Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

они не могут быть выявлены в комплемензависимой реакции (в лим-

фоцитотоксическом

тесте), однако в организме реципиента способны

оказать разрушительное действие на трансплантат; 3) сенсибилизация

осуществляется с помощью иных антигенов (органных, а не HLA).

Второе исключение, т. е. положительные результаты пересадки ал-

логенного органа при положительной кросс матч, можно объяснить

существованием двух видов предсуществующих антител: против мо-

лекул I класса (антигенов HLA-A, В, С) и II класса (антигенов HLA-

DR, DP, DQ). Как известно, молекулы I класса системы HLA экспрес-

сированы на всех клетках организма, следовательно и в аллотрансп-

лантате, в том числе на так называемых лейкоцитах-пассажирах '

донорского происхождения. Высокие титры предсуществующих анти-

тел к

HLA-A,

В, С детерминантам всегда осуществляют цитотокси-

ческий эффект по механизму комплементзависимого лизиса, т. е. такие

предсуществующие антитела агрессивны и разрушают трансплантат.

Обычно они определяются при температуре 37 °С в лимфоцитотокси-

ческом тесте с Т-лимфоцитами, на которых представлены молекулы I

класса, и называются тепловыми анти-Т-антителами.

Антитела, направленные против молекул II класса главного комп-

лекса гистосовместимости, не являются цитотоксическими. Их рассмат-

ривают как блокирующие антитела, которые экранируют (покрывают)

DR-антигены на клетках трансплантата, предотвращая иммунологи-

ческое распознавание. Эти предсуществующие антитела определяют-

ся при температуре

8—10

°С

в лимфоцитотоксическом тесте с В-лим-

фоцитами, на которых представлены молекулы II класса стстемы HLA

и называются Холодовыми анти-В-антителами.

Таким образом, перекрестную пробу необходимо проводить парал-

лельно со взвесями лимфоцитов, обогащенных Т- и В-клетками при

разных температурах согласно двум видам предсуществующих анти-

тел: Холодовых и тепловых. Следует еще раз подчеркнуть, что именно

холодовые анти-В-антитела, которые направлены к DR-антигенам,

обеспечивают феномен усиления выживания трансплантата, характе-

ризующийся большей продолжительностью выживания пересаженно-

го органа. Тепловые же анти-Т-антитела направлены к HLA-A, В, С

антигенам и оказывают на клетки трансплантата цитотоксический

эффект, приводя к сверхострому отторжению.

Для более тщательной селекции пары донор — реципиент необходи-

мо выявить пресенсибилизацию реципиента к антигенам донора, кото-

рые не относятся к HLA-системе, в особенности к антигенам клеток эн-

Лейкоциты-пассажиры — клетки, оставшиеся в трансплантанте после его

изъятия из организма донора

281

дотелия сосудов. Наличие у реципиента антиэндотелиальных антител

часто является причиной сверхострого либо ускоренного криза оттор-

жения. Именно поэтому целесообразно выявление таких антител до

пересадки. Для этой цели используется специальная панель типирую-

щих сывороток. Опасность, связанная с наличием антител против эндо-

телия сосудов аллогенной почки, обусловлена тем, что антигены сосу-

дистого эндотелия, которые не относятся к HLA-системе, специфичны,

высокоиммуногенны

и способны индуцировать реакцию отторжения.

В рамках селекции пары донор — реципиент также исследуют ис-

ходный иммунный статус реципиента, который, как правило, влияет

на течение посттрансплантационного периода. Для полной характе-

ристики исходного иммунного статуса в обязательном порядке про-

водится иммунограмма.

Из показателей системного иммунитета существенное значение

имеет

абсолютное

количество Т-хелперов и Т-супрессоров/киллеров,

а также их количественное соотношение — показатель ИРИ (иммуно-

регуляторный индекс).

