Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

ные против вириона являются преимущественно гуморальными, то-

гда как реакции, влияющие на клетки, инфицированные вирусом, опос-

редуются Т-лимфоцитами.

Основными механизмами воздействующих на вирус гуморальных

реакций является нейтрализация вируса, комплементзависимое усиле-

ние фагоцитоза вируса и комплемент-опосредованный лизис.

Нейтрализация вируса препятствует его прикреплению к клетке-

мишени; опосредуется антителами

IgG

во внеклеточной жидкости,

IgM

в крови и секреторными

IgA-антителами

на поверхности слизистых

оболочек.

Антитела участвуют в нейтрализации арбо-, энтеро-, риновирусов

после реализации этими вирусами цитотоксического действия в клет-

ке хозяина и выхода их в циркуляцию. Гуморальный компонент явля-

ется важным при кори, бешенстве, полиомиелите, на чем основана про-

филактика этих инфекций.

Иммунные комплексы, содержащие вирус, могут связывать комп-

лемент, что способствует нейтрализации вируса. В настоящее время

среди иммунных комплексов выделяют так называемые инфекционные,

которые образованы с относительным недостатком антител и способ-

ствуют циркуляции активного вируса с последующим проявлением

цитопатогенного эффекта.

Лизис вируса может быть также вызван и в отсутствие антитела,

одним только комплементом. Некоторые вирусы, например вирус Эп-

штейна — Барра, обладают способностью связывать

С1

с активацией

всего классического пути и последующим лизисом вириона.

При распространении вируса от клетки к клетке или при их кон-

такте, либо в тех случаях когда вирус интегрируется в геном чувстви-

тельной клетки, на первое место выходят клеточные иммунные реак-

ции с участием цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров.

Специфические Т-клетки-киллеры появляются через

2—3

дня пос-

ле заражения и предшествуют появлению вируснейтрализующих

антител.

В противовирусном иммунитете разрушение содержащих вирусы

клеток осуществляется как Т-лимфоцитами, так и, параллельно, акти-

вированными макрофагами. Вырабатываемый различными клетками

в этот период интерферон тормозит транскрипцию вирусного генома

в клетке-хозяине и препятствует трансляции вирусной мРНК, что сни-

жает вирусемию и облегчает завершение процесса элиминации возбу-

дителя различными факторами специфического иммунитета.

Таким образом, наличие у конкретного индивидуума нормально

функционирующего клеточного звена иммунитета будет способство-

211

вать ограничению вирусного заболевания (в конечном итоге — вы-

здоровлению) за счет лизиса инфицированных вирусом клеток и, как

следствие, прекращения производства инфицированного потомства.

Выздоровление от острой вирусной инфекции обычно сопровож-

дается выработкой длительного иммунитета и повторные атаки того

же самого вируса не характерны.

Вместе с тем, следует помнить, что персистирующие вирусные ин-

фекции вызывают устойчивые генерализованные симптомы. В этом

плане показателен вирус

Эпштейна—

Барра, вызывающий инфекци-

онный мононуклеоз.

Показано, что к 3-х-летнему возрасту 90% детей в развивающихся

странах инфицируются вирусом Эпштейна — Барра (Э-БВ), что по-

чти неизменно происходит на субклиническом уровне. В более разви-

тых странах клиническая инфекция чаще всего имеет место в

15—25-

летней возрастной группе и представляется в виде инфекционного

мононуклеоза. Свыше 90% больных имеют Э-БВ-антитела во время

острого вирусного мононуклеоза. При таком состоянии вирус выде-

ляется с орофарингеальными секретами в течение нескольких месяцев

и передается от человека к человеку.

Специфичность антител к различным антигенам вируса Эпштей-

на — Барра помогает отличить острую или субклиническую инфек-

цию от анамнестической. Так, например,

IgM-антитела

к антигену ви-

русного капсида (АВК) продуцируются на ранней стадии инфекции и

исчезают в дальнейшем. Напротив,

IgG-антитела

к антигену вирусно-

го капсида появляются вскоре после

IgM-антител

и остаются на всю

жизнь на постоянном или слегка пониженном уровне. Ко времени раз-

вития симптомов инфекционного мононуклеоза титры IgG-антител к

антигену вирусного капсида уже высокие, и становится бесполезным

тестирование парных сывороток на повышение титра антител, что

имеет большое значение при диагностике многих других вирусных ин-

фекций. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна — Барра по-

являются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфек-

ции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возника-

ют при первичной инфекции почти у 70% больных и традиционно

считаются транзиторными индикатором активной инфекции.

