Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

альные препараты. Имеются данные об эффективности применения

миелопида.

3. Транзиторная

гипогаммаглобулинемия

у детей (т. н. медленный

иммунологический старт).

Специфический дефект: низкие уровни

Ig.

Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания,

в семьях — часто иммунодефицит. Начало заболевания с

3—5

месяцев

до

2—4

лет. Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще все-

го

5—6-месячный)

ребенок внезапно, без видимых причин начинает

болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почки, дыхатель-

ных путей. Обусловлено это тем, что материнский

IgG,

который ребе-

нок получил через плаценту, к данному возрасту уже катаболизиро-

вался, а продукция собственного IgG "запаздывает". Такое "естествен-

ное иммунодефицитное состояние" встречается у

5—8%

грудных детей

и обычно проходит к

1,5—4

годам. Характерно наличие неизменен-

ных лимфатических узлов и миндалин.

Лечение. Показана симптоматическая заместительная терапия ВИГ.

4. Избирательный (селективный) дефицит иммуноглобулинов (дис-

гаммаглобулинемия).

Специфический дефект: снижение уровня Ig.

Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в

сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig

при нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего

встречается селективный дефицит

IgA

(1:500—700

человек) и редко

IgG и

IgM.

Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при сни-

жении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.

Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно, од-

нако у некоторых больных создает большие проблемы, особенно, если

сочетается с дефицитом продукции IgG. У таких больных часто на-

блюдается развитие аллергических заболеваний, аутоиммунной пато-

логии, рецидивирующей инфекционной патологии верхних дыхатель-

ных путей, хронической патологии органов пищеварительного трак-

та, злокачественных новообразований.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) следы IgA

при нормальном или сниженном уровне IgG; 2) нормальный или по-

вышенный уровень сывороточного IgM; 3) количество В-лимфоцитов

в пределах нормы; 4) снижение количества Т-хелперов и повышение

Т-супрессоров у некоторых больных. Причина этого иммунодефи-

цита может быть связана с нарушением переключения синтеза с IgG

на IgA.

151

Лечение. Показано применение антибиотиков, заместительная те-

рапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов. При этом сле-

дует соблюдать осторожность из-за возможности развития анафилак-

тического шока, так как у таких больных могут продуцироваться анти-

IgA-антитела.

Для заместительной терапии в таких случаях следует

использовать препараты, не содержащие

IgA.

Имеются данные об эф-

фективности миелопида.

Во всех случаях назначения заместительной терапии внутривенным

иммуноглобулином нужно придерживаться следующих рекомендаций:

Доза препарата —

200—400

мг/кг массы тела при частоте введе-

ния 1 раз в

3—4

недели.

2. Контроль достаточности дозы — уровень

IgG

в периферической

крови больного должен быть не ниже 3 г/л.

3. Заместительное лечение должно быть длительным.

13.2. ДЕФИЦИТ КЛЕТОЧНОГО (Т-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет

5—10%

общего количества первичных иммунодефи-

цитов.

1. Синдром Ди Джоржи

(пню-,

аплазия тимуса).

Специфический дефект. Дисэмбриогенез: нарушение развития ти-

муса, щитовидной и паращитовидных желез. Снижение количества и

функции Т-лимфоцитов. Снижение способности продуцировать анти-

тела при нормальном количестве В-лимфоцитов.

Локализация дефекта в хромосоме: 22qII.

Клинические особенности. Синдром Ди Джорджи характеризуется,

прежде всего, глубоким нарушением функции Т-лимфоцитов, что про-

является рецидивирующими вирусными, паразитарными, некоторыми

бактериальными инфекциями и микозами. Однако уровень сывороточ-

ных иммуноглобулинов у таких больных не нарушен. Характерно так-

же наличие признаков нарушения функции паращитовидных желез —

гипопаратиреоидизм. Снижение уровня ионов кальция сопровождается

развитием судорог — одного из самых ранних симптомов заболевания.

При внешнем осмотре у ребенка обнаруживают дисморфию лица —

неправильно сформированные и низко посаженные уши, антимонго-

лоидный разрез глаз. Такие дети могут давать необычные, вплоть до

смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуирован-

ными вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ.

Зачастую у ребенка имеются и другие пороки развития: атрезия

пищевода, недоразвитие почек и мочеточников, полых вен. Могут на-

блюдаться психические отклонения.