Итак, для селекции пары донор-реципиент необходимо определить:

Степень гистосовместимости, т. е. HLA-фенотип донора и реци-

пиента;

2. Разнотемпературные предсуществующие антитела у реципиента

к антигенам

системы

HLA донора (анти-Т и анти-В антитела);

3. Антиэндотелиальные антитела у реципиента к антигенам донора;

4. Исходный иммунный статус реципиента.

22.2. МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Как указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужерод-

ными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный

ответ. В результате этого развивается реакция

"отторжения,

которая в

клинике

именуется

кризом отторжения.

Согласно клинической картине криза отторжения была предложе-

на его классификация, которой соответствуют определенные иммуно-

логические особенности.

Различают отторжение:

1) сверхострое, которое развивается немедленно после подключе-

ния трансплантата к кровотоку реципиента;

2) острое, развивающееся в течение первых трех недель после транс-

плантации;

3) хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.

Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией

282

реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием

у реципиента

предсуществующих

антител.

Как уже отмечалось, мате-

риальным субстратом пресенсибилизации являются антигены систе-

мы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный

ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременно-

сти либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной

почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекра-

щается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством

того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхост-

рого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического

кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплан-

тата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о

чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электрон-

ной микроскопии.

При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела

повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного вли-

яния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по

механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием

иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровож-

дающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс

антиген — антитело, который образуется при фиксации антител на

антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует ком-

племент, результатом чего является агрессивное действие по отноше-

нию к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммун-

ное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что

приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах

трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к от-

торжению — конечному результату иммунного конфликта.

Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторже-

ния, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной те-

рапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя

категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Пато-

генез острого криза отторжения основан на принципе иммунологи-

ческого распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма —

стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный

—,

взаимо-

действие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенси-

билизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью

и осуществление киллингового эффекта.

Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора

происходит двумя путями: прямым и непрямым.

Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде

283

пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципи-

ента

антигенпредставляющими

клетками самого донора. Как прави-

ло, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие

фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в

донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние,

как известно, несут молекулы

HLA

и I и II класса. Таким образом,

создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так

и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание

пептидов, представленных молекулами

HLA

II класса антигенпред-

ставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим ре-

цептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов,

представленных молекулами

HLA

I класса, экспрессированных на

лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим ре-

цептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих

лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-кле-

ток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза от-

торжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-

хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гу-

морального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание

донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т-

лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные де-

терминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клет-

ками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвую-

щие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.

Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебио-

логическом принципе: процессинг донорских антигенов и презента-

ция пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками

реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так

и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция

развивается более

медленно

и острый криз отторжения наблюдается

на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.

Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа

стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо

гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два

типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшествен-

никам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизи-

рованные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-

клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологичес-

ких исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения

является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа,

поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.

284

Схема 13

Механизмы отторжения трансплантанта

HLAII

HLAI

Лизис клетки-мишени Усиление функции ЕК-клеток

Повышение экспрессии

антигенов системы HLA

Продукция антител

Комплементзависимый

лизис

Усиление антитело-

зависимой клеточно-

опосредованной

цитотоксичности

Примечание:

АПК

—

донорская

антигенпредставляющая

клетка, имеющая фе-

нотип дендритической клетки (лейкоцит-"пассажир"); Р Fc

— рецептор к Fc

фрагменту Ig; AT — антитела;

ИЛ-2Р

— рецептор к ИЛ-2.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках

имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый

характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плаз-

моцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в ос-

новном зрелыми лимфоцитами.

Дальнейшая

инфильтрация макрофа-

гами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении про-

цесса отторжения, о финале иммунного конфликта.

Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отттор-

жения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет

после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недоста-

точной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического от-

торжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные

антитела к антигенам системы HLA донора. Наблюдается корреляция

между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов

с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которо-

го характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата,

при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате пре-

валируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной тка-

285

ни. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается

отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие ан-

тител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для

развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием

массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении.

Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фи-

бриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сра-

зу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата

характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосу-

дов •-— артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капил-

ляров. Вялое течение

хронического

отторжения трансплантата и по-

степенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции

трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.

22.3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ РЕЦИПИЕНТА

ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Иммунологический мониторинг после пересадки аллогенного орга-

на заключается в наблюдении за иммунной реактивностью реципиен-

та

с целью прогнозирования криза отторжения. Одним из наиболее

эффективных методов решения этой задачи является тонкоигольная

аспирационная биопсия, позволяющая достоверно судить о процессах

in sity, т. е. в самом аллотрансплантате. Этот метод, по сравнению с

обычной пункционной биопсией, малотравматичный и высокоинфор-

мативный. Метод тонкоигольной аспирационной биопсии с дальней-

шим исследованием клеточного аспирата с помощью гистохимических

либо иммунофлюоресцентного методов позволяет проследить в дина-

мике за изменением клеточного инфильтрата согласно механизму раз-

вития криза отторжения. При этом представительство клеток может

меняться от CD4, CD8 (Т-лимфоциты) и CD 19, CD 21 (В-лимфоциты)

до инфильтрации аллотрансплантата макрофагами (CD 80) и сегмен-

тоядерными лейкоцитами, что свидетельствует о развитии необрати-

мого острого криза отторжения.

Что касается показателей системного иммунитета, то на практике

в процессе мониторинга прежде всего учитывается количественное

соотношение CD4+ и CD8+ клеток, так называемый иммунорегу-

ляторный индекс. Известно, что у здорового человека Т-хелперов

2—3

раза больше, чем Т-супрессоров. Нормальная функция переса-

женного органа наблюдается при приблизительно равном числе этих

клеток, т. е. когда иммунорегуляторный индекс равен

1,0—1,3.

Повы-

шение иммунорегуляторного индекса является фактором риска криза

286

отторжения, а критическое снижение — фактором риска инфекцион-

ного осложнения. В обоих случаях изменение иммунорегуляторного

индекса считают негативным прогностическим признаком.

При диагностике и прогнозировании криза отторжения важно ис-

следование уровня ИЛ-2 в сыворотке крови. В процессе иммунологи-

ческого распознавания и активации Т-лимфоцитов, приводящей к ин-

дукции цитотоксических (специфических) Т-киллеров, ведущая роль,

как уже указывалось, отводится именно этому цитокину. Процесс ак-

тивации Т-киллеров начинается с воздействия ИЛ-2 на специфические

ИЛ-2-чувствительные рецепторы на поверхности покоящихся Т-кле-

ток. Важное значение имеет также

ИЛ-1

— цитокин, который про-

дуцируется активированными макрофагами. Методы исследования

продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также экспрессии рецепторов к ним перед

пересадкой и в раннем посттрансплантационном периоде, являются

высокоинформативными и позволяют прогнозировать в динамике ак-

тивность иммунного ответа реципиента на HLA-антигены донора.

Плохим прогностическим признаком является высокий уровень ИЛ-2

в сыворотке крови реципиента до пересадки органа.

При кризе отторжения аллогенной почки уровень ИЛ-2 повышается

как в плазме, так и в моче реципиента. Существует мнение, что повыше-

ние уровня ИЛ-2 в моче коррелирует с активностью эффекторных ци-

тотоксических лимфоцитов (Т-киллеров) в паренхиме трансплантата.

Экспрессию рецепторов к ИЛ-2 определяют с помощью метода им-

мунофлуоресцентного анализа, используя моноклональные антитела.

22.4. ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ

АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ

В современную схему предупреждения и лечения криза отторжения

чаще всего входят: 1) азатиоприн (имуран)— антиметаболит белко-

вого синтеза; 2) кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, гид-

рокортизон и др.; 3) циклоспорин А (сандиммун).

Азатиоприн (имуран) в основном

угнетает

клеточный ответ, подав-

ляя индукцию иммунных

Т-лимфоцитов-киллеров.