Э-БВ является уникальным среди вирусов человека тем, что вызы-

вает заболевание путем трансформации В-лимфоцитов, которые

затем

приобретают способность к бесконечному самоподдержанию. Они раз-

множаются как опухолевые клетки, а небольшое количество инфициро-

ванных клеток может продуцировать свободный вирус, который, попа-

дая в другие В-лимфоциты, способствует их трансформации. До поло-

212

вины лимфоидных клеток из миндалин инфицированных больных мо-

гут быть трансформированными вирусом Эпштейна — Барра. Первич-

ная инфекция вирусом Эпштейна — Барра может быть "остановлена"

двумя способами: 1) Т-клеточной иммунной реакцией, способной унич-

тожить почти все клетки, инфицированные вирусом; 2) вирус-нейтрали-

зующими антителами, которые препятствуют распространению инфек-

ции от одной клетки-мишени к другой. Принято считать, что основную

защитную роль играют CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, которые

распознают и разрушают В-клетки, инфицированные Э-БВ. Однако, как

известно, вирус Эпштейна — Барра полностью никогда не удаляется из

организма, а персистирует в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках

носоглотки. Это приводит к тому, что при снижении по тем или иным

причинам функциональной активности клеточного звена иммунитета,

наступает реактивация инфекции вируса Эпштейна — Барра.

Так, например, иммуносупрессивная терапия применяемая при пере-

садке органов, вызывая развитие вторичного клеточного иммуноде-

фицита, способствует тому что у

1—10%

реципиентов развиваются

лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштей-

на — Барра.

Описан также первичный Х-сцепленный лимфопролиферативный

синдром (синдром Дункана), при котором иммунная система у лиц

мужского пола (в возрасте от 6 месяцев до > 20 лет) не в состоянии

контролировать инфекцию вирусом Эпштейна — Барра. Большинство

больных с этим синдромом умирает с иммунобластической лимфомой

или неходжкинской лимфомой, другие

—

с апластической анемией, тре-

тьи — с иммунодефицитом.

Таким же образом (т. е. на фоне вторичного иммунодефицита) по-

чти у 2% ВИЧ-инфицированных больных развивается неходжкинская

лймфома,

причиной которой в большинстве случаев является вирус

Эпштейна — Барра.

Следует также отметить, что в последние годы синдром хрониче-

ской усталости (см. соответствующую главу) связывают с персистен-

цией вируса Эпштейна — Барра и других герпесвирусов.

20.4. ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ

Клиническое значение вирусной инфекции зависит не только от

количества разрушенных инфицированных клеток, но также от важ-

ности функции этих клеток. Разрушение относительно небольшого

количества клеток с высокоспециализированной функцией, такой как

нейротрансмиссия или иммунорегуляция, может вызвать нарушение

дееспособности или угрозу жизни. Наоборот, деструкция большего

213

количества менее специализированных клеток, таких как эпителиаль-

ные клетки, имеет менее радикальные результаты. В последние годы

стало понятно, что в основе вирусного тропизма к той или иной клет-

ке лежит взаимодействие вируса с рецептором, имеющимся на данной

клетке. Например, вирус Эпштейна-Барр использует рецептор к 3-му

компоненту комплемента на мембране В-лимфоцитов, а ВИЧ — ис-

пользует молекулу CD4 в качестве рецептора с тем, чтобы получить

доступ в клетки иммунной системы.

