Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

IgG и РФ, активируют комплемент и поглощаются фагоцитами синови-

альной жидкости и синовиальной оболочки — А-клетками.

Эти

клетки

после фагоцитоза содержат значительное количество включений ок-

руглой формы и напоминают тутовые ягоды — Ra-клетки — рагоциты.

В табл. 21 суммированы в сравнительном плане некоторые лабо-

раторные признаки ревматоидного артрита и системной красной вол-

чанки.

Таблица 21. Дифференциально-диагностические лабораторные признаки

ревматоидного артрита и системной красной волчанки

Признаки

Ревматоидный фактор

титры

Антинуклеарные антитела:

класс

титры

частота выявления у больных

А нти-ДНК-антитела

частота выявления у больных

Уровень СЗ+С4 компонентов

комплемента

С-реактивный белок

Реакция Вассермана

Уровень IgG в сыворотке крови

РА

Положительный у 70%

Высокие

IgM

низкие

40%

10%

Нормальный или по-

вышенный

Повышен

Отрицательная

Обычно нормальный

СКВ

Положительный у 30%

Низкие

IgG

Высокие

95%

70—85 %

Пониженный или нор-

мальный

Нормальный

Может быть положи-

тельной

Часто повышенный

Лечение должно быть направлено на решение основных задач:

1) улучшение и поддержание функции суставов за счет снижения вос-

палительного процесса в синовиальной оболочке; 2) предотвращение

или существенное уменьшение скорости прогрессирования структур-

ного повреждения сустава.

Традиционные подходы к лечению при ревматоидном артрите

I. Уменьшение боли:

1. Анальгетики;

2. Постельный режим (только в острой фазе);

3. Иммобилизация сустава.

И. Подавление воспалительного процесса в синовиальной оболочке, предотвра-

щение или уменьшение деструкции сустава:

1. Антиревматические препараты, модифицирующие симптомы заболевания

(simptom-modifying

antireumatic

drugs): а) нестероидные противовоспалительные

препараты; б) кортикостероиды (в том числе в сустав);

2. Медленнодействующие антиревматические препараты (slower-acting drugs) —

препараты "второй" линии: а) антималярийные; б) препараты золота; в) D-пени-

цилламин; г) салазопирин; д) метотрексат; е) антиметаболиты; ж) цитотоксиче-

ские препараты; з) циклоспорин А (сандиммун-неорал);

271

3. Иммобилизация суставов, особенно коленного и лучезапястного.

III. Предотвращение деформации сустава:

1. Физические упражнения;

2. Физиотерапия.

IV. Реабилитация:

1. Физиотерапия;

2. Изменение профессии;

3. Адаптация к новым условиям жизни;

4. При необходимости — хирургическая терапия

(сииовэктомия

или замена

сустава).

Из лекарственных средств, применяющихся при ревматоидном ар-

трите, следовало бы выделить, как наиболее важные препараты вто-

рой линии — медленнодействующие антиревматические препараты.

Среди них особое место занимает циклоспорин А (сандиммун-неорал),

один из современных иммуносупрессивных препаратов, пришедший в

клинику аутоиммунных заболеваний из трансплантологии, где он ока-

зался высокоэффективным при острых кризах отторжения пересажен-

ных органов.

В последние годы все большее внимание привлекает идея раннего

назначения препаратов второй линии, или медленнодействующих ан-

тиревматических препаратов. Особенно это касается случаев наличия

прогностически неблагоприятных признаков в течении РА у конкрет-

ного больного. Кроме того, все чаще появляются сообщения об эффек-

тивном применении комбинации таких препаратов как, например, ан-

тималярийных и метотрексата, циклоспорина А и метотрексата. Идея

использования при РА комбинации указанных препаратов также при-

шла из трансплантологии, где впервые применили трехкомпонентную

терапию отторжения:

кортакостероиды,

азатиоприн и циклоспорин А.

Ниже приведены рекомендации к назначению препаратов второй

линии.

Современные рекомендации к назначению медленнодействующих

антиревматических препаратов

Раннее назначение препаратов, особенно при наличии плохих прогности-

ческих признаков;

2. Непрерывное использование различных препаратов этой группы;

3. Регулярный мониторинг за состоянием больных с целью своевременного

выявления прогрессирования заболевания;

4. Соответствующее изменение в терапии медленнодействующими препара-

тами при выявлении признаков прогрессирования заболевания ("потолок" эффек-

тивности препарата).

5. Использование комбинации медленнодействующих антиревматических пре-

паратов.