152

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) лимфоцито-

пению; 2) снижение количества и пролиферативной активности Т-лим-

фоцитов; 3) снижение кожных реакций гиперчувствительности замед-

ленного типа. Уровень

в сыворотке крови в пределах нормы, одна-

ко способность продуцировать антитела на определенные антигены

снижена из-за отсутствия Т-хелперов. Количество В-лимфоцитов в

пределах нормы.

Лечение. Используются пересадка тимуса; введение гормонов ти-

муса с заместительной целью; симптоматическая терапия. Согласно

имеющимся наблюдениям, если ребенок дожил до пятилетнего возра-

ста, то проявления синдрома Ди Джорджи постепенно нивелируются.

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

Специфический дефект. Селективный дефицит ответа Т-клеток на

Candida- антиген. Гуморальный ответ не нарушен.

Клинические особенности. Характеризуется хроническим поражени-

ем кожи, ногтей, волосистой части головы и слизистых оболочек, выз-

ванным Candida albicans. В основе заболевания лежит уникальный де-

фект реагирования Т-звена иммунитета: на фоне нормального коли-

чества Т-лимфоцитов и их нормального пролиферативного ответа на

фитогемагглютинин отмечается резкое снижение способности Т-лим-

фоцитов активироваться и продуцировать лимфокины (в частности,

фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) в присутствии анти-

гена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть

не нарушен. Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа

на антиген Candida также отрицательны. Вместе с тем, гуморальный

ответ на антиген Candida не нарушен. Характерны аутоиммунные эн-

докринные заболевания.

В лечении используют симптоматическую противомикозную те-

рапию. Есть указания на применение трансфер-фактора и пересадки

тимуса.

13.3. КОМБИНИРОВАННЫЕ Т- И В-ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Частота—

10—25%

общего количества первичных иммунодефи-

цитов.

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит.

1.1. Х-сцепленный тип.

Специфический дефект. Нарушение дифференцировки стволовой

клетки в В- и Т-лимфоциты. Дефект гамма-цепи рецептора к ИЛ-2 на

Т-лимфоцитах. Гамма-цепь — трансдуктор сигнала при связывании

рецептора с ИЛ-2.

153

1.2. Аутосомно-рецессивный тип.

Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы

ZAP-70

—

трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах, необходимого для их пролифе-

рации. Характерно отсутствие CD8+ клеток в периферической крови.

Локализация дефекта в хромосоме: Xq

13-21.1.

Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболе-

вания, похудение, задержка развития. Характерны лимфопения и гипо-

плазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипо-

гаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кож-

ные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые

1—2

года

жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Лечение. Трансплантация костного мозга, антибиотикотерапия,

внутривенная иммуноглобулинотерапия, пересадка клеток эмбрио-

нальной печени и тимуса.

2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) (аутосомно-рецес-

сивный тип наследования).

Специфический дефект. Нарушения функции Т- и В-лимфоцитов.

Снижен уровень Ig A,

E и

Гипоплазия тимуса, селезенки, лим-

фатических узлов, миндалин.

Локализация дефекта в хромосоме:

Ilq

22.3

(atm).

Клинические особенности. Телеангиэктазия кожных покровов и глаз;

прогрессирующая мозжечковая атаксия; рецидивирующая инфекция

приносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; брон-

хоэктатическая болезнь; повышенный уровень альфа-фетопротеина.

В перспективе — поражение нервной, эндокринной, сосудистой сис-

тем, злокачественные опухоли. Заболевание

чаще

всего диагностиру-

ется в

5—7-летнем

возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У

половины больных отмечается отставание в умственном развитии,

заторможенность, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые

больные доживают до 20 и даже 40 лет.

Лечение. Симптоматические средства. Пересадка костного мозга.

Гормоны тимуса. Внутривенная иммуноглобулинотерапия.

3. Синдром

Вискотта-Олдрича

(сцепленный с Х-хромосомой).

Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ кле-

ток. Нарушение продукции Ig M к капсулированным бактериям (пнев-

мококки). Уровень

IgG

в норме. Уровень Ig А и Ig E повышен. Изоге-

магглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов,

как правило, в норме.

Локализация дефекта в хромосоме: Хр.

11-11.3

(WASP).