Попав в клетку, вирус может убить клетку несколькими способа-

ми. Некоторые вирусы, такие как полиовирус, аденовирус или их про-

дукты, могут блокировать энзимы, необходимые для репликации клет-

ки или метаболизма, в то время как другие могут разрушить внутри-

клеточные структуры, такие как лизосомы, освобождающие летальные

энзимы. Некоторые вирусные белки, попавшие в клеточную мембра-

ну, могут изменить свою целостность: например, вирус кори обладает

активностью слияния и побуждает клетки образовывать синтиций.

Некоторые вирусы могут менять специализированную функцию

клетки, не убивая ее. Обычно такие клетки принадлежат центральной

нервной или эндокринной системе. Примером является приобретен-

ное слабоумие, вызванное

ВИЧ-инфекцией.

20.5. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ ВИРУСОВ

ОТ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ

Вирусы выработали простые механизмы, позволяющие им

избе!

ать

иммунных реакций, или препятствовать их развитию.

Один из таких механизмов — антигенная изменчивость. Изменчи-

вость антигена лучше всего иллюстрирует вирус гриппа А-РНК-ви-

рус, окруженный белковой оболочкой, на которой присутствуют два

вирусных белка — гемагглютинин и нейраминидаза. Большинство ней-

трализующих антител направлено против этих детерминант. Вирус мо-

жет избежать воздействия антител, изменив структуру гемагглютини-

на и нейраминидазы двумя способами: антигенным дрейфом и анти-

генным шифтом.

Антигенный дрейф — это незначительное структурное изменение,

вызванное точечными мутациями, меняющими место антигена на ге-

магглютинине. Такие мутации, возможно, отвечают за "незначитель-

ные" эпидемии гриппа, возникающие, в основном, зимой.

Антигенный шифт — это значительное изменение во всей структу-

ре гемагглютинина или нейраминидазы. Четыре таких изменений за-

документированны в связи с крупной эпидемией гриппа в Испании в

214

1918 г., в Азии в 1957 г., в Гонконге в 1968 г. и в Советском Союзе в

1977 г.

Персистенция вируса — это характерная черта определенных ви-

русных инфекций. Если скомпрометированная иммунная система не

распознает вирус, в результате может развиться медленнотекущая ин-

фекция и персистентное наличие вируса в организме. Например, гепа-

тит В может персистировать в течение месяцев или лет, постоянно на-

ходясь в печени.

Латентное состояние вируса обусловлено тем, что, встраиваясь в

геном клетки, вирус не

экспрессирует

на мембране клетки свои анти-

гены. Например, все герпесвирусы у человека могут оставаться латен-

тными, подвергаясь периодическим циклам активации и репликации.

Когда нарушается равновесие между вирусом и иммунной защитой

хозяина, (например под действием других инфекций, при развитии вто-

ричного иммунодефицита) вирус может активироваться с последую-

щим клиническим проявлением.

Часто вирус остается латентным в анатомически определяемых ме-

стах (см. табл. 13): например вирус простого герпеса в ганглии трой-

ничного нерва (вызывая простой герпес), a

varicella

zoster — в гангли-

ях дорсального корня (вызывая опоясывающий лишай).

Определенные вирусы потенциально являются

онкогенными

и мо-

гут вызвать опухолевую трансформацию клеток хозяина. Преимуще-

ственно, это вирусы, обладающие латентными свойствами (табл. 14).

Таблица 14. Потенциально онкогенные вирусы

и злокачественные заболевания, вызываемые ими

Заболевание

Т-клеточная лейкемия

Карцинома шеи

Лимфома Беркитта

Карцинома носоглотки

Рак кожи

Печеночноклеточный рак

Вид вируса

Вирус лейкемии Т-клеток человека

Вирус простого герпеса (тип 2);

Папиломавирусы человека

Вирус Эпштейна-Барр

То же

Папилломавирус

Гепатит В;

Гепатит С

Некоторые вирусы могут препятствовать развитию иммунного от-

вета либо путем его подавления, либо за счет инфицирования клетки

иммунной системы (табл.

15).