6. Использование анальгетиков и нестероидных противовоспалительных пре-

паратов в качестве дополнительной (адъювантной) терапии, а не в качестве тера-

пии первой линии.

272

Последствия

РА

часто недооцениваются. К сожалению, очень час-

то побочные эффекты от предполагаемого лечения рассматриваются

как более тяжелые, чем "побочные эффекты" нелеченного РА. В по-

следние

годы

рекомендуются новые подходы к терапии больных РА,

включающие раннее и более агрессивное лечение, применение новых

препаратов, их комбинаций. Все это должно помочь адекватному кон-

тролю за воспалительным процессом, предотвращению ранней дест-

рукции суставов, повышению качества и удлинению срока жизни боль-

ных. Возможные побочные эффекты и затраты от лечения, имеющие-

ся на одной чаше весов, всегда должны быть уравновешены побочными

эффектами и недооцененными затратами, которые дает плохое, неэф-

фективное лечение больных РА.

В настоящее время многие авторы считают, что раннее агрессив-

ное лечение больных способно приостановить развитие заболевания

и контролировать его дальнейшее

прогрессирование.

Еще несколько

лет назад больные РА в течение первого

года

от начала заболевания

не получали агрессивную терапию. К сожалению, за это время у мно-

гих больных процесс стремительно развивался и в дальнейшем тече-

ние заболевания невозможно было взять под контроль. Кроме того, в

последние годы доказано, что традиционные медленнодействующие

антиревматические препараты, используемые каждый в отдельности,

у 50% больных не давали эффекта в течение года от начала примене-

ния и должны были быть отменены по этой причине, либо по причине

развития побочных эффектов. Все это обусловливает необходимость

решения следующих задач: 1) разработки показаний к раннему назна-

чению препаратов второй линии; 2) поиска новых медленнодействую-

щих антиревматических препаратов; 3) изучения эффективности ком-

бинированного назначения препаратов второй линии.

Имеются данные о высокой терапевтической эффективности при

РА комбинированного применения метотрексата и циклоспорина А.

Применение метотрексата. Механизм действия метотрексата харак-

теризуется снижением активности фермента дегидрофолатредуктазы,

подавлением продукции

ИЛ-1

и метаболизма арахидоновой кислоты.

При назначении метотрексата были выявлены следующие эффек-

ты: 1) снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных

клеток; 2) подавление миграции лимфоцитов в воспаленную синови-

альную оболочку; 3) подавление хемотаксиса нейтрофилов, их протео-

литической активности, способности продуцировать лейкотриен В4 и

генерировать супероксидные радикалы; 4)

снижение

спонтанной про-

дукции ревматоидного фактора циркулирующими В-лимфоцитами.

Применение циклоспорина А (сандиммуна-неорала). Вследствие ши-

273

роких перспектив использования циклоспорина А (сандиммуна-нео-

рала) в клинике аутоиммунных заболеваний ниже приводится опыт

применения этого препарата в терапии больных РА, сформулирован-

ный в рекомендациях 2-го Международного консенсуса по примене-

нию циклоспорина А (1995).

Применение циклоспорина А в клинике аутоиммунных заболеваний

I. Эффективность препарата доказана при:

1) нефротическом синдроме;

2) псориазе;

3) атопическом дерматите;

4) ревматоидном артрите;

5) увейте;

6) апластической анемии.

II. Проводятся испытания при:

1) инсулинозависимом сахарном диабете;

2) воспалительных заболеваниях кишок;

3) первичном билиарном циррозе.

III. Получена эффективность, однако нет публикаций контролированных ис-

следований при:

1) тяжелой миастении;

2) полимиозите;

3) псориатическом артрите;

4) гангренозной пиодермии;

5) системной красной волчанке;

6) ювенильном хроническом артрите;

7) эрозивном плоском лишае слизистой оболочки полости рта.

Механизм действия циклоспорина

А.

Циклоспорин А представляет

собой полипептид, который

состоит

из аминокислотных остатков,

выделенных из грибов Tolypocladium inflatum и Cylidrocarpon lucidym.

