; Т-хел-

перы 2-го типа, наоборот, способствуют синтезу блокирующих

IgGI.

Таким образом, развитие иммунной реакции при воспалительных про-

цессах с активацией Т-хелперов

1-го

типа препятствует становлению

одного из основных, рассмотренных выше, механизмов, защищающих

плод от иммунной системы матери.

24.2. ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ

Бесплодие в браке — важная медико-социальная проблема.

В настоящее время каждая десятая супружеская пара является без-

детной. Брак считается бесплодным, если супруги живут половой жиз-

нью без применения контрацептивов в течение двух лет и не наступает

беременность.

300