Например, первичная (цитомегаловирусная) ЦМВ-инфекция, как

правило, поражает тех молодых людей, у которых клеточный иммунитет

понижен: специфический Т-клеточный ответ на ЦМВ может не появиться

215

Таблица 15. Примеры вирусов, инфицирующих клетки иммунной системы

Клетки

В-лимфоциты

Т-лимфоциты

Макрофаги

Вирус

Эпштейна — Барра

Кори

Т-клеточной

лейкемии

человека

ВИЧ

Денге

Ласса

Марьэрг — Эбола

Исход

Трасформация и поли-

клональная активация

В-лимфоцитов

Репликация в активиро-

ванных Т-клетках

Т-клеточная лимфо-

ма/лейкемия

СПИД

Вирусные геморрагиче-

ские лихорадки

в течение нескольких месяцев, хотя продукция антител у них не наруше-

на. Более того, лабораторные исследования свидетельствуют, что на

фоне ЦМВ-инфекции у таких больных отмечается снижение реакции

бластной трансформации лимфоцитов, уменьшение продукции гамма-

интерферона и подавление клеточно-опосредованного иммунитета к

так называемым re-call антигенам, иногда на срок около года. Такое

супрессивное воздействие ЦМВ-инфекции даже более заметно у "хозяев",

которые уже являются иммунодефицитными, например у реципиентов

почечных трансплантантов. У таких больных ЦМВ-инфекция может

привести к тяжелым вторичным бактериальным инфекциям и микозам.

Вирус кори, инфицируя Т-лимфоциты, может размножаться при их

активации иным стимулом, приводя к последующему подавлению кле-

точно-опосредованного иммунитета. До открытия способов лечения

туберкулеза вспышки острой кори часто ассоциировались с реактива-

цией туберкулеза.

Наиболее ярким примером этого явления служит СПИД, вызван-

ный ВИЧ, типов 1 и 2

(ВИЧ-1,

ВИЧ-2). Последние селективно инфи-

цируют и истощают CD4+ Т-лимфоциты и макрофаги. Развивающая-

ся при этом глубокая иммуносупрессия приводит к развитию тяжелых

распространенных условно-патогенных инфекций и опухолей, кото-

рые характеризуют СПИД.

20.6. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ

НА ВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ

Следует помнить, что иммунный ответ (гуморальный и клеточный),

развивающийся на вирусную инфекцию как защитная реакция орга-

низма, может стать причиной повреждения тканей хозяина.

216

Известно, что во время выздоровления от вирусных инфекций, та-

ких как инфекционный мононуклеоз или гепатит В, у некоторых боль-

ных появляются циркулирующие аутоантитела.

Это происходит в результате срыва толерантности к аутоантиге-

нам под влиянием вирусной инфекции. Различают несколько механиз-

мов срыва толерантности. Например, такие вирусы, как вирус Эпштей-

на — Барра являются поликлональными активаторами лимфоцитов,

что часто приводит к продукции аутоантител. Кроме того, некоторые

вирусы могут комбинироваться с антигенами хозяина, образуя новые

антигены. Антитела к этим новым антигенам будут распознавать не

только клетки инфицированные вирусом, но и здоровую ткань хозяи-

на. Показано также, что персистенция вирусной инфекции может быть

причиной развития аутоиммунного заболевания. Одним из примеров

является развитие хронического аутоиммунного заболевания печени

у некоторых людей после инфекции вирусом гепатита В (более под-

робно эти и другие механизмы развития аутоиммунных заболеваний

описаны в соответствующей главе).

При некоторых вирусных инфекциях продуцирующиеся антивирус-

ные антитела могут способствовать усилению проникновения виру-

сов в клетку хозяина. Так, обнаружено усиление антителами репро-

дукции вируса Денге в фагоцитах крови человека. Это

связано

с по-

глощением фагоцитами иммунного комплекса, состоящего из антитела

и активного вируса; последний внутри клетки освобождался от анти-

тел и начинал реплицироваться. Аналогичный эффект установлен для

вируса иммунодефицита типа

вируса бешенства и др.

Прикрепление антитела к вирусинфицированным клеткам также

может иметь для хозяина неблагоприятный эффект. Исследования по-

казали, что антивирусные антитела или иммунные комплексы, состо-

ящие из вируса и антитела, могут препятствовать сенсибилизирован-

ным лимфоцитам распознавать вирусные антигены или вступать в ре-

акцию с ними, ингибируя таким образом клеточно-опосредованный

иммунный ответ; примером может служить подострый склерозирую-

щий панэнцефалит (ПСПЭ).

