Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

ностные клеточные маркеры, получившие название кластеров диффе-

ренцировки; а с другой стороны, — функциональные тесты для выяв-

ления функций Т-лимфоцитов —- например реакцию пролиферации

лимфоцитов в присутствии митогенов, антигенов и аллогенных клеток.

5. При обследовании больных с подозрением на дефицит клеточ-

ного иммунитета так же, как и при обследовании больных с подозре-

нием на дефицит гуморального иммунитета, необходимо проводить

обследование на ВИЧ-инфекцию.

Лечение больных с клеточным иммунодефицитом, восстановление

клеточного иммунитета проводится только в специализированных цент-

рах и зависит от типа клеточного иммунодефицита. В любом случае,

все препараты крови, которые получают больные с подозрением на кле-

точный иммунодефицит, должны подвергнуться специальной обработ-

ке, с тем, чтобы они не содержали аллогенных лейкоцитов и вирусов.

Современные методы лечения больных с клеточным иммунодефи-

цитом включают:

Пересадку HLA-идентичного костного мозга от сиблингов;

2. Пересадку HLA-гаплоидентичного костного мозга от родителей;

3. Пересадку костного мозга, лишенного Т-клеток;

4. Пересадку HLA-совместимого неродственного костного мозга;

5. Заместительную терапию ферментами, например при дефиците

аденозиндезаминидазы;

6. Заместительную терапию стволовыми клетками, полученными

из плацентарной крови;

7. Генную заместительную терапию.

Пересаживаемые донорские лимфоциты могут содержать либо толь-

ко Т-клетки, либо Т-клетки вместе с В-клетками. Безусловно, это бу-

дет оказывать влияние на хроническое ведение больного. В некото-

рых случаях таким больным понадобится внутривенная заместитель-

ная терапия иммуноглобулинами, особенно при пересадке им только

Т-лимфоцитов. Кроме того, больным с

нарушениями

клеточного им-

мунитета также показана комплексная антибиотикотерапия.

При наличии у больного клеточного иммунодефицита, так же как

и в случае гуморального иммунодефицита, необходимо избегать вве-

дения живых вирусных вакцин.

В лечении больных с клеточным иммунодефицитом, не менее важ-

ным, чем при гуморальном иммунодефиците, являются образователь-

ные программы для больных, а также генетическое консультирование

для больного и его семьи.

В настоящее время

пренатальный

диагноз некоторых форм клеточ-

ного иммунодефицита рассматривается

как

возможность предостав-

181

ления информации родителям, которые могут принять ее во внимание

и сделать свой выбор. Кроме того, сейчас существуют молекулярно-

генетические методы, позволяющие определить некоторые формы кле-

точного иммунодефицита.

Очень важно, чтобы врачи разных специальностей, у которых на

приеме окажутся больные, и прежде всего дети, страдающие тяжелыми

возвратными инфекциями, заподозрили у них возможность наличия

поражения клеточного иммунитета. Такие дети должны быть прокон-

сультированы у иммунолога-аллерголога, который обязан провести

оценку иммунного статуса, применить специальные иммунологические

и клинические тесты для выявления клеточного иммунитета и участво-

вать в лечении такого больного. Вследствие длительности лечения боль-

ных с клеточным иммунодефицитом и того, что даже после проведе-

ния пересадки костного мозга функция пересаженных лимфоцитов вос-

станавливается не сразу (иногда для этого требуется около двух лет)

необходимо, чтобы в течение этого периода иммунолог-аллерголог

постоянно наблюдал за такого рода больными. В этот период имму-

нолог-аллерголог должен общаться с врачом, который направил та-

кого больного или который его наблюдает, для того, чтобы вовремя

проконсультировать семейного или участкового врача, в том, какие

мероприятия необходимо назначать больному с наличием клеточного

иммунодефицита.