Препарат обладает способностью специфически подавлять начальные

этапы

активации

Т-клеток, что приводит к снижению продукции ци-

токинов. Циклоспорин А связывается со специфическим внутрикле-

точным белком — циклофиллином. Образовавшийся комплекс цик-

лоспорин + циклофиллин присоединяется к кальций- и кальмодулин-

зависимой серин-треонин-протеин фосфатазе, получившей название

кальцинейрина и блокирует ее фосфатазную активность. Во время ак-

тивации Т-клетки в нормальных условиях эта фосфатаза позволяет

транслоцировать нуклеарный фактор активации Т-клетки (NF-A) в

ядро. Этот фактор (NF-A) стимулирует транскрипцию и продукцию

мРНК

для ИЛ-2, который, как известно, является ростовым фактором

для всех клеток, участвующих в иммунном ответе. Таким образом, са-

мым главным эффектом циклоспорина оказалась его способность по-

давлять продукцию интерлейкина-2 Т-лимфоцитами.

274

Кроме того, в последние

годы

показано, что под влиянием цикло-

спорина А подавляется продукция ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ,

альфа-ФНО

и гамма-интерферона. По данным литературы, циклоспорин подавля-

ет также экспрессию СД40-лиганда на Т-лимфоцитах. Это означает,

что при стимуляции пролиферации и дифференцировки В-клетки под

влиянием Т-лимфоцитов не произойдет передачи костимуляционного

сигнала со стороны Т-лимфоцитов и таким образом будет нарушен

гуморальный иммунный ответ. На схеме 12 приведен механизм дей-

ствия циклоспорина.

Схема 12

Механизм действия циклоспорина

а-ФНО

1. Подавление активности Т-лимфоцитов;

2. Снижение активности Т-киллеров;

3. Подавление продукции противовоспалительных цитокинов;

4. Снижение продукции антител

Показания к назначению циклоспорина А

(сандиммуна-неорала):

1) высокая активность процесса, особенно в течение первого года

развития РА; 2) раннее активное течение и тяжелая форма РА; 3) внесу-

ставные проявления

РА!

Выделяют демографические, клинические, лабораторные, иммуно-

логические, иммуногенетические и рентгенографические критерии про-

гноза тяжелого течения РА.

Прогностические признаки тяжелого течения РА:

Пожилой возраст, женский пол;

2. Раннее вовлечение в процесс большого количества суставов;

275

3. Высокие показатели С-реактивного белка и СОЭ;

4. Высокие титры ревматоидного фактора;

5. Раннее развитие эрозивного поражения костной ткани;

6. Наличие у больного HLA — DR4 антигена.

Не

все авторы разделяют мнение о высокой прогностической цен-

ности определения HLA-фенотипа. Между тем, у

НЬА-БЯ4-положи-

тельных больных чаще развиваются внесуставные проявления РА,

выявляются ревматоидные узелки , ревматоидный сывороточный фак-

тор и они чаще подвергаются хирургическому лечению. Кроме того, у

больных с синдромом Фелти (спленомегалия, нейтропения), который

описан у больных с тяжелым течением РА, достоверно чаще (в 90%

случаев) выявляется HLA-DR4 антиген (есть данные о высокой часто-

те HLA-DQ 7 у больных с РА).

Противопоказания к назначению циклоспорина А

(сандиммуна-нео-

рала): 1) наличие опухоли в настоящем или в прошлом (за исключе-

нием базальноклеточной карциномы); 2) не поддающаяся контролю

артериальная гипертензия; 3) нарушения функции почек (перед нача-

лом лечения необходимо получить

2—3

нормальных значения уровня

креатинина); 4) иммунодефицит и нейтропения (за исключением се-

лективного дефицита

IgA);

5) лейкопения или тромбоцитопения (если

это не синдром Фелти); 6) нарушение функции

печени.

Алгоритм лечения циклоспорином А (сандиммуном-неоралом)

1. Стартовая

доза

2,5—3,5

мг/кг массы тела в день.

Доза распределяется на два приема (допускается прием всей дозы разово).

N.B.! не ждите {не обещайте) немедленного клинического эффекта!

2. Титрование индивидуальной адекватно-эффективной дозы:

Через

4—8

недель от начала лечения повышение дозы до 5 мг/кг/день.

Повышать дозу следует постепенно из расчета

0,5—1,0

мг/кг день с интервалом

1—2

месяца. При достижении эффективной, максимально переносимой дозы, но

не

превышающей

5 мг/кг/день, и стабильном состоянии больного в течение 3 меся-

цев дозу препарата снижают из расчета 0,5 мг/кг/день с интервалом

1—2

месяца.

3. Отмена препарата.

Если прием препарата в максимально переносимой дозе (5 мг/кг/день) в тече-

ние 3 месяцев не дает выраженного клинического эффекта (или дает частичный

эффект), препарат должен быть отменен (либо обсуждается вопрос о совместимо-

сти его применения с другим препаратом второй линии).

