Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

В качестве иммунокорректоров при СХУ предложено (Н. Г. Арци-

мович и соавт.) применение созданных в Институте иммунологии МЗ

РФ новых препаратов — кемантана и бромантана, которые активи-

руют энергетические способности организма и одновременно облада-

ют противовирусной и нейроиммунорегуляторной активностью. Про-

тивовирусное действие кемантана и бромантана обусловлено как их

мембранотропной активностью, так и иммуномодулирующими свой-

ствами; отмечается, что эти препараты значительно улучшают эмоци-

ональное и физическое состояние пациентов.

Установлено, что кемантан и бромантан обладают одновременно

нейротропным, иммуномодулирующим и противовирусным действи-

ем; механизм нейротролного влияния этих препаратов связан со сти-

муляцией центральных дофаминэргических систем.

Иммунотропная

активность кемантана и бромантана заключается в регуляции клеточ-

но-опосредованного и гуморального ответа, стимуляции эффекторной

и ограничении супрессорной функции Т-лимфоцитов, ускорении со-

зревания предшественников Т-клеток в зрелые, активные клетки, уси-

лении миграции предшественников В-лимфоцитов в селезенку и по-

вышении функциональной активности антителопродуцирующих кле-

ток селезенки.

При выборе модуляторов в терапии иммунологической недоста-

точности при СХУ особое

внимание

необходимо уделять причинам,

обусловливающим нарушения иммунологических показателей и конт-

ролю психофизического состояния пациентов. Так, если нарушение

функциональной активности иммунной системы происходит на фоне

депрессии, длительных физических

перегрузок

и сочетается с глубо-

кой мышечной или умственной усталостью, целесообразно назначе-

ние бромантана. При снижении иммунологических показателей вслед-

ствие лучевой терапии, возрастных изменений, а также у больных с

повышенной возбудимостью показан кемантан.

Имеются сведения о положительном влиянии на показатели имму-

нитета и общее состояние больных СХУ растительных препаратов с

адаптогенным

действием. Так, назначение (В. М. Фролов) биологиче-

ски активной добавки Una

Gato, представляющей собой экстракт

коры дикорастущей лозы Uncaria Tomentosa (кошачий коготь), про-

израстающей в тропических влажных лесах Южной Америки, способ-

ствует уменьшению у больных СХУ чувства усталости, улучшению сна,

повышению работоспособности. Этот препарат оказывает также по-

ложительное влияние на состояние иммунной системы, в частности,

способствует нормализации числа Т-лимфоцитов и соотношения между

их отдельными субпопуляциями, возрастанию концентрации

G и

снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов. Такой пре-

201

парат под фирменным названием "Манакс" зарегистрирован Фармко-

митетом Украины (более подробно о "Манаксе" см. главу "Иммуно-

тропные препараты").

Экспериментальные данные и результаты клинико-лабораторных

наблюдений показывают, что для успешной реализации действия адап-

тогенных препаратов и иммунокорректоров совершенно необходимо

первоначально ликвидировать синдром эндогенной (метаболической)

интоксикации, в частности, для освобождения поверхностного рецеп-

торного аппарата иммунокомпетентных клеток от блокирующих его

иммунных комплексов и других токсических агентов. В этом плане

хороший эффект могут оказать энтеросорбенты нового поколения (бе-

лосорб, антрален, микотон и др.).

Наряду с препаратами иммунокорригирующего действия, назна-

чаются адаптогенные препараты растительного происхождения в ин-

дивидуально подбираемых композициях, основу которых обычно со-

ставляют экстракты корня солодки, родиолы розовой (золотого кор-

ня) и эхинацеи пурпурной.