При некоторых обстоятельствах, так же как и в случаях гумораль-

ного иммунодефицита, для иммунолога-аллерголога и семейного врача

также может понадобиться консультация специалистов по выявлению

антигенов гистосовместимости, (например при пересадке костного

мозга), а также по генной терапии, генетике, расстройствам метабо-

лизма или специалистов из других областей

медицины.

15.3. ВРОЖДЕННЫЙ И ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ

КОМПОНЕНТОВ КОМПЛЕМЕНТА

Врожденный (первичный) дефицит компонентов комплемента

встречается чрезвычайно редко. Вместе с тем, сегодня описаны приоб-

ретенные (вторичные) дефициты практически всех компонентов ком-

племента. Наиболее часто выявляются дефициты ранних компонентов

комплемента—

Clq,

Clr,

Cls,

С4, С2, СЗ, которые

ассоциируются

системной красной волчанкой, гломерулонефритом и, с меньшей

частотой, с пиогенными инфекциями.

Дефицит СЗ комплемента ассоциируется с тяжелыми пиогенными

инфекциями, гломерулонефритом и системной красной волчанкой.

182

Дефициты конечных компонентов комплемента —

С5—С9

ассоци-

ируются, как правило, с рецидивирующей диссеминированной гоно-

кокковой инфекцией.

Относительно альтернативного пути активации комплемента, сле-

дует отметить, что дефицит фактора D ассоциируется с возвратной пио-

генной инфекцией, пропердина — с возвратной пиогенной инфекцией

и фулминантной формой менингококцемии, а дефицит фактора Н — с

пиогенной инфекцией и гломерулонефритом.

Врожденный дефицит С1-ИНГ комплемента ассоциируется с на-

следственным ангионевротическим отеком, а приобретенный дефицит

С1-ИНГ комплемента, как правило, наблюдается у больных с лим-

фопролиферативными нарушениями.

Специфические диагностические тесты. Наиболее информативным

скрининговым тестом для выявления дефицита комплемента является

гемолитический тест — СН-50.

При нулевом СН-50 следует думать о дефиците первых восьми ком-

понентов комплемента— от

С1

до

С8, а если он составляет

25—50%

нормы

—

дефиците

С9.

Дефицит фактора D и пропердина не выявляется с помощью мето-

да СН-50.

Дефицит фактора I, или фактора Н, ассоциируется с потреблением

СЗ комплемента и снижением СН-50.

Дефицит

С1-ИНГ

комплемента ассоциируется со снижением уров-

ня С4 и может быть выявлен с помощью функционального метода или

количественного определения специфического белка. У 85% больных с

дефицитом

С1-ИНГ

уровень белка снижен, а у 15%— нормальный

или повышенный, что требует для подтверждения диагноза примене-

ния функционального метода.

Нормальный уровень СЗ и

С4

при отрицательном результате теста

СН-50 является убедительным доказательством врожденного дефици-

та компонентов комплемента. В то же время сниженное количество

СЗ и/или С4 с отрицательными результатом СН-50 свидетельствует о

том,

что

в данной ситуации произошло потребление комплемента.

Оценка

специфических компонентов комплемента и их недостаточ-

ности должна проводиться в специализированных лабораториях.

Лечение. Какого-либо специфического лечения врожденного дефи-

цита компонентов комплемента нет. При дефиците

С1-ИНГ

компле-

мента

введение полусинтетического андрогена (например даназола)

ассоциируется со снижением у больных частоты

ангионевротическото

отека и

увеличением

уровня

С1-ИНГ

комплемента (подробней см. со-

ответсвующую главу)

Использование

этих препаратов у детей не ре-

183

комендуется из-за их андрогенного действия. Знания о том, что дан-

ный больной имеет нарушения в системе комплемента чрезвычайно

важны для лечащего врача, так как свидетельствуют о высоком риске

развития тяжелых инфекций, и поэтому могут потребоваться более

активные мероприятия по лечению больных. Больные с дефицитом

ранних компонентов комплемента относятся к группе риска развития

аутоиммунных заболеваний, в частности, системной красной волчан-

ки или гломерулонефрита.