4. Контроль за нефротоксичностью препарата.

Определение уровня креатинина каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев

заболевания. Далее — ежемесячно.

276

При повышении уровня креатинина на 30% выше исходного уровня — сниже-

ние дозы препарата на 50%

Нормализация показателей кре-

атинина в течение месяца

Сохранение повышенных пока-

зателей креатинина в течение ме-

сяца

Продолжение лечения

Отмена лечения

Нормализация показателей кре-

атинина

Возобновление лечения 50% до-

зой с последующим постепенным

ее увеличением

N.B.! При повышении уровня креатинина на 30 % выше исходного уровня — сни-

жение дозы препарата на 50%.

Факторы риска, способствующие проявлению побочных эффектов

циклоспорина А (сандиммуна-неорала):

Возраст старше 60 лет;

2. Не поддающаяся контролю артериальная

гипертензия;

3. Применение противоэпилептических препаратов;

4. Использование кетоконазола, флюконазола, триметоприма, эрит-

ромицина, верапамила, дилтиазема;

5. Использование

алкилирующих

препаратов, например, цикло-

фосфамида;

6. Использование любых экспериментальных препаратов в течение

3 месяцев до начала лечения;

7. Предопухолевые состояния, например, лейкоплакия, монокло-

нальная парапротеинемия, миелодиспластический синдром;

8. Острое инфекционное заболевание, которое может потребовать

временного перерыва в лечении;

9. Беременность и лактация.

277

Глава 22

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ ИММУНИТЕТ

Идея пересадки органов была продиктована перспективой замены

больного органа здоровым. Впервые в мире трансплантация органа

(почки) была проведена профессором Ю. Вороным в 1935 г. в Харько-

ве (вернее, им была осуществлена подсадка донорской почки на бед-

ренные сосуды женщины, отравившейся сулемой).

Существуют следующие виды трансплантации:

1) аутотрансплантация — пересадка собственных тканей;

аллотрансплантация

— пересадка органов и тканей в пределах

одного и того же биологического вида;

3) ксенотрансплантация — пересадка органов и тканей в пределах

разных биологических видов;

изотрансплантация

— пересадка между идентичными близнеца-

ми или между генетически идентичными животными.

Субъект, которому пересаживают трансплантат, является реципи-

ентом, а тот, от которого забирают орган или ткань — донором.

Впервые на Украине регулярные пересадки аллогенной почки на-

чались в 1973 г. в Институте урологии и нефрологии АМН Украины

под руководством проф. В. Г. Карпенко. В последующем эту работу

возглавил проф. Е. Я. Баран.

22.1.

СЕЛЕКЦИЯ ПАРЫ ДОНОР — РЕЦИПИЕНТ

В связи с тем, что клетки донора несут на своей поверхности анти-

гены, которые отличаются от антигенов реципиента, иммунная систе-

ма последнего развивает иммунный ответ на трансплантат. В резуль-

тате формируется реакция отторжения трансплантата.

Способом, который в большей или меньшей мере уменьшает реак-

цию отторжения, является селекция (подбор) пары донор — реципи-

ент по антигенам гистосрвместимости, которые у человека объединены

в систему HLA (Human leucocyte antigens). Они также получили на-

звание трансплантационных антигенов (см. соответствующий раздел).

В практике трансплантационной иммунологии в Украине типиро-

вание, т. е. определение фенотипа HLA донора и реципиента, прово-

дится чаще всего по антигенам локусов А, В, С, DR. На практике не-

обходимо узнать, насколько донор отличается от реципиента по сис-

теме HLA. Селекция и предполагает подбор наиболее совместимых

донора и реципиента.

Для оценки степени гистосовместимости был предложен индекс

278

гистосовместимости. При одном идентичном у реципиента и до-

нора антигене системы

HLA

индекс гистосовместимости составляет

25%, при двух 50%, при трех — 75%, при четырех — 100%. При этом

оценивают степень гистосовместимости по антигенам так называемых

классических локусов

HLA.

Некоторые антигены системы

HLA

подобны по строению (после-

довательность аминокислотных остатков имеет определенную степень

гомологии). Наличие таких подобных антигенов у донора может по-

высить степень гистосовместимости.

Существует несколько групп, подобных по строению HLA-антиге-

нов, которые получили название перекрестно реагирующих:

по локусу А — А1, 3,

11;

А2, 28; А23, 24; А25, 26; А30, 31;

полокусуВ

—

В5,35;

В7,22,27;

В8,14;

В13,40;

В15,17;

В38,39;

В12,21.