Клинические особенности. Первые проявления возможны с 1,5-ме-

сячного возраста. Для синдрома характерна триада — экзема, тром-

154

боцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания, начина-

ющиеся, как правило, с 6-месячного возраста. Впоследствии развива-

ются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования,

геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения).

С возрастом возможна стабилизация состояния, но при сохранении

тромбоцитопении.

Лечение. Симптоматическая терапия, корректоры Т- и В-звена им-

мунитета. Пересадка костного мозга. Внутривенная иммуноглобули-

нотерапия.

4. Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М

(сцепленный с Х-хромосомой).

Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиган-

да. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов за счет контакта молекул

СБ40лиганд

— CD40 является критическим событием, необходимым

для переключения В-клеток с синтеза

M на синтез иммуноглобули-

нов других изотипов и формирования клона плазматических клеток

соответствующей специфичности. Низкие уровни Ig G, А и Е.

Локализация в хромосоме: Xq 26.27.

Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерны рециди-

вирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортуни-

стических инфекций, в частности, вызванных

Pneumocystis

carinii.

Лечение. Заместительная терапия. Антибактериальные препараты.

Введение растворимого CD40 лиганда.

5. Иммунодефицит с карликовостью.

Клинические особенности. Синдром кишечной малабсорбции, ре-

цидивирующие инфекционные заболевания.

13.4. ДЕФИЦИТ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОВ

Частота—

10—12%

общего количества первичных иммунодефи-

цитов.

1. Хронический грануломатоз.

1.1. Специфический дефект: нарушение переваривающей активно-

сти нейтрофилов из-за нарушения кислородзависимого метаболизма;

снижения активности

НАДФ-оксидазы.

Локализация дефекта в хромосоме:

Iq25.

1.2. Специфический дефект: нейтрофильный цитоплазматический

фактор I и II цитохрома в 558.

Локализация дефекта в хромосоме: 7qII-23.

1.3. Специфический дефект:

91-кд

бета-цепь мембранного компо-

нента цитохрома в 558.

155

Локализация в хромосоме: Хр

21.1.

Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими ин-

фекционными заболеваниями, вызванными различными грамотрица-

тельными (Escherichia, Serratia, Klebsiella) и грамположительными

(Staphylococcus aureus) микроорганизмами, Aspergillus fumigatus. Ви-

русные и паразитарные инфекции не характерны. В различных тканях

и органах (кожа, печень, легкие) формируются гранулемы, появление

которых обусловлено неспособностью нейтрофилов

тканевых мак-

рофагов разрушать поглощенные микроорганизмы. Это связано с на-

следственным дефектом нейтрофилов, неспособных генерировать

О,

и другие активные радикалы вследствие снижения активности НАДФ-

оксидазы. Кроме того, отсутствие цитохрома b приводит к снижению

продукции супероксидного аниона. Хронический грануломатоз может

проявиться впервые как у детей в раннем возрасте, так и у взрослых.

Одним из ранних клинических признаков хронического

грануло-

матоза являются гнойничковые инфильтраты в коже и экзематозный

дерматит с типичной локализацией вокруг рта, ушей, носа. В последу-

ющем воспалительные гранулемы и абцессы могут возникать в лю-

бом органе, развивается гепато- и

силеномегалия,

увеличиваются лим-

фатические узлы. Чаще других органов поражаются легкие, где раз-

вивается затяжной гнойно-продуктивный процесс,

патогномоничный

возбудитель — Aspergillus fumigatus.

При иммуно-лабораторном обследовании в НСТ-тесте выявляется

нарушение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Функция

В- и Т-клеток, а также уровень комплемента остаются в пределах

нормы.

Лечение симптоматическое, с использованием антибактериальных

препаратов с учетом чувствительности к ним причинных микроорга-

низмов. Одним из наиболее эффективных препаратов в последнее вре-

мя зарекомендовал себякотримоксазол. Получены данные об эффек-

тивности гамма-интерферона в лечении хронического грануломатоза.

В большинстве случаев заболевание связано с Х-хромосомой. Мо-

жет наследоваться по аутосомальному типу.

2. Синдром Чедиака — Стейнбринка — Хигаси.

Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высво-

бождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к сли-

янию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса.

Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточув-

ствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными ин-

фекциями, вызванными, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У

таких больных нейтрофилы содержат гигантские лизосомы, которые

156

сохраняют способность сливаться с фагосомами, но теряют способность

высвобождать содержащиеся в них ферменты. Как следствие этого раз-

вивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.