Считают, что образующиеся в организме хозяина в период вирус-

ной инфекции иммунные комплексы могут

стать

причиной развития

различных хронических заболеваний (иммунокомплексная патология),

например,

гломерулонефрит,

васкулиты и др.

Развитие специфических противовирусных клеточных реакций так-

же может сопровождаться повреждением тканей хозяина. Так, дока-

зано, что при коревой инфекции у детей развитие характерной сыпи

обусловлено клеточными иммунными механизмами. Эти же механиз-

217

мы могут быть причиной развития миокардита при инфекции виру-

сом Коксаки (coxackie) и менингоэнцефалита при инфекции вирусом.

20.7. БАКТЕРИИ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Существуют две основные категории бактериальных антигенов,

которые индуцируют развитие иммунного ответа: растворимые про-

дукты клетки (например, токсины) и структурные антигены, которые

являются частью бактериальной клетки (например, липополисахарид).

Многие бактериальные антигены содержат липид, ассоциированный

с гликопротеидами клеточной стенки бактерий; наличие липида уси-

ливает иммуногенность липополисахаридных антигенов. Большинство

бактериальных антигенов являются Т-зависимыми. Это означает, что

для инициации гуморального и клеточно-опосредованного иммуни-

тета на эти антигены требуется участие Т-лимфоцитов-хелперов. Но

некоторые бактериальные антигены, такие как пневмококковый по-

лисахарид, являются Т-независимыми; его отличает высокая молеку-

лярная масса и многочисленные, повторяющиеся одинаковые анти-

генные детерминатны. У детей развитие адекватного гуморального

иммунного ответа на эти антигены наступает к

4—6

годам. Это озна-

чает, что до этого возраста дети восприимчивы к заболеваниям, выз-

ванным такими капсулированными бактериальными патогенами.

-Взаимодействие бактерий с иммунной системой может привести к

развитию несколько исходных вариантов:

1. Стимулирование протективного иммунитета;

2. Иммуносупрессия;

3. Развитие неблагоприятных иммунных реакций, которые могут

вызвать повреждение ткани хозяина.

Разберем это на примере стрептококковой инфекции.

Р-Гемолитические стрептококки (особенно группы А) чаще всего

вызывают локализованную инфекцию верхних дыхательных путей или

кожи, однако известно, что они могут инфицировать любой орган.

Отмечены большие различия в

клинической

картине стрептококко-

вой инфекции у больных разного возраста, что, по-видимому, связан-

но с различной степенью зрелости иммунной системы. У детей ранне-

го возраста заболевание характеризуется средней степенью тяжести,

постепенным началом, невысокой температурой тела и выделениями

из носа. Такая

картина

резко контрастирует с острым стрепококко-

вым тонзиллитом, наблюдающимся у старших детей или у взрослых.

Повреждение тканей может быть вызвано различными продукта-

ми стрептококка. Сюда входят специфические токсины (стрептолизи-

218

ны О и S и пирогенный экзотоксин), которые лизируют ткань и цир-

кулирующие клетки (включая лейкоциты), специфические энзимы (та-

кие как гиалуронидаза и стрептокиназа), которые способствуют рас-

пространению инфекции, и поверхностные компоненты стрептокок-

ковой клеточной стенки (М-протеин и гиалуроновая кислота). Все эти

белки являются иммуногенными, а М-протеин является главным фак-

тором вирулентности. Локальное воспаление приводит к лейкоцито-

лизу в периферической крови с последующей инфильтрацией глотки

лейкоцитами и к локальному образованию гноя. Иногда стрептокок-

ковая инфекция может вызвать синдром токсического шока, гипотен-

зию и полиорганную недостаточность, с процентом летального исхода

от 20 до 30%. Многие штаммы стрептококка, вызывающие развитие

"синдрома шока", продуцируют стрептококковый пирогенный экзо-

токсин А, который, как считают, отвечает за развитие указанного син-

дрома с его характерными клиническими симптомами.