Основываясь на этих особенностях HLA, можно улучшить резуль-

таты подбора донорского трансплантата

по

HLA. Установлено, что

наличие у донора антигенов системы HLA с сильными перекрестны-

ми реакциями повышает индекс гистосовместимости на 20%, с менее

сильными

— на 10%.

Собственно селекция преследует подбор такой пары донор — ре-

ципиент, в которой донор наименьшим образом отличается от реци-

пиента по антигенам системы HLA.

С целью выявления HLA-фенотипа проводится типирование лим-

фоцитов периферической крови донора и реципиента.

Для типирования лимфоцитов по антигенам I класса (HLA-A, В,

С) используют

лимфоцитотоксический

тест в микромодификации Пау-

ля Терасаки. Ингредиентами являются анти-HLA активные сыворот-

ки, которые составляют типирующую панель, лимфоциты перифери-

ческой крови субъекта, нормальная кроличья сыворотка (в качестве

источника комплемента).

Для выявления антигенов класса II (HLA — DR, DP, DQ) исполь-

зуют пролонгированный лимфоцитотоксический тест с суспензией кле-

ток, обогащенных В-лимфоцитами, на поверхности которых представ-

лены эти антигены. Как известно, в периферической крови человека

содержится всего

5—20%

В-клеток, чего для выполнения теста недо-

статочно. Существует метод получения суспензии лимфоцитов, обо-

гащенной В-клетками, который основан на свойстве В-лимфоцитов

прикрепляться к волокнам синтетической ваты.

Предсуществующие

антитела. Согласно общеизвестному правилу,

пересадка аллогенного органа категорически запрещена при наличии

у реципиента

пред

существующих

антител к антигенам системы

HLA

донора. Предсуществующие антитела продуцируются вследствие сен-

сибилизации реципиента антигенами лимфоцитов периферической

279

крови. Вообще предсуществующие антитела можно выявить прибли-

зительно у трети человеческой популяции как результат переливания

крови либо беременности. По своему действию они в основном явля-

ются лимфоцитотоксическими антителами.

Предсуществующие антитела, специфические к лимфоцитам конк-

ретного донора, выявляют в обычном лимфоцитотоксическом тесте

(лимфоциты донора и сыворотка реципиента). Реакция в таком испол-

нении получила название перекрестной пробы, или cross-match (кросс

матч). Предсуществующие антитела являются фактором риска сверхо-

строго (и в какой-то мере, острого) отторжения трансплантата и учи-

тываются как негативный прогностический показатель.

Активность предсуществующих антител в перекрестной пробе обо-

значается цитотоксическим индексом, %. Традиционно учитывается

цитотоксический индекс > 5%, что означает 5 погибших лимфоцитов

на 100 лимфоцитов в поле зрения.

Выявление неспецифической цитотоксичности (т. е. цитотоксично-

сти не к лимфоцитам донора, а к набору лимфоцитов от разных лиц)

не является прямым противопоказанием к пересадке, однако учитыва-

ется как негативный прогностический признак и требует тщательного

наблюдения за реципиентом после трансплантации. Высокий процент

положительных проб (более 25%) свидетельствует о массивной сенси-

билизации потенциального реципиента. В данном случае следуют об-

щеизвестному правилу: реципиенту с широким спектром предсуществу-

ющих антител необходимо подыскать такого донора, к лимфоцитам

которого у данного реципиента не выявлялись бы специфические пред-

существующие антитела. При этом степень гистосовместимости по

HLA

между донором и реципиентом можно не учитывать. Это следу-

ет понимать так, что несовместимость пары донор — реципиент в дан-

ном случае менее опасна, чем риск сверхострого криза отторжения,

обусловленного высоким уровнем предсуществующих антител.

Таким образом, селекция пары донор-реципиент, кроме подбора

по HLA-антигенам, предусматривает определение степени специфи-

ческой и неспецифической пресенсибилизации реципиента к антиге-

нам

системы

HLA

донора.

Однако, возможны (и нередко) случаи отторжения трансплантата

при отрицательной кросс матч, и, наоборот, при положительной кросс

матч не всегда развивается острое отторжение трансплантата.

Первое исключение можно объяснить следующим обстоятельством:

лимфоцитотоксический

тест, с помощью которого производится

перекрёстная

проба, недостаточно чувствительный и дает ложноотри-

цательные результаты; 2) сенсибилизация реципиента сопровождает-

ся синтезом не активирующих систему комплемента антител, и поэтому

280