При

иммуно-лабораторном

обследовании выявляется нарушение хе-

мотаксиса и фагоцитоза нейтрофилов на фоне нормальной функции

В- и Т-клеток, а также уровня комплемента. Отмечается дефицит есте-

ственных киллеров. Нарушение хемотаксиса связано с нарушением

стабильности микротрубочек цитоскелета.

Лечение симптоматическое, с использованием соответствующих

антибиотиков. Прогноз неблагоприятный. Как правило, смерть насту-

пает не позже 7 лет от рано возникающих опухолей либо тяжелых бак-

териальных инфекций. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

3. Синдром

гипериммуноглобулинемии

Е (синдром Джоба).

Специфический дефект. Снижена продукция гамма-интерферона Т-

хелперами 1-го типа. Повышена продукция

IgE;

высвобождается гис-

тамин, который нарушает хемотаксис нейтрофилов.

Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так

называемыми холодными стафилококковыми абсцессами, хронической

экземой, воспалением среднего уха. Абсцессы получили название хо-

лодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляется нарушение хе-

мотаксиса нейтрофилов при их сохранной поглотительной и перева-

ривающей активности. При этом уровень сывороточного IgE резко

повышен, что может сопровождаться эозинофилией. По современным

данным, один из главных дефектов при этой патологии заключается в

том, что Т-хелперы 1-го типа не могут продуцировать гамма-интер-

ферон. Это приводит к повышению функции Т-хелперов 2-го типа и

гиперпродукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистами-

на, который блокирует развитие воспаления; кроме того, гистамин

блокирует развитие хемотаксиса нейтрофилов, что является еще од-

ним характерным признаком синдрома Джоба.

Лечение

симптоматическое,

антибактериальное.

4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.

Специфический дефект. Нарушение адгезии и хемотаксиса фагоци-

тов в результате снижения экспрессии бета-субъединицы (95 KD) мо-

лекул адгезии

LFA-1,

Мо-1,

р150, 95.

Локализация дефекта в хромосоме: 21q 22.3.

Нарушение экспрессии молекул адгезии может быть как генетичес-

ки обусловленным, так и приобретенным, в частности связанным с

применением таких препаратов, как салицилаты, этанол, адреналин,

кортикостероиды. Нарушение экспрессии молекул адгезии может так-

157

же наблюдаться у больных сахарным диабетом, миотонической дист-

рофией, при обширных ожогах, у новорожденных.

Клинико-лабораторные

данные: 1) рецидивирующие кожные абсцес-

сы; 2) поражение желудка и кишок; 3) пневмония; 4) целлюлит; 5) лейко-

цитоз

(15—20-10

в 1 л); 6) отсутствие гноя; 7) широкий спектр при-

чинных микроорганизмов.

Лечение: антибактериальное, симптоматическое.

В табл. 7 представлены основные молекулы адгезии, нарушение

экспресии которых может быть причиной рецидивирующих инфекци-

онных заболеваний.

Таблица 7. Молекулы адгезии на поверхности фагоцитирующих клеток,

участвующие в реализации их функций

Молекулы

адгезии

LFA-1

Мо-1

Р150,95

CR1

Клетки, экспрессирующие молекулы

Нейтрофилы, моноциты, лимфо-

циты

Большие гранулярные лимфоци-

ты

Моноциты, нейтрофилы, В-клет-

ки

Моноциты,нейтрофилы

Функция, в которой участвуют молекулы

Прикрепление к эндотелиальным

клеткам (хемотаксис, адгезия)

Связывание с

C3bi(CR

)

(адгезия,

связывание комплемента)

Связывание с

C3d(CR

)

(связыва-

ние комплемента)

Связывание с

C3b(CR,)

(связыва-

ние комплемента)

13.5. ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ВИДОМ ИММУНОДЕФИЦИТА,

ВОЗБУДИТЕЛЕМ И КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ

Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позво-

лил установить существование определенных ассоциаций между ви-

дом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями.

Как видно из приведенных ниже данных, для дефицита гуморального

и фагоцитарного звеньев систем иммунитета характерно наличие вне-

клеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного зве-

на иммунитета — внутриклеточная бактериальная инфекция, а также

вирусная, протозойная инфекция и микоз.

Типичные ассоциации между видом иммунодефицита,

возбудителем и клиническими проявлениями

I. Дефицит гуморального

(В-звена)

иммунитета.