Специфические антитела появляются не ранее 4-го дня и, как счи-

тают, не играют важной роли в ограничении острой первичной стреп-

тококковой инфекции. Определение антистрептолизина О (АСО) и ан-

тител к стрептококковой дезоксирибонуклеазе В (анти-ДНКаза В) —

это два ценных лабораторных теста для клинического использования

при выявлении стрептококковой инфекции. Титр АСО обычно повы-

шается после инфицирования горла, но не после кожных инфекций.

Напротив, титр анти-ДНАзы В является надежным тестом как при ин-

фицировании кожи, так и горла и поэтому имеет важное значение при

диагностике пост-стрептококкового гломерулонефрита.

Некоторые бактериальные антигены могут непосредственно вли-

ять на исход иммунного ответа на инфекцию, способствуя развитию

иммуносупрессии. В таких случаях хозяин может стать более воспри-

имчивым к вторичному патогену, например, сочетание туберкулеза и

легочного аспергиллеза.

Некоторые бактериальные продукты, такие, например, как эндо-

токсин являются сильными стимуляторами иммунной реакции, веду-

щими к поликлональной активации В-лимфоцитов. Повышение уров-

ня сывороточных иммуноглобулинов при некоторых, длительно про-

текающих инфекциях, таких, например, как туберкулез, возможно,

является следствием такого поликлонального стимулирования.

219

20.8. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ БАКТЕРИЙ

ОТ

ИММУННОЙ

ЗАЩИТЫ

Известно, что бактерии будут продолжать существовать в организ-

ме хозяина при условии, если иммунные реакции убивают их с меньшей

скоростью, чем та скорость, с которой они размножаются. Установле-

но, что полное подавление иммунной защиты (т. е. наличие полного

иммунодефицита) не является необходимым условием для пролонги-

рования инфекции; достаточно уклонения бактерий от иммунных ре-

акций, либо подавления последних под влиянием различных механиз-

мов, которые выработаны бактериями в процессе эволюции.

Детерминантами вирулентности у бактерий являются структуры,

обеспечивающие их успешное прилипание к слизистым поверхностям,

пенетрацию, рост, подавление защиты хозяина, а также повреждение

тканей. Детерминанты, ингибирующие защиту хозяина, так называе-

мые "аггрессины", важны для длительного выживания: например поли-

сахаридные антигены пневмококков и менингококков могут ингиби-

ровать поглощение бактерий фагоцитами. Многие аггрессины явля-

ются антигенами, следовательно нормальный иммунный ответ должен

устранить их действие на защиту хозяина.

Об изменчивости антигенов мы уже писали в разделе о вирусах; из-

вестен этот механизм также при некоторых бактериальных инфекциях.

Например, у инфицированных укусом клеща развивается эпидемиче-

ский возвратный тиф вследствие размножения Borrelia reccurentis. При-

мерно через неделю выработавшиеся антитела разрушают бактерии и

лихорадка исчезает. Однако при этом формируются антигенные вари-

анты Borrelia reccurentis, отличающиеся от первичного возбудителя.

Это приводит к тому, что через

5—7

дней развивается рецидив болез-

ни. Антитела к этим новым вариантам устраняют бактерии и лихорад-

ку, затем вновь возникают очередные варианты антигенов. Такой цикл

повторяется

5—10

раз, пока болезнь будет подавлена окончательно.

Некоторые бактерии, инфицирующие поверхность слизистых обо-

лочек, обладают протеазами, которые гидролизируют

IgA

антитело:

к ним относятся Neisseria gonorrheae, N.

meningitidis,

Haemophilis

influ-

enzae, Streptococcus

pneumoniae.

Другие (например, некоторые стафи-

лококки) продуцируют энзимы (например, каталаза), которые предо-

храняют их от гибели внутри фагоцитарных клеток.

Бактерии могут выживать, заселяя нефагоцитирующие клетки, где

они не подвергаются воздействию иммунных факторов. Примером

может служить пребывание Salmonella typhi в

Рубцовых,

бессосуди-

стых областях желчного и мочевого пузырей. Следует помнить, что

220