Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

4. Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+);

5. Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).

В-лимфоциты:

Поликлональная активация В-лимфоцитов;

2. Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым

сигналам;

3. Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает

снижение способности моноцитов продуцировать

ИЛ-1,

а также сни-

жение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.

При активации заболевания обнаружено также повышение уровня

цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и про-

дукцию гуморальных антител:

ИЛ-6,

ИЛ-4,

ИЛ-5.

Одним из чувстви-

тельных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, являет-

ся повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепто-

ров к ИЛ-2.

Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказа-

но повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, кото-

рые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.

В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в

ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммун-

ные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комп-

лементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране

эритроцитов рецептора к

СЗЬ.

В дальнейшем иммунные комплексы

попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.

При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для пер-

систенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких

титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладыва-

ются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в со-

судах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации компле-

мента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые вы-

свобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение

сосудов и развитие васкулита.

Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясня-

ются следующими иммунными механизмами:

1. Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела;

последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к

развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.

2. Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-,

тромбопении и анемии.

3. Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так

называемого антифосфолипидного синдрома.

241

Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являют-

ся полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что: 1) в принципе лю-

бой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболева-

ния; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет

установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиар-

трита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обра-

щать внимание, относят хроническую усталость, различные расстрой-

ства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит,

тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем по-

являются признаки поражения почек и центральной нервной системы.

Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соедини-

тельной ткани, разработаны Американской ревматологической ассо-

циацией и включают

пунктов. Для их лучшего запоминания F. Gra-

ziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический

прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что об-

разовалось новое словосочетание — SOAP BRAIN MD (SOAP — мы-

ло; BRAIN — мозг; MD — medial doctor):

S — серозиты, плевральные или перикардиальные;

— оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой

оболочки, которые можно выявить при обследовании;

А — артриты,

неэрозивные,

с вовлечением двух и более суставов, с

наличием болезненности, припухлости и выпотом;

Р — фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появ-

лению сыпи после пребывания на солнце;

В — кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (< 400 в

1 мл), лимфопения (< 1500

мм

),-

тромбоцитопения (< 100 000 в 1 мл);

R — почки (renal): протеинурия (> 0,5 г/день) или цилиндрурия;

А — антитела антиядерные;

— иммунные тесты:

анти^ДНК-антитела

анти-8т-антитела

ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;

N — неврологические нарушения: судорожные припадки или пси-

хозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими

метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или

кетоацидоз;

М — сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в но-

согубной

области;

D — дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

ds — двуспиральная

— Smith — фамилия больной, у которой впервые была выявлена эта раз-

новидность антител.

242

Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из

критериев.

Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные при-

знаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процен-

тах частота их выявления у нелеченных больных.

Лабораторные признаки СКВ

Антитела к

dsflHK

> 80% (ds — двуспиральная)

Антиядерные антитела (высокие титры;

IgG)

— 95%

Повышение уровня IgG в сыворотке крови — 65%

Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60%

Антитромбоцитарные антитела — 60%

Криоглобулинемия — 60%

Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам:

—

30%

RNP

—

35%

—

30%

La— 15%

Антитела к фосфолипидам —

30—40%

Ревматоидный фактор (низкие титры) — 30%

Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75%

Увеличение СОЭ — 60%

Лейкопения — 45%

Волчаночный

антикоагулянт—

10-20%

Ложноположительная

реакция

Вассермана—

10%

Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения ин-

фекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции)

Протеинурия — 30%

По мнению Н. Chapel, M. Наепеу (1995), определение LE-клеток яв-

ляется неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим ме-

тодом.

При лабораторном обследовании больного обнаруживаются раз-

личные гематологические, серологические и биохимические наруше-

ния, которые являются непосредственным следствием заболевания,

обусловлены его осложнениями

или

вторичны и связаны с лечением.

Многие тесты (например уровень иммуноглобулинов, уровень ком-

понентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают

права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контек-

сте индивидуальной клинической картины.

Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков

СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направлен-

ных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным струк-

турам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во мно-

гом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их

участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреж-

243

дающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуля-

ции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.

Антиядерные (или

антинуклеарные)

аутоантитела реагируют с

ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больных.

Лучше всего они выявляются с помощью метода непрямой иммуно-

флюоресценции.

В качестве субстратов используются различные клет-

ки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При опреде-

лении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным

моментом является установление характера флуоресцентного свече-

ния. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевид-

ное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).

Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к

сЬДНК,

гистонам

и дезоксирибонуклеопротеинам.

Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к

экстрагируемым ядерным антигенам —

Sm,

UI-RNP,

Scl

70 (ДНК то-

поизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др.

Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества

больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом.

Хотя метод непрямой иммунофлюоресценции является очень чув-

ствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он исполь-

зуется в основном как скрининговый.

Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ.

Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной — ds) ДНК и од-

носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время исполь-

зуются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и имму-

нофлюоресцентный. Аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при раз-

личных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их

выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив,

высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для

СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнару-

живаются только у 60% больных с СКВ. Аутоантителам к ds-ДНК при-

надлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассо-

циируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их

определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью

заболевания и эффективностью терапии.

Аутоантитела к негистоновым структурам.

Аутоантитела к

(Smith) антигену и рибонуклеопротеиновым антигенам. Термин "эк-

страгируемые ядерные антигены" (ENA) включает два антигена —

и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из

пяти различных уридилат — обогащенных рибонуклеопротеинов, ко-

торые связаны с белками. Они формируют функциональную едини-

244

цу — сплаисеосому, которая участвует в посттрансляционном изме-

нении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам

развиваются специфические аутоантитела.

Аутоантитела

к UI-RNP

получили название

aHTnUIRNP

аутоантитела; антитела к комплексу

UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гете-

рогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии

(Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопре-

ципитацию. Аутоантитела к UI-RNP и

обнаруживаются у

40—

50% и

10—30%

больных СКВ соответственно. AyTO-Sm-антитела очень

специфичны для СКВ. Аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у

больных с СКВ, у которых одновременно

выявляете^

синдром Рейно

и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с

анти-UI-RNP

аутоантителами не выявляют

aHTH-ds-ДНК

антитела,

основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявля-

ется нечасто.

2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть ма-

лых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК

полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген — бе-

лок (молекулярная масса

6,0—5,2

• 10

KD), ассоциирующийся с одним

из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (моле-

кулярная масса

4.8

• 10

KD) первоначально был обнаружен в цито-

плазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих анти-

генов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их ло-

кализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция

аутоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием

у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ.

Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у

25—40%

и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут

встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются

только вместе с

aHTH-SS-A\Ro

антителами. У больных с

aHTH-SS-A\Ro

антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные

симптомы болезни Шегрена, ревматоидный фактор и

гипергаммагло-

булинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%)

и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.

В табл. 19 приведено клиническое значение некоторых аутоанти-

тел, наиболее часто встречающихся при СКВ.

Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антите-

ла, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно,

что в разных лабораториях очень

варьируют

разведения нормальных

сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные ан-

титела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться сле-

245

Таблица 19. Клиническое значение аутоантител

при системной красной волчанке

Расположе-

ние антигена

в клетке

Ядро

Цитоплазма

Клеточная

мембрана

Вид антигена, с кото-

рым связывается ауто-

антитело

ds-ДНК

ss-ДНК, UI-RNP

Гистоны

SS-B/La

SS-A/Ro

PNCA (ядерный

антиген пролифе-

рирующих клеток)

Рибосомальный

Р-протеин

Эритроциты

Лейкоциты

Лимфоциты (в

частности, Т-клет-

ки)

Тромбоциты

Фосфолипид

Клиническое значение аутоантител

Характерны для СКВ. Отмечается раннее по-

ражение почек и центральной нервной системы

Неспецифический признак, обнаруживаются

при различных заболеваниях соединительной

ткани, включая СКВ, и таких синдромах как

миозит, синдром Рейно; относительно добро-

качественное течение заболевания

Характерны для СКВ с поражением почек и

центральной нервной системы

Характерны для лекарственно-индуцированной

волчанки

Наличие аутоантител ассоциируется с редким

поражением почек; характерны для синдрома

Шегрена

Обнаруживаются при различных заболевани-

ях, включая СКВ, синдром Шегрена, врожден-

ную блокаду проводящих путей сердца, волчан-

ке новорожденных; характерна высокая

фото-

чувствительность

Характерен для СКВ (выявляется — у 5% боль-

ных), ассоциируется с диффузным пролифера-

тивным гломерунефритом

Обнаруживается у больных с психозами, де-

прессией •

Ассоциируются с гемолитической анемией

Ассоциируются с лейкопенией

Ассоциируются с лимфопенией

Ассоциируются с тромбоцитопенией

Ассоциируются с развитием тромбозов, реци-

дивирующим выкидышем

дующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных

менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здо-

ровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнитель-

ными. Например если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то

результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32

и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител,

тем более высокая информативность их определения для постановки

диагноза.

246

Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения

эти антитела могут выявляться в низких титрах.

Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4

типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения,

серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению,

на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами,

как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко вы-

раженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анам-

незе — кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест

на антинуклеарные антитела. В

таких

случаях диагноз может быть

предварительным и такой больной должен находиться под наблюде-

нием врача.

Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в не-

которых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является оп-

ределение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех

или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными

HLA-антигенами (табл. 20).