Больные с врожденными или приобретенными нарушениями си-

стемы комплемента с целью профилактики соответствующих заболе-

ваний могут быть иммунизированы вакцинами пневмококков,

Наето-

filus influenza и Neisseria meningitidis. Для постановки диагноза нару-

шения в системе комплемента важным является упоминание в семейном

анамнезе о возможном наличии дефицита компонентов комплемента

у кого-то из родственников.

Поскольку активность компонентов комплемента чрезвычайно бы-

стро снижается после взятия крови при комнатной температуре, это

может быть очень частой причиной неправильных результатов иссле-

дований. Наиболее частой причиной низких показателей или даже

отсутствия активности комплемента по СН-50 как раз и является тот

факт, что не во всех лабораториях следуют определенным инструкци-

ям для получения материала и проведения такого рода исследований.

Поэтому в случае низких значений СН-50 необходимо как можно бо-

лее тщательно провести дополнительные исследования.

В настоящее время получен очищенный

С1-ИНГ

комплемента и

начато его использование для лечения врожденного

ангионевротиче-

ского отека. Кроме того, разрабатываются способы генной терапии

дефицита компонентов комплемента, и это может быть со временем

альтернативным методом лечения такого рода больных.

Говоря о взаимодействии врачей разных специальностей, необхо-

димо отметить, что, если у врача любой специальности будет наблю-

даться больной с рецидивирующими инфекциями, то этот врач обя-

зан заподозрить нарушение в системе иммунитета, в частности, в сис-

теме комплемента. Такой больной должен быть проконсультирован у

иммунолога-аллерголога для выявления того или иного уровня нару-

шения в системе иммунитета и его оценки. Больные с явлениями ангио-

невротического отека также должны быть проконсультированы у им-

мунолога-аллерголога для оценки врожденного или приобретенного

иммунодефицита

С1-ИНГ

комплемента.

Больные с дефицитом комплемента должны наблюдаться и лечить-

ся у иммунологов-аллергологов.

184

15.4. НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА

По данным наблюдений, заболевания, которые развиваются на фо-

не различных форм нейтропении, отмечаются сравнительно часто, хотя

наследственные формы дисфункции нейтрофилов наблюдаются редко.

Одним из наиболее важных клинических признаков дефицита фа-

гоцитоза являются рецидивирующие инфекции, вызванные стафило-

кокками или грамотрицательными бактериями, а также аспергилла-

ми или другими грибами.

При физическом обследовании больных с подозрением на наруше-

ние функции фагоцитов особое внимание следует обращать на поверх-

ностные и более глубокие кожные абсцессы, а также на органомегалию.

Из специфических лабораторных методов обследования больных с

подозрением на дисфункцию фагоцитов наиболее важным скринин-

говым

методом является подсчет количества нейтрофилов. Выявлен-

ное снижение количества нейтрофилов требует дополнительного об-

следования больных с помощью специальных методов, выявляющих

морфологию нейтрофилов и оценивающих их хемотаксис. Больные с

симптоматикой рецидивирующих оппортунистических бактериальных

инфекций, микозов и нормальным количеством лейкоцитов должны

быть обследованы с помощью специальных методов, выявляющих со-

стояние кислородзависимого метаболизма фагоцитирующих клеток,

в частности, с применением так называемого НСТ-теста для выявле-

ния хронической гранулематозной болезни. Больные с увеличенным в

течение длительного времени количеством нейтрофилов также долж-

ны подвергнуться обследованию специальными методами, обнаружи-

вающими поверхностные нейтрофильные гликопротеины, для выяв-

ления дефицита лейкоцитарной адгезии.

