Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

племента—

Clq,

Clr,

Cls,

C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 и С9. Все они

наследуются

по

аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут

быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень де-

фектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нор-

мой. Наиболее часто в человеческой популяции выявляется дефицит

С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным по

дефекту этого белка. У представителей японской национальности наи-

более часто обнаруживается дефицит Clq: приблизительно один из

пятидесяти является гетерозиготными.

Наиболее частым клиническим симптомом, ассоциирующимся с

дефектами ранних компонентов комплемента

(С1,

С2, С4), являются

иммунокомплексные заболевания. В то время как врожденные дефек-

ты поздних компонентов комплемента (от С5 до С8) ассоциируются с

рецидивирующей гонококковой инфекцией. Дефицит СЗ клинически

проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом,

обнаруженные клинико-иммунологические ассоциации подтвержда-

ют важность системы комплемента: 1) в элиминации и/или солюбили-

зации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной

защите; 3) в механизмах опсонизации.

В клиническом плане важными являются также врожденные дефек-

ты ингибиторов системы комплемента: Cl-ингибитора и

СЗЬ-инакти-

ватора (фактор I).

Дефицит Cl-ингибитора клинически проявляется врожденным ан-

гионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному

типу. Такие больные подвержены рецидивирующим атакам подкож-

ных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. В

табл. 8 приведены клинические проявления, связанные с дефицитом

различных компонентов комплемента.

Таблица 8. Клинические проявления, связанные с дефицитом различных

компонентов комплемента

Компонеты

комплемента

Clq

Clr

С2

С4

СЗ

С5

С6

Клинические проявления

Высокая частота иммунокомплексной патологии (системная

красная волчанка, гломерунефрит)

То же

Рецидивирующая пиогенная инфекция

Рецидивирующая гонококковая (нейсериальная) инфекция, вы-

сокая частота системной красной волчанки

Рецидивирующая гонококковая инфекция

161

Продолжение табл. 8

Компонеты

комплемента

С7

С8

С9

С1-ингибитор

Фактор I

(СЗЬ-

инактиватор)

Фактор Н

Пропердин

Клинические проявления

То

же

Протекает

асимптоматически

Ангионевротический отек

Рецидивирующая пиогенная инфекция

То

же

Рецидивирующая гонококковая инфекция

13.6.1. ВРОЖДЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе

комплемента является врожденный ангионевротический отек, обуслов-

ленный недостаточностью ингибитора первого компонента компле-

мента—

С1-ингибитора (С1-ИНГ). Это сравнительно редкое заболе-

вание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Впервые кли-

нически было описано в

1888

г. В. Ослером, который обратил внимание

на то, что члены одной американской семьи в течение пяти поколений

страдали от эпизодически появляющихся отеков, которые рано или

поздно заканчивались смертельным исходом.

Основным клиническим симптомом заболевания является рециди-

вирующий отек кожи и слизистых оболочек без признаков воспаления.

Наиболее частая локализация отека: 1) конечности; 2) лицо; 3) сли-

зистая оболочка: а) желудка и кишок; б) глотки (зева); в) гортани.

Клинические особенности врожденной формы ангионевротического

отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) огра-

ниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) беловатая окрас-

ка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль,

тошнота и диаррея при отеке слизистой оболочки желудка и кишок;

5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритема-

тозной незудящей сыпи; 7) почти никогда не наблюдающаяся ассоци-

ация с крапивницей.

Отек слизистой оболочки кишок может быть причиной непрохо-

димости, а отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей —

привести к асфиксии.

К факторам, провоцирующим развитие отека, относятся: 1) травма:

а) манипуляции с зубами; б) тонзилэктомия; в) эндотрахеальные мани-

пуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менст-

руация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3

162

случаев причинные факторы развития отека не установлены, Довольно

часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития

отека в этом месте они ощущают покалывание или чувство сжатия.

Длительность ангионевротического отека, как правило,

24—72

ч.

Этот признак также можно использовать для дифференциальной ди-

агностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которо-

го характерно более быстрое исчезновение.

Частота приступов отека у разных больных варьирует. Некоторые

больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим

могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. У

других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два

триместра беременности и во время родов ангионевротический отек

не развивается. Этому пока нет точного объяснения.