Таблица 20. Ассоциация между сывороточными аутоантителами

иммуногенетическими

маркерами предрасположенности к СКВ

Антитела

К двуспиральной (нативной) ДНК

антигенам (рибонуклеарный белок)

К RNP-антигенам (рибонуклеарный белок малых ядрышек)

К Ro и La антигенам

HLA — антигены

DR2,

DQB1

DR2, DQw6

DR4, DQw8

DR3, DQw2.1

Лекарственно-индуцированная СКВ. Описано достаточно большое

количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарст-

венного средства у больных развивались расстройства, напоминающие

СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является

прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ-

синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симпто-

мов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, ли-

хорадку, анемию и лейкопению. Аутоантитела при этой форме СКВ

имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если

они выявляются, то дают гомогенное свечение при

иммунофлюорес-

центном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоновые

антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуциро-

ванной СКВ никогда не выявляются.

После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает

через

4—6

недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще

6—12

месяцев.

247

Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые

обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являют-

ся причиной различного рода тромбоэмболических осложнений, та-

ких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит,

эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных

СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход забо-

левания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех

больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, ког-

да одновременно с антифосфолипидными антителами выявляются

функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у

больных СКВ антифосфолипидных антител может быть

причиной,

положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без ви-

димой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то

следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ран-

ний признак СКВ.

Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без

СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей,

поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выки-

дыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на

антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раз-

дел "Иммунология репродукции").

У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных ослож-

нений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще все-

го это наблюдается у больных с поражением почек и центральной не-

рвной системы, которым приходится назначать высокие дозы глико-

кортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения

вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохран-

ных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные по-

ражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными

кокками) повышена. Причина этого — антителоиндуцированная лей-

копения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента,

так называемая функциональная аспления и др.

Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы

любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с

учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести забо-

левания и лабораторных показателей определяется та или иная так-

тика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:

Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;

2. Запрет курения;

3. Регулярная программа физических упражнений;

4. Поддержание идеальной массы тела;

248

5. Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания

на солнце в середине дня.

При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено

на решение двух задач:

1) предовращение антигенных стимулов или влияния факторов ок-

ружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механиз-

мами активации заболевания;

2) контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрес-

сивных воздействий.

Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а так-

же вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обо-

стрение развивается после инфекций,

инсоляции,

стрессов и других

воздействий факторов окружающей среды.

Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении

больных СКВ

Нестероидные противовоспалительные препараты

Антималярийные препараты

Гидроксихлорохин (плаквенил)

Хлорохин

Кортикостероиды

Преднизон или преднизолон

Метилпреднизолон (в\в)

Иммуносупрессивные препараты (иммуносупрессоры)

Азатиоприн

Циклоспорин А (сандиммун-неорал)

Противоопухолевые средства с

иммунодепрессивным

действием

Метотрексат

Циклофосфамид

Антибиотики

Хлорамбуцил

Андрогены

19-Нортестостерон

Даназол

Эфферентные методы лечения

Плазмаферез, плазмасорбция

Лимфоцитоферез

Диета

Аналоги арахидоновой кислоты

Иммунотерапия

Иммуноадсорбция

анти-ДНК-антител

Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения

Моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток.

Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффек-

тивным может быть применение наружных кортикостероидных пре-

249

паратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и

полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспали-

тельных средств. В случае их неэффективности следует перейти к на-

значению противомалярийных препаратов. Как правило, это гидро-

ксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении

кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие сис-

темных поражений. Стартовая

доза^обычно

— 400 мг/день с постепен-

ным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролиро-

вать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат об-

ладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке.

Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и су-

ставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кор-

тикостероидов (преднизолон по

5—10

мг/день).

Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препара-

ты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и во-

влечении в процесс почек и других органов.

Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают пред-

низолон per os в дозе

50—100

мг/день или прерывистую внутривен-

ную пульс-терапию метилпреднизолоном

(500—1000

мг). При дости-

жении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортико-

стероидов постепенно снижают.

При резистентности к

глюкортикоидам

и неэффективности другой

терапии назначают циклофосфамид, внутривенное введение которо-

го (курсами по

4—6

недель; до 6 курсов и более) более эффективно и

менее токсично, чем длительный ежедневный прием per

ов.

При дли-

тельном пероральном введении возможен риск развития инфекцион-

ных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опу-

холей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.

Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако моно-

терапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще исполь-

зуется как второй препарат в сочетании с преднизолоном, позволяя

снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу корти-

костероидов ниже

12—15

мг/день. без риска повышения активности

заболевания.

О механизме действия циклоспорина А более подробно будет ска-

зано в разделе "Ревматоидный артрит". Здесь же следует отметить,

что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом

синдроме новой лекарственной формы циклоспорина — сандиммуна-

неорала.

250