Лечение. Образовательные программы для больных с нарушением

фагоцитарной функции и для родителей позволяют таким семьям бо-

лее эффективно приспособиться к хроническому заболеванию. В на-

стоящее время отсутствуют какие-либо специфические терапевтичес-

кие подходы к лечению больных с нарушением фагоцитоза, может

быть, за исключением больных с хронической гранулематозной бо-

лезнью. У таких больных в последние годы отмечен терапевтический

эффект применения гамма-интерферона. Лечение большинство боль-

ных с нарушением фагоцитарной иммунной функции заключается

лишь в применении дополнительных неспецифических методов и со-

ответствующей антибиотикотерапии. Следует учитывать, что причи-

ны нарушения фагоцитоза могут быть не связаны с врожденным де-

фектом, а иметь вторичный характер.

В настоящее время разрабатываются подходы к генной

терапии.

185

случае ее эффективности, она может стать альтернативным методом

лечения дефицита фагоцитоза, что будет иметь революционирующее

значение в борьбе с этой патологией.

Что касается взаимодействия врачей разных специальностей, то так

же, как и при других формах иммунодефицитов, все больные с рециди-

вирующими инфекциями должны быть проконсультированы у иммуно-

лога-аллерголога для оценки функции фагоцитов. Иммунолог-аллерго-

лог владеет специальными методами оценки состояния больного, по-

становки диагноза и лечения больных с иммунными расстройствами

фагоцитоза. Поскольку фагоцитарные иммунные нарушения проявля-

ются в виде хронических заболеваний, то так же, как в случае других

иммунодефицитов, чрезвычайно важен длительный контакт между се-

мейными врачами, врачами других специальностей, участковыми вра-

чами и иммунологами-аллергологами для проведения длительного на-

блюдения за такого рода больными. Так же, как и при других иммуно-

дефицитах, при некоторых обстоятельствах иммунолог-аллерголог и

участковый врач будут иметь необходимость проконсультировать тако-

го рода больных у специалистов по инфекционным заболеваниям, нару-

шениям метаболизма, гематологов, онкологов, гастроэнтерологов и др.

Глава 16

ВЗАИМОСВЯЗИ НЕРВНОЙ,

ИММУННОЙ

ЭНДОКРИННОЙ

СИСТЕМ

(НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ)

На основании огромного количества фактического материала се-

годня можно говорить о существовании единой регуляторной системы

организма, объединяющей воедино нервную, иммунную и эндокринную

системы (рис.

17).

По мнению некоторых ученых, иммунитет — это диссеминирован-

ный мобильный

головной

мозг.

Иммунная система, так же, как и центральная нервная система спо-

собна распознавать, запоминать и извлекать информацию из памяти.

Носителями функций неврологической памяти являются нейроны ана-

лизаторной и лимбической систем мозга. Носителем функции имму-

нологической памяти являются определенные субпопуляции Т- и В-

лимфоцитов, названные лимфоцитами памяти.

Иммунная система распознает внешние и внутренние антигенные

сигналы разной природы, запоминает и передает информацию через

186

Гнев

Кора

I Тканевый

1 базофил

Лимбическая

система

Гипоталамус

Релизинг

гормоны

Гипофиз

Рост

Щитовидная

железа

Метаболизм

Надпочеч-

ники

Норадреналин

(стресс-ответ)

Рис.

17.

Нейроиммуногормональные

взаимодействия

(по

Play fair, 1998 в нашей модификации)

кровоток с помощью цитокинов в центральную нервную систему. По-

следняя, в свою очередь, обработав сигнал, оказывает регуляторное

воздействие на иммунную систему с помощью нейропептидов и гор-

монов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси.

настоящее

время вскрыты механизмы нейроиммунных взаимо-

действий на уровне рецепторного аппарата мембран клеток. На мем-

бранах лимфоцитов обнаружены рецепторы к медиаторам — бета-эн-

187

дорфину, метэнкефалину, белку Р, адренергическим веществам. Уста-

новлено, что иммунокомпетентные клетки способны продуцировать

кортикотропин, эндорфин, энкефалин. Доказана возможность дей-

ствия медиаторов иммунитета — интерлейкинов

(ИЛ-1,

ИЛ-2 и

ИЛ-6),

интерферонов, фактора некроза опухолей (ФНО) — на нейроглиаль-

ные клетки и нейроны. Под влиянием ИЛ-1 и ФНО усиливается секре-

ция кортикотропина клетками гипофиза. В свою очередь, нейроны

способны продуцировать ИЛ-2 и ИЛ-6 (см. рис. 17).