Назначается в дозе

2—3

мг/кг массы тела в

день.

Кортикостероиды оказывают влияние на иммунную систему реци-

пиента, угнетая макрофаги, Т-лимфоциты, синтез комплемента и ци-

токинов. Это позволяет купировать острый криз отторжения в начале

его развития. Наиболее широко используется преднизолон. Для про-

филактики острого криза отторжения сразу же после пересадки на-

значают

3—4

мг/кг массы тела в день до стабилизации клинического

состояния реципиента; поддерживающая доза — 0,5 мг/кг. С целью

287

лечения острого криза отторжения стероиды назначают в очень высо-

ких дозах: метилпреднизолон — до 1000 мг в сутки в течение

1—4

дней.

Одним из механизмов иммуносупрессивного действия глюкокортико-

идов может быть торможение продукции

ИЛ-1

ИЛ-2,

а также сни-

жение экспрессии продуктов главного комплекса

гистосовместимости

на мембране лимфоцитов (более подробно о механизмах действия гли-

кокортикоидов см. соответствующую главу).

Циклоспорин А открыл новую эру в трансплантации, которую так

и назвали — "эра циклоспорина". Началась она с 1982 г. По данным

Института трансплантологии и искусственных органов МЗ России,

двухлетнее выживание аллогенной почки с применением циклоспори-

на наблюдалось в 71% случаев по сравнению с 49% — без него. Такой

результат объясняется тем, что циклоспорин влияет непосредственно

на Т-хелперы, ингибируя продукцию ими ИЛ-2 и, таким образом, пре-

пятствует созреванию специфических Т-киллеров (CD8+ клеток). Дан-

ный механизм действия препарата обусловливает успехи трансплан-

тологии в период "эры циклоспорина" (более подробно о механизме

действия циклоспорина изложено в главе "Ревматоидный артрит").

Средняя суточная доза циклоспорина — 5 мг/кг массы тела. Учи-

тывая высокую нефро- и гепатотоксичность препарата, необходимо

следить за его содержанием в периферической крови реципиента, что

обеспечивает радиоиммунный метод с использованием наборов

Cyclo-

sporin

RIA-kit.

Доза циклоспорина в сосудистом русле должна быть в

пределах

200—400

нг/мл, учитывая индивидуальное состояние боль-

ного в динамике. Применение циклоспорина должно сочетаться с при-

менением других иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды,

цитостатики и др.).

Для иммуносупрессивной терапии широко использовалась антилим-

фоцитарная сыворотка (АЛС), особенно ее глобулины — АЛГ, в связи

с выраженным иммунодепрессивным влиянием. В настоящее время в

центрах пересадки на Западе используют АТГ —

антитимоцитарный

глобулин. Положительные результаты при лечении острого криза от-

торжения обусловлены тем, что антитимоцитарные антитела оказы-

вают комплементзависимое цитолитическое действие на Т-лимфоци-

ты реципиента. В большинстве известных центров трансплантации

применение АЛС и АТС было ограничено в связи с тем, что вслед-

ствие содержания белкового материала препараты вызывали тяжелые

аллергические реакции. Кроме того, в эксперименте было установле-

но, что антилимфоцитарные сыворотки действуют на тимус — цент-

ральный орган иммунитета, вызывая его деструкцию. Это обязывает

проявлять большую осторожность при использовании АЛС и АТС в

трансплантологии.

288

В последнее время получен препарат ОКТ-3, представляющий со-

бой моноклональные антитела против

СОЗ-компонента

антигенрас-

познающего рецептора Т-лимфоцитов. Благодаря блокированию ре-

цептора, Т-лимфоциты реципиента не распознают антигены донора и

иммунный ответ не развивается. Возможен и другой механизм имму-

носупрессивного влияния ОКТ-3, который реализуется благодаря ком-

плементзависимому цитопатогенному влиянию специфических анти-

тел на Т-лимфоциты (более подробно об иммуносупрессорах см. гла-

ву "Иммунотропные препараты).