1. Дефицит IgG, IgM.

Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки,

Haemophilus); вирусы (энтеровирус, Herpes zoster); простейшие (Pneumocystis и др.)

Клинико-лабораторные признаки: дефект опсонизации и киллинга микроорга-

низмов; рецидивирующие инфекции легких, центральной нервной системы, же-

лудка и

кишок.

158

2. Дефицит секреторного IgA.

Возбудитель: пиогенные внеклеточные бактерии (стрепто-, стафилококки),

Haemophilus

influencae,

грамотрицательные

бактерии, грибы,

Giardia.

Клинико-лабораторные

признаки: рецидивирующие инфекции слизистых обо-

лочек, дыхательных путей, желудка и кишок.

II. Дефицит клеточного

(Т-звена)

иммунитета.

Возбудитель: внутриклеточные бактерии (Mycobacteria, Listeria,

Legionella,

Salmonella, Nocardia,

Chlamydia);

грибы (Candida, Histoplasmosis, Mucor mycosis),

ДНК-содержащие вирусы (herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus,

papova), простейшие (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis, Pneumocystis).

Клинико-лабораторные признаки: снижение количества Т-лимфоцитов и нару-

шение внутриклеточного киллинга патогенов; частые тяжелые инфекции легких,

центральной нервной системы, желудка и кишок, кожи.

III. Дефицит системы фагоцитов.

Возбудители: грамотрицательные кишечные и пиогенные бактерии (E.coli,

Pseudomonas,

Klebsiella,

Staphylococcus), грибы (Candida, Aspergillus, Mucor mycosis).

Клинико-лабораторные признаки: нарушение хемотаксиса, кислородзависимого

метаболизма, фагоцитоза; септицемия, пневмония, бактериальный эндокардит,

аноректальные абсцессы.

Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно

первых месяцев) жизни послужило причиной выделения физиологиче-

ского иммунодефицита раннего детства, касающегося в той или иной

степени всех звеньев иммунитета, На рис. 16 приведен график, иллю-

100

2 3 4 5 6 7 89

Плод,

мес.

1 2 3 45 6 789

Ребенок, годы

Рис. 16. График созревания гуморального звена иммунитета.

159

стрирующий период созревания гуморального звена иммунитета. Как

видно из графика, уровень

IgG

IgA

в периферической крови дости-

гает показателей "взрослых" к

8—9-летнему

возрасту.

В настоящее время все большее внимание уделяется изучению роли

питания матери в развитии нарушений иммунной системы плода и

новорожденного, что может быть причиной возникновения иммуно-

патологии.

Установлено, что недостаточность питания матери в период внут-

риутробного развития плода приводит к нарушению развития иммун-

ной системы (прежде всего это отражается на размерах и функциях

тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причи-

ной негативных последствий для человека.

В период развития плода свыше 22 недель гестации под влиянием

пищевых аллергенов матери у эмбриона может развиться сенсибили-

зация, способная в будущем проявиться атопическими реакциями на

этот конкретный аллерген.

В период раннего постнатального созревания иммунная система ре-

бенка находится под благотворным влиянием грудного молока, кото-

рое содержит, кроме необходимых питательных веществ, различные ци-

токины и гормоны, контролирующие правильное развитие иммунной

системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. На

многих иммунокомпетентных клетках плода есть рецептор к пролак-

тину, относящийся к семейству рецепторов к ИЛ-2. Воздействие про-

лактина на клетки, имеющие рецептор к пролактину, усиливает функ-

цию ЕК-клеток, зависимую от Т-лимфоцитов активацию макрофагов,

способствует созреванию и усилению функции лимфоцитов, модулирует

дифференцировку интраэпителиальных гамма, дельта Т-лимфоцитов.

Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микро-

элементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к раз-

витию недостаточности иммунной системы новорожденного.

В период после отлучения от груди под влиянием пищевых продук-

тов происходит поляризация функции Т-хелперов 1-го и 2-го типа,

развивается толерантность к пищевым продуктам, закладывается ос-

нова для проявления атопии.

13.6. ДЕФИЦИТ КОМПОНЕНТОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Первичный дефицит компонентов системы комплемента встреча-

ется реже, чем все остальные первичные иммунодефицита: частота их

составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов.

Генетические дефекты описаны для большинства компонентов ком-

160