Установлено, что мембраны нейронов и лимфоцитов снабжены

одинаковыми рецепторами для кортикотропина, вазопрессина и бета-

эндорфина. Постулируется, что таким образом с помощью общих кле-

точных рецепторов и растворимых гормонов, нейтропептидов и ци-

токинов иммунная и центральная нервная система обмениваются ин-

формацией между собой.

Доказано, что при синдроме гиперпродукции цитокинов избыточ-

ная секреция макрофагами ИЛ-1, интерферона и ФНО является при-

чиной депрессивных состояний, что сопровождается мышечной сла-

бостью, длительным субфебрилитетом, панцитопенией, гепатосплено-

мегалией. Это подтверждается следующими аргументами: 1) развитием

депрессии у людей, которым с лечебной целью вводят цитокины; 2) из-

менением под влиянием ИЛ-1 гормонального статуса, приводящим к

депрессии; 3) частой ассоциацией с депрессией болезней, сопровожда-

ющихся активацией макрофагов (ишемия, ревматоидный артрит и др.);

4) большей частотой депрессий у женщин вследствие того, что эстро-

гены усиливают секрецию ИЛ-1 макрофагами.

Развитие депрессии ведет к снижению функции ЕК-клеток на фоне

резкого повышения продукции кортикостерона и кортизола. В усло-

виях длительного стресса под влиянием гликокортикоидов и половых

гормонов подавляется функция иммуной системы. Адреналин и но-

радреналин подавляют миграцию лейкоцитов и активность лимфоци-

тов. Кроме того, лимфоциты на своей мембране имеют также рецеп-

торы к таким гормонам, как инсулин, тироксин и соматотропин. По-

следний также способен модулировать функцию Т- и В-лимфоцитов.

Известно, что на мембране Т-лимфоцитов и нейронов имеется об-

щий антиген

Тх-1,

что еще раз свидетельствует в пользу общности этих

систем. Были проведены интересные опыты. Цыплят

условно-рефлек-

торно обучали не склевывать гранулы красного цвета. После этого

обученным птицам водили моноклональные антитела к

Тх-1-антиге-

ну Т-лимфоцитов. В результате у цыплят развивалась амнезия, строго

зависимая от дозы антител. Птицы начинали склевывать гранулы всех

цветов. Авторы сделали вывод о том, что Т-лимфоциты принимают

участие в процессе формирования памяти.

188

Представление о неразрывном единстве нервной, эндокринной и

иммунной систем, а также неврологической и иммунологической памя-

ти, укрепили данные о широком распространении нейропептидов вне

мозга. В настоящее время описано уже более 20 нейропептитов, выяв-

ленных в крови и лимфе. Среди них нейротензин, вазоактивный нейро-

пептид кишечника (субстанция Р), пептид-дельта сна, энкефалины,

эндорфины (эндогенные опиоиды) и др. Считают, что именно нейро-

пептидам принадлежит важная роль в интегративной деятельности не-

рвной, эндокринной и иммунной систем за счет наличия на их клетках

одинаковых рецепторов, через которые и осуществляется взаимосвязь.

Современная жизнь характеризуется стрессами и глобальным заг-

рязнением окружающей среды, которые, воздействуя на психонейро-

иммуноэндокринную систему, приводят к развитию вторичного им-

мунодефицита и нейропсихических нарушений.

Из числа многочисленных определений понятия "стресс" приведем

формулировку Г. Н. Кассиля (1983): стресс — "общая адаптивная реак-

ция организма, развивающаяся в ответ на угрозу нарушения гомеостаза ".