Все препараты, которые используются для иммуносупрессивной

терапии, имеют свои недостатки. О токсичности циклоспорина уже

было сказано выше. Необходимо помнить, что иммуносупрессивная

терапия угнетает защитные иммунные реакции, углубляя состояние

вторичного иммунодефицита, который чаще всего имеет место у боль-

ного еще до пересадки, что в результате приводит к инфекционным

осложнениям (см. ниже).

Оценить достаточность (адекватность) иммуносупрессивной тера-

пии можно с помощью использования в динамике некоторых имму-

нологических методик, обязательно опираясь на фон — исходный уро-

вень иммунных показателей. Наиболее информативными методами

являются: 1) определение количества Т-хелперов и Т-киллеров/супрес-

соров;'2)

количественное соотношение этих клеток (иммунорегулятор-

ный индекс), которое должно быть в пределах

1,0—1,3.

22.4.1. НЕАДЕКВАТНАЯ

ИММУНОСУПРЕССИЯ

И ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

У РЕЦИПИЕНТОВ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Что касается потенциальных реципиентов аллогенной почки, то

уремия, которая постепенно развивается на фоне ХПН, оказывает на

организм существенное иммуносупрессивное действие. Это сопровож-

дается снижением количественных и функциональных показателей

иммунитета. Возникшие изменения исчезают приблизительно через 6

месяцев после удачной трансплантации аллогенной почки, если нет

никаких осложнений в раннем и позднем послеоперационном перио-

де. Однако состояние уремии до операции вследствие

иммунодепрее-

сивного действия пагубно влияет на противоинфекционный иммуни-

тет, что приводит к развитию у реципиента различных инфекционных

осложнений. Кроме

того,

сама иммуносупрессивная терапия снижает

защитные реакции организма реципиента. Неадекватно интенсивная

иммуносупрессивная терапия, как правило, приводит к манифестации

инфекции. Поскольку симптоматика криза отторжения и инфекцион-

289

ных осложнении имеет сходство, возникает чрезвычайно важная за-

дача дифференциальной диагностики этих состояний. Во всех случаях

при диагностике криза отторжения и дифференциальной диагностике

с инфекционными осложнениями необходимо проводить комплексное

клинико-иммунологическое обследование.

Глава 23

ИММУНОЛОГИЯ

ОПУХОЛЕЙ

Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные

механизмы играют в организме важную роль задолго до появления

клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важ-

ную роль после избавления от нее.

Этот постулат привел к тому, что до настоящего времени в медицин-

ских и немедицинских кругах бытует мнение, согласно которому: 1) в

организме опухолевого больного развивается тотальная иммуносупрес-

сия; 2) опухолевому больному необходимо проводить иммунотерапию.

Однако в действительности все не так просто. Сейчас установлено,

что: 1) тотальной иммуносупрессии у больных с опухолью нет; 2) имму-

нотерапия подчас дает обратный эффект, способствуя росту опухоли.

Как же разобраться в том громадном фактическом материале, ко-

торый сегодня накоплен по иммуноонкологии?

Важный вклад в развитие иммуноонкологии в Украине внесли акад.

Р. Е. Кавецкий, проф. Н. М. Бережная, Ю. А. Гриневич.

Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием проти-

воположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных ре-

акций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием меж-

ду факторами иммунного надзора с одной стороны, и пробластомны-

ми факторами, способствующими росту опухоли, — с другой.

Впервые на феномен сложного механизма взаимодействия опухоли

и организма-хозяина обратил внимание американский ученый Прен в

1971 г.

В настоящее время различают четыре группы факторов, участвую-

щих в развитии опухоли: 1) антибластомные; 2) имунорезистентности

опухоли; 3) пробластомные, подавляющие иммунитет; 4) пробластом-

ные, усиливающие рост опухоли.

Прежде всего следует сказать, что иммунная система реагирует на

появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный от-

вет, формируя антибластомные иммунные факторы.

290