Глава 20

ИММУНИТЕТ И ИНФЕКЦИЯ

Инфекционные заболевания продолжают оставаться главной при-

чиной заболеваемости и смертности во всем мире. По данным ВОЗ, в

одной только Африке от малярии страдают 100 млн жителей. Приво-

дим несколько "новых" причин в связи с которыми инфекционные за-

болевания в последние годы привлекают все большее внимание:

1. Идентифицированы новые возбудители, вызывающие такие за-

болевания, как болезнь легионеров, синдром приобретенного имму-

нодефицита;

2. Все чаще констатируется, что клиническое течение "старых" ин-

фекционных заболеваний не укладывается в классическую клиниче-

скую картину;

3. Все больше увеличивается число больных, у которых имеет мес-

то вторичный иммунодефицит, обусловленный ятрогенными причи-

нами, что является фактором риска развития у них "оппортунистичес-

ких" инфекций;

4. Установлено, что атипичный иммунный ответ на микроорганиз-

мы в ряде случаев является причиной развития соматической аутоим-

мунной патологии;

202

5. Немаловажной причиной повышенного внимания к инфекциям

являются резко возросшие контакты между странами с помощью воз-

душного транспорта, что усиливает возможность "обмена" региональ-

ными специфическими возбудителями.

Следует отметить, что исторически развитие иммунологии нача-

лось с изучения противоинфекционной защиты. В настоящее время

четко доказано, что восприимчивость человека и животных к различ-

ным видам возбудителей инфекционных заболеваний неодинакова и

имеет значительные индивидуальные отличия, зависящие как от воз-

будителя, так и

от"хозяина".

Со стороны возбудителя имеют значение прежде всего:

1. Инфицирующая доза;

2. Входные ворота инфекционного агента;

3. Вирулентность возбудителя.

Со стороны."хозяина" факторами, определяющими возможность

развития инфекционного заболевания, являются:

1. Слаженность (интегрированность) в работе неспецифических

факторов защиты (факторов естественного, врожденного, иммунитета);

2. Нормальное функционирование специфического, адаптивного

иммунитета;

3. Индивидуальные иммуногенетические особенности распознава-

ния специфического микроорганизма клетками иммунной системы

"хозяина".

Все системы организма человека, в том числе и иммунная, эволю-

ционировали в постоянном взаимодействии с микроорганизмами, оби-

тающими во внешней среде. В свою очередь микроорганизмы, также

развивались и адаптировались к оптимальному существованию в орга-

низме человека, используя его резервы для своей жизнедеятельности.

В результате сложилось несколько видов взаимодействия микро- и

макроорганизма, основными из которых являются антагонистическое

и синергическое.

Антагонистическое взаимодействие ведет к развитию инфекцион-

ного процесса, а синергическое связано с существованием в организме

человека, главным образом, в кишечнике, коже и дыхательных путях,

условно-патогенных микроорганизмов. Вместе с тем, последние мо-

гут способствовать развитию инфекции при снижении общей сопро-

тивляемости организма либо при заражении высокой дозой возбуди-

телей, что сопровождается формированием первичного гнойного оча-

га — продуцента субстанций, определяющих возникновение, течение

и исход инфекции.

Наконец, еще одним важным типом взаимодействия организма че-

ловека с микроорганизмами является кооперация с так называемой

203

нормальной микрофлорой и формирование колонизационной резис-

тентности.

Нормальная микрофлора человека включает десятки и сотни ви-

дов, главным образом облигатно анаэробных бактерий, образующих

на различных участках кожи и слизистых оболочек микробиоценозы,

предотвращающие заселение хозяина другими, в том числе патоген-

ными микроорганизмами. Количество представителей нормальной

микрофлоры человека достигает 10

, в то время как общее число кле-

ток организма около

т. е. на одну клетку хозяина практически

приходится 10 единиц нормальной микрофлоры. Спектр микробиоце-

нозов человека детерминируется особенностями его метаболизма, био-

химическим, антигенным составом тканей, состоянием нервной, им-

мунной и эндокринной систем.

Со своей стороны, нормальная микрофлора влияет на морфогенез

тканей, метаболизм углеводов, липидов, гормонов, солевой обмен,

формирование мутагенов и антимутагенов в организме хозяина.

Как уже упоминалось, одним из важнейших факторов, определяю-

щих развитие инфекционного заболевания, является состояние иммун-

ной системы человека, ее врожденных неспецифических факторов за-

щиты и специфического адаптивного иммунитета. В соответствующих

главах настоящей книги дано достаточно подробное описание струк-

туры и механизмов дифференцирования этих двух систем.