В соответствии с причинами существует следующая классифика-

ция видов стресса: 1) эмоциональный; 2) социальный; 3) производствен-

ный; 4) академический; 5) спортивный; 6) гипокинетический; 7) реп-

родуктивный; 8) вакцинальный; 9) лекарственный; 10) инфекционный;

11)

космический; 12) пищевой;

13)

транспортировочный; 14) гипокси-

ческий;

15)

болевой; 16) температурный; 17) световой; 18) шумовой;

19) обонятельный; 20) стресс патологических процессов; 21) экологи-

ческий. Несомненно, этот список может быть продолжен.

Большой вклад в понимание механизмов развития вторичного им-

мунодефицита под влиянием экстремальных эмоциональных и физи-

ческих факторов внесло открытие Б. Б. Першина и соавт. Ими был

установлен факт исчезновения в периферической крови иммуногло-

булинов всех классов у спортсменов на пике спортивной формы перед

ответственными состязаниями. В последующем эти данные были под-

тверждены на студентах в период сдачи экзаменов.

Глава 17

ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ

ИММУНОДЕФИЦИТ

Загрязнение окружающей среды — мощный фактор, негативно вли-

яющий на состояние здоровья населения, обусловливающий генотокси-

ческий и иммунодепрессивный эффект.

В Украине экологическое загрязнение имеет комплексный харак-

189

тер: 1) неблагоприятная радиоэкологическая обстановка в ряде райо-

нов Киевской, Черниговской, Житомирской, Винницкой, Черкасской

областей вследствие выпадения радиоактивных осадков после аварии

на ЧАЭС; 2) многолетнее загрязнение атмосферного воздуха и почвен-

ных вод выбросами и отходами крупных предприятий химической,

металлургической, коксохимической, горноугольной промышленно-

сти; 3) загрязнение почв и поверхностных вод в сельской местности

остаточными количествами пестицидов с последующим их накоплени-

ем в зеленых растениях, организмах сельскохозяйственных животных.

По имеющимся данным (В. М. Фролов), только в 1992 г. в Украине

в атмосферу выброшено 12,4 млн тонн вредных веществ, в том числе

8,6 млн тонн из стационарных источников загрязнения окружающей

среды. В реки и водохранилища сброшено 4,3 млрд м

загрязненных

стоков. За последние годы в

сточных

водах промышленных городов

Украины в 10,8 раза увеличилось содержание свинца, в 5,2 раза — меди,

4,8 — никеля, 3,7 — цинка.

Наиболее

остро экологические проблемы

стоят в крупных территориально-производственных агломерациях

Донбасса и Приднепровского

промышленного

района.

Подсчитано, что мутагенное действие комплекса химически вред-

ных веществ, находящихся в воздушной среде г. Мариуполя по уров-

ню генотоксического действия эквивалентно внешнему облучению в

180

бэр за 15 лет, в Запорожье и Лисичанске аналогичный показатель

достигает 200 бэр, в Алчевске

(Коммунарске)

— 220 бэр.

Специально проведенные исследования показали, что выраженные

иммунные

нарушения

обнаружены у 95% населения Донбасса и При-

днепровского промышленного региона, причем их характер практи-

чески одинаков с иммунными сдвигами у ликвидаторов последствий

аварии на ЧАЭС.

По данным литературы (В. М. Фролов), к особенностям эпидемио-

логии и клинического течения инфекционных заболеваний в условиях

крупного промышленного региона Донбасса относятся: 1) высокая

частота оппортунистических инфекций, вызываемых условно-патоген-

ными микроорганизмами; 2) тенденция к затяжным и хроническим ин-

фекционным процессам с длительной персистенцией возбудителя в

организме; 3) наличие среди детского населения значительной группы

часто и длительно болеющих и т. д. В основе этих особенностей ин-

фекционного и эпидемического процессов в регионе Донбасса лежит:

1) неблагоприятное воздействие экологически вредных факторов ок-

ружающей среды на иммунную систему, приводящее к нарушению им-

мунологического

гомеостаза;

2) снижение показателей естественной

антиинфекционной резистентности; 3) нарастание числа хромосомных

аберраций, особенно среди детского населения, а также в профессио-

190