Патофизиологические формы заболевания. Уже отмечалось, что в

основе ангионевротического отека лежит врожденная недостаточность

ингибитора активированного первого компонента комплемента — С1-

ИНГ. Оказалось, что возможны две патофизиологические формы не-

достаточности С1-ИНГ. При первой форме, которая наблюдается у

большинства больных

(85—90%),

отмечается истинная недостаточ-

ность количества

С1-ИНГ,

однако функция его сохранена. Эта пато-

физиологическая форма заболевания получила название истинного

врожденного ангионевротического отека.

Другая форма характеризуется тем, что у больных

(10—15%)

коли-

чество

С1-ИНГ

находится в норме, в некоторых случаях даже повы-

шено, но функция

его

резко снижена. Такая патофизиологическая фор-

ма получила название вариантного врожденного ангионевротического

отека. Обе формы являются врожденными, а больные по этому при-

знаку —

гетерозиготы.

Каков же механизм врожденного ангионевротического отека? Из-

вестно, что критический уровень плазменного

С1-ИНГ,

при котором

сохраняется его нормальная ингибирующая активность, равен прибли-

зительно 30% содержания у здорового человека. Известно также, что

функционально

С1-ИНГ

принимает участие в процессах свертывания

крови и фибринолиза, в образовании кининов и в контроле активации

системы комплемента. Такое широкое потребление

С1-ИНГ

время от

времени создает условия, когда его концентрация падает ниже крити-

ческого уровня 30%, в результате чего развиваются клинические при-

знаки ангионевротического отека. Например при травме, которая яв-

ляется частой причиной отека, активируется фактор Хагемана. Этот

фактор в свою очередь активирует плазмин, являющийся активатором

первого компонента комплемента — С1. При отсутствии в перифери-

ческой крови достаточного количества нормально функционирующе-

163

го

С1-ИНГ

развивается активация системы комплемента, прежде всего,

С4 и С2, с дальнейшим развитием отека. В настоящее время считается,

что конкретным причинным фактором развития отека является бра-

дикинин, один из представителей кининов, образование которых ин-

дуцируется после активации второго компонента комплемента — С2.

Следует учитывать, что кроме врожденного ангионевротического

отека, существует приобретенный ангионевротический отек, который

характеризуется поздним началом и сниженным количеством

С1-ИНГ

при

его

сохранной функции. Снижение количества С1-ИНГ обуслов-

лено либо различными заболеваниями, либо развитием аутоантител

против

С1-ИНГ.

13.6.2. ПРИОБРЕТЕННЫЙ АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК

1. Вторичный дефицит количества С1-ИНГ наблюдается при:

а) лимфосаркоме; б) хронической лимфоцитарной лейкемии; в) мак-

роглобулинемии; г) множественной миеломе; д) некоторых солидных

опухолях; е) болезнях соединительной ткани (например, системной

красной волчанке); ж) криоглобулинемии.

Дефицит С1-ИНГ обусловлен повышенным его потреблением. Этот

дефицит декоменсируется в условиях повышенного образования им-

мунных комплексов и активации комплемента по классическому пути.

2. Продукция аутоантител к

С1-ИНГ

с последующим его разруше-

нием и нарушением в связи с этим функциональной активности. Коли-

чество

С1-ИНГ

в периферической крови снижено. У больных отсут-

ствуют опухоли или заболевания соединительной ткани.

Для лабораторной диагностики ангионевротического отека и диф-

ференциальной диагностики различных его форм определяют количе-

ство С1-ИНГ, С4, С2, СЗ и С1 (табл. 9).

Таблица 9. Дифференциальная диагностика ангионевротического отека по

лабораторным показателям

Компоненты

комплемента

С1-ИНГ

С4—С2

СЗ

С1

Уровень компонентов комплемента при различных формах

ангионевротического отека

истинной

< 30% нормы; актив-

ность нормальная

Сниженный

Нормальный

вариантной

Нормальный или вы-

ше нормы; активность

нарушена.

Сниженный

Нормальный

приобретенной

30% нормы; актив-

ность нормальная

Сниженный

Нормальный

Сниженный

Большую помощь в постановке диагноза играет правильно собран-

ный семейный анамнез, позволяющий выявить наличие наследственно-

164

го характера ангионевротического отека. Однако следует помнить о

возможности случаев с отрицательным семейным анамнезом. Чаще

всего признаки отека появляются в возрасте

7—13

лет. Описан боль-

ной, у которого первые признаки врожденного ангионевротического

отека были зафиксированы в 50 лет (F. Graziano, R. Lemanske, 1989).

Кроме описанных нами врожденного ангионевротического отека с

его двумя патофизиологическими формами (истинный и вариантный)

и приобретенного, существует также аллергический ангионевротиче-

ский отек, речь о котором будет идти ниже. Здесь же приводятся диффе-

ренциально-диагностические признаки, позволяющие отличить врож-

денный и аллергический ангионевротический отек (табл. 10).

Таблица 10. Дифференциально-диагностические признаки наследственного и

аллергического ангионевротического отека

Признаки

Начало заболева-

ния

Наследственность

Провоцирующие

факторы

Быстрота разви-

тия отека, его дли-

тельность

Крапивница

Локализация

Внешний вид оте-

ка

Течение заболева-

ния

Антигистаминные

препараты

Прогноз

Уровень

С1-ИНГ

Уровень инакти-

ваторов С4, С2

Ангионевротический отек

наследственный

Как правило, в детстве

По аутосомно-доминантно-

му типу. Члены семьи из по-

коления в поколение страда-

ют отеком гортани. Имеются

случаи летального исхода

Микротравма, ранение, опе-

рация и другие виды стресса

В течение нескольких часов,

длится

24—72

Отсутствует

Чаще верхние дыхательные

пути, пищевой канал

Бледный, очень плотный, ог-

раниченный по площади, не

зудящий

Ремиссии длительностью

больше года; частые непре-

рывные атаки

Неэффективны

Неблагоприятный

Сниженный,нормальный,

повышенный

Сниженный

аллергический

Чаще у взрослых

30—40%

по восходящей

или нисходящей линии отме-

чаются аллергические забо-

левания

Различные аллергены (быто-

вые, пищевые и др.)

Возникает на протяжении от

нескольких минут до часа,

длится до 24 ч и более

Часто имеется

Различная. В 25% случаев —

отек гортани

Бледный или бледно-розо-

вый, иногда синюшный, зу-

дящий. Величина и конси-

стенция варьируют

Обострение заболевания за-

висит от контакта с аллерге-

ном

Эффективны

Благоприятный

Нормальный

165

13.6.3. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННОГО

АНГИОНЕВРОТИЧЕСКОГО ОТЕКА

I. Лечение при острой атаке:

1. Переливание свежезамороженной плазмы;

2. Рекомбинантный С1-ИНГ;

3. Стероиды;

4. Эндотрахеальная интубация;

5. Трахеостомия.

II. Ситуационная профилактика — у больных с редкими, не угро-

жающими жизни приступами ангионевротического отека (как прави-

ло, перед различного рода хирургическими вмешательствами):

Свежезамороженная плазма;

е-Аминокапроновая

кислота;

3. Транексаминовая кислота (опасность тромботических ослож-

нений);

4. Оксиметалон —

2,5—5,0

мг

в день, 7 дней;

5. Даназол — 200 мг 3 раза в день, 7 дней.

III. Перманентная профилактика — у больных с частыми, угрожа-

ющими жизни приступами ангионевротического отека:

Даназол;

2. Оксиметалон.

Поскольку даназол и оксиметалон относятся к андрогенам, то при

их длительном применении следует контролировать развитие побоч-

ных эффектов: у женщин — маскулинизация; у мужчин — подавление

продукции эндогенного тестостерона.

Перечень клинических признаков, позволяющих заподозрить на-

личие иммунодефицита, а также основные принципы

иммуно-лабора-

торной диагностики нарушений иммунитета будут изложены в разде-

ле, посвященном вторичным имму

но

дефицитам. Обусловлено это тем,

что клинические и иммуно-лабораторные признаки, характерные для

первичных и вторичных иммунодефицитов, в принципе, не отличают-

ся между собой.

Глава 14

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ

Согласно Международной классификации болезней (X пересмотр),

под термином "вторичный иммунодефицит" следует понимать нару-

шения иммунитета, возникающие в результате соматических и других

болезней, а также прочих факторов.

166

Мы даем следующее определение понятию вторичного иммуноде-

фицита:

Вторичный (приобретенный) иммунодефицит — это клинико-имму-

нологический синдром: а) развившийся на фоне ранее нормально функ-

ционировавшей иммунной системы; б) характеризующийся устойчивым

выраженным снижением количественных и функциональных показа-

телей специфических и/или неспецифических факторов иммунорезис-

тентности; в) являющийся зоной риска развития хронических инфекци-

онных заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических болезней

и опухолевого роста.

Давая такое определение понятию вторичного иммунодефицита,

мы хотим подчеркнуть следующие его особенности.

Во-первых,

нарушения в системе иммунитета действительно вто-

ричны и появляются на фоне ранее нормального здоровья как в кли-

ническом, так и в иммуно-лабораторном отношении. Это можно вы-

яснить в беседе с больным.

Во-вторых, нарушения в иммунной системе должны носить ус-

тойчивый и выраженный характер. Это важное условие, поскольку из-

вестно, что показатели иммунной системы лабильны, подвижны, что

позволяет различным ее звеньям взаимодополнять и "подстраховы-

вать" друг друга. Поэтому транзиторные, временные изменения пара-

метров иммунитета могут быть обусловлены особенностями ситуации

реагирования.

В-третьих, нарушения в иммунной системе должны носить не

только количественный характер, что само по себе, безусловно, важ-

но. Следует оценивать также функцию тех или иных клеток. Известны

случаи, когда снижения количества, например ЕК-клеток, компенси-

ровалось их повышенной функциональной активностью. Если же сни-

жение количества тех или иных клеток иммунной системы сопровож-

дается одновременным нарушением их функции

—

это безусловно важ-

нейший лабораторный признак иммунодефицита.

В-четвертых, нарушения в системе иммунитета могут затраги-

вать показатели как специфического (адаптивного) иммунитета, так

и неспецифической резистентности, т. е. врожденного (естественного)

иммунитета.

В-пятых, важно понимать следующее. Как правило, на прием к

врачу попадает больной, у которого уже имеются клинические при-

знаки вторичного иммунодефицита, например хроническая, резистент-

ная к

традиционной

терапии, инфекционно-воспалительная патоло-

гия. В этом случае требуется активное вмешательство клинического

иммунолога. Однако, с нашей точки зрения, очень важно нацелить

167

врача на то, что у некоторых, так называемых практически здоровых

лиц, могут быть выявлены иммуно-лабораторные признаки вторич-

ного иммунодефицита,

сопровождающиеся

лишь косвенными клиниче-

скими признаками, например хронической усталостью. В таком случае

следует помнить, что данный человек находится в зоне риска разви-

тия той или иной патологии, сопряженной с вторичным иммунодефи-

цитом: инфекционной, аутоиммунной, аллергической, онкологической

и т. д. Вместе с тем, принадлежность к "зоне риска" — это еще, к счас-

тью, обратимая ситуация, и такому человеку можно помочь путем про-

ведения иммунореабилитационных мероприятий. Здесь мы вправе го-

ворить о важности развития в рамках клинической иммунологии тако-

го направления, как "иммунология практически здорового человека".

Общепринятой классификации вторичных иммунодефицитов пока

нет. Ниже приведена классификация, которая, с нашей точки зрения,

наиболее полно отражает клинико-лабораторные особенности вторич-

ных иммунодефицитов.

14.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

(Р. Я. Мешкова и соавт.)

I. По темпам развития:

1) острый иммунодефицит (обусловлен острым инфекционным за-

болеванием, травмой, интоксикацией и др.);

2) хронический иммунодефицит (развивается на фоне хронических

гнойно-воспалительных заболеваний, аутоиммунных нарушений, опу-

холей, персистирующей вирусной инфекции и т.д.).

II. По уровню поломки:

1) нарушение клеточного (Т-звена) иммунитета;

2) нарушение гуморального (В-звена) иммунитета;

3) нарушение системы фагоцитов;

4) нарушение системы комплемента;

5) комбинированные дефекты.

III. По распространенности:

1) "местный" иммунодефицит;

2) системный иммунодефицит.

IV. По степени тяжести:

1) компенсированный (легкий);

2) субкомпенсированный (средней тяжести);

3) декомпенсированный (тяжелый).

Некоторые исследователи выделяют так называемый транзиторный

иммунодефицит, подчеркивая тем самым временный характер наруше-

ний. По нашему мнению, в этом случае лучше говорить о транзиторных

168

изменениях в иммунограмме, не подкрепленных клиникой и, как пра-

вило, не требующих назначения иммунотропных препаратов. Для уточ-

нения ситуации такие больные нуждаются в повторном наблюдении.

Ниже приведены причины, которые могут вызвать развитие вто-

ричного иммунодефицита.

14.2. ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНЫХ

ИММУНОДЕФИЦИТОВ

1. Протозойные инвазии и гельминтозы(малярия, токсоплазмоз,

лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т. д.).

2. Бактериальные инфекции: стафилококковая, пневмококковая,

менингококковая, туберкулез и др.

3. Вирусные инфекции:

а) острые — корь, краснуха, грипп, вирусная паротитная болезнь

(эпидемический паротит), ветряная оспа, гепатиты, герпес и др.;

б) персистирующие — хронический гепатит В, подострый склеро-

зирующий панэнцефалит, СПИД и др.;

в) врожденные —

цитомегалия,

краснуха (TORCH-комплекс).

4. Нарушения питания:

белково-енергетическая

недостаточность,

дефицит микроэлементов (Zn,

Cu,

Fe), витаминов — ретинола (А), ас-

корбиновой кислоты (С), альфа-токоферола (Е), фолиевой кислоты,

истощение, кахексия, потеря белка через кишечник, почки, врожден-

ные нарушения метаболизма, ожирение и др.

5. Злокачественные новообразования, особенно лимфопролифера-

тивные.

6. Аутоиммунные заболевания.

7. Состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток и

иммуноглобулинов (кровотечения, лимфоррея, ожоги, нефрит).

8. Экзогенные

эндогенные интоксикации (отравления, тиреоток-

сикоз, декомпенсированный сахарный диабет).

9. Иммунодефицит после различных воздействий:

а) физических (ионизирующее излучение, СВЧ и др.);

б) химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостераи-

ды, наркотики, гербициды, пестициды и др.).

10. Нарушение нейрогормональной регуляции: стрессовые воздей-

ствия (тяжелая травма, операции, физические, в том числе спортив-

ные, перегрузки, психические травмы и др.).

Г1.

"Естественные" иммунодефициты — ранний детский возраст, ге-

ронтологический возраст, беременность.

Следует еще раз подчеркнуть, что по клиническим признакам и ла-

Приведено по данным экспертов ВОЗ.

169

бораторным данным вторичные и первичные

иммунодефициты

весь-

ма сходны, вплоть до существования взаимосвязи между характером

иммунных нарушений и типом возбудителя, о чем уже говорилось в

разделе о первичных иммунодефицитах. Принципиальным различием

остается причина, лежащая в основе иммунных нарушений: при пер-

вичных это врожденный дефект, при

вторичных—

приобретенный.

Точно также, как и первичные, вторичные иммунодефициты могут

быть обусловлены нарушением функции одной из основных систем

иммунитета: гуморальной (В-системы), клеточной (Т-системы), систе-

мы фагоцитов, системы комплемента или нескольких (комбинирован-

ные дефекты).

Ниже приведены примеры ситуаций, которые могут сопровождаться

развитием вторичных нарушений фагоцитарного звена иммунитета (ней-

тропений, нарушений фагоцитоза и дефекта хемотаксиса фагоцитов).

Приобретенные нейтропении и возможные причины их развития

Поствирусные

гранулоцитопении:

а) инфекционный мононуклеоз;

б) гепатит В;

в) корь.

Нейтропения,

обусловленная наличием антилейкоцитарных антител:

а) синдром Фелти (ревматоидный артрит, нейтропения, сплено-

мегалия);

б) системная красная волчанка.

3. Лекарственно-индуцированный агранулоцитоз: хлорамфеникол,

препараты серы, полусинтетические пенициллины, фенилбутазон, про-

тивоопухолевые препараты, облучение, хлорпромазин, пропилтиоу-

рацил, фениндион, мепробамат, антиконвульсанты.

4. Нейтропения, обусловленная миелопролиферативными заболева-

ниями.

5. Лейкопения, индуцированная инфекционными заболеваниями (тубер-

кулез, тифоидная лихорадка, бруцеллез, туляремия, малярия, рикет-

сиозы), дефицитом железа и витаминов.

6. Циклическая нейтропения.

7. Нейтропения, обусловленная гиперспленизмом.

Приобретенные нарушения фагоцитоза и возможные причины

их развития

Снижение опсонизирующей

активности:

а) снижение уровня тафтсина (спленэктомия);

б) снижение уровня комплемента (системная красная волчанка, цир-

роз печени, прием гликокортикостероидов);

170