Вкратце напомним о них с учетом специфики настоящей главы.

20.1. ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

Прежде всего, врожденные неспецифические факторы защиты — это

биологически активные соединения, определяющие барьерные свой-

ства эпителия, слизистых оболочек и кожи (бактерицидные вещества,

секреторные иммуноглобулины, ферменты). Важным звеном в элими-

нации возбудителя являются клетки фагоцитарной системы — моно-

циты, гранулоциты, макрофаги. Они элиминируют чужеродный мате-

риал за счет своих внутриклеточных ферментных систем и генерации

активных метаболитов кислорода в окружающую среду. Эти клетки

осуществляют свою функцию без участия иммунных механизмов, но

могут инициировать специфический иммунный ответ, презентируя пе-

реработанный антиген бактерий, вирусов и других микроорганизмов

для иммунокомпетентных клеток. Возможна персистенция некоторых

микроорганизмов в макрофагах, как это показано для микобактерий

туберкулеза, что значительно влияет на течение инфекционного про-

цесса. Еще одним моментом участия фагоцитов в неспецифической про-

тивоинфекционной защите является их способность продуцировать

204

лимфокины.

Наиболее изучен из них

ИЛ-1,

эндогенный пироген, ко-

торый способен повышать продукцию интерферона, интерлейкина-2,

рецепторов к интерлейкину-2; активировать ЕК-клетки и повышать

противоинфекционную резистентность. Фагоциты продуцируют лей-

котриены, компоненты комплемента, обладающие хемотаксическим

действием и усиливающие воспаление, а также ряд ферментов, оказы-

вающих бактерицидный эффект.

Защитными компонентами воспаления являются факторы сверты-

вания крови и фибринолиза, кинины, белки острой фазы, сывороточ-

ный амилоид А и В.

Неспецифические иммуноглобулины, циркулирующие в крови, со-

ставляют естественный фон гуморальной противоинфекционной ре-

зистентности. Они участвуют в опсонизации попавших во внутрен-

нюю среду организма возбудителей с их последующим фагоцитозом.

В сыворотке крови опсонинами служат фрагменты комплемента, С-

реактивный белок, катионные белки и др.

Многие микроорганизмы продуцируют факторы, снижающие их

чувствительность к бактерицидным системам фагоцитов. Это различ-

ные токсины и продукты, способствующие образованию капсулы, фак-

торы обладающие

антиоксидантньши

свойствами и снижающие по-

вреждающее действие активных метаболитов кислорода на микро-

организм.

После активного фагоцитоза, сопровождающегося интернализаци-

ей рецепторов,

фагоцит

на некоторое время теряет способность к рас-

познаванию и связыванию новых микроорганизмов. Этот процесс на-

зывается деактивацией фагоцита и может наблюдаться в отсутствии

объекта фагоцитоза под действием различных активаторов "респира-

торного взрыва". Период рефрактерности у нейтрофилов может про-

должаться до 24 ч, что обусловливает их временную ареактивность и

способствует развитию ареактивных состояний в организме.

• Гиперреактивность клеток фагоцитарной системы также имеет ме-

сто при развитии инфекционного процесса. Это может быть связано

как с особенностями антигенной стимуляции, так и с состоянием регу-

ляторных систем макро организма. Реакция клеток фагоцитарной си-

стемы при их гиперстимуляции выходит из под контроля. Значитель-

но повышается продукция различных цитокинов, способных усили-

вать воспаление (ИЛ-1, ФНО, и др.) и развитие аллергических реакций

(лейкотриены, гистамин, серотонин). Повышается продукция актив-

ных метаболитов кислорода, запускающих в организме каскад сво-

боднорадикальных превращений, развитие реакции липопероксида-

ции, что ведет к повреждению клеточных мембран и тканей. Считает-

ся, что летальный исход при многих инфекционных заболеваниях,

205

сопровождающихся гиперактивацией фагоцитов, связан с поврежда-

ющим действием на ткани свободных радикалов. Указывается на зна-

чение гиперактивации фагоцитов в подавлении развития последую-

щих специфических иммунных реакций.

Важным фактором естественной резистентности при бактериаль-

ных и, главным образом, при вирусных инфекциях являются ЕК-клет-

ки — естественные киллеры, для активации которых не требуется пред-

шествующего контакта с микроорганизмом. Они реализуют защит-

ную функцию в ранние сроки после заражения и лизируют различные

клетки организма, инфицированные вирусами гриппа, гепатита, кори

и др. Кроме

того,

ЕК-клетки

оказывают прямой цитолитический эф-

фект на клетки некоторых грибов и простейших. Естественные килле-

ры активируются

ИЛ-2

и гамма-интерфероном.

Возбудители инфекционных заболеваний и их токсины способству-

ют образованию в организме различных цитокинов, биологически

активных соединений и других факторов, участвующих в повышении

неспецифической и специфической резистентности.

ИЛ-1

ФНО

являются полифункциональными лимфокинами и

образуются при попадании в организм возбудителя. Они стимулиру-

ют хемотаксис нейтрофилов, способствуют синтезу лейкотриенов, бел-

ков острой фазы, участвуют в регуляции индуктивной фазы

специфи-'

ческого иммунного ответа, модулируют активность естественных кил-

леров, повышают продукцию гамма-интерферона. ИЛ-6 способствует

продукции белков острой фазы и активирует ЕК-клетки; он же стиму-

лирует образование специфических антител.

Существует определенная последовательность продукции цитоки-

нов при развитии воспалительной реакции в организме. Установлено,

что через

1—3

ч после единичной инъекции бактериального эндоток-

сина в сыворотке крови отмечается активность монокинов, определя-

ющих развитие ранней острофазовой реакции воспаления. Это ИЛ-1,

ФНО, гамма-интерферон и др. Затем, через

4—8

ч содержание в крови

этих факторов снижается и наблюдается повышение уровня колоние-

стимулирующих факторов. Третья

Труппа

цитокинов, определяющих

развитие воспаления появляется к

18—24

ч после инъекции. Это белки

поздней острофазной реакции — фибрин, сывороточный амилоид, С-

реактивный белок, имеющие сродство к фосфатидилхолину и связы-

вающие его остатки на клеточной стенке микроорганизма. Они спо-

собствуют активации хемотаксиса и опсонизации бактерий.

В настоящее время значительная роль в развитии воспаления при-

дается простагландинам и лейкотриенам, метаболитам циклооксиге-

назного и липооксигеназного пути превращения полиненасыщенных

жирных кислот, главным образом арахидоната. Эти продукты обла-

206

дают разнообразными биологическими функциями. Они способны

усиливать воспаление, оказывать сосудорасширяющий эффект, акти-

вировать хемотаксис фагоцитов, изменять уровень цАМФ в иммуно-

компетентных клетках и продукцию им цитокинов.

20.2. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

В развитии специфического антиинфекционного иммунитета вы-

деляют четыре стадии: 1) индукции (афферентную); 2) иммунорегуля-

торную (пролиферативную); 3) эффекторную (продуктивную); 4) фор-

мирования иммунологической памяти (табл. 12).

Таблица 12. Характеристика стадий антиинфекционного иммунитета

(по Н. В. Медуницину)

Стадии иммунитета

Индукции (аффе-

рентная)

Иммунорегулятор-

ная (пролифера-

тивная)

Эффекторная (про-

дуктивная)

Формирование

иммунологической

памяти

Участвующие клетки

Антигенпрезентирующие

клетки (макрофаги, дендрит-

ные клетки, клетки Лангер-

ганса,

В-лимфоциты

и др.)

Т-хелперы I и II типа, Т-су-

прессоры

Т-киллеры, плазматические

клетки

Т- и В-клетки памяти

Иммунологические процессы

Процессинг и презентация

антигена

Активация, дифференциров-

ка и взаимодействие иммуно-

регуляторных клеток

Дифференцировка клеток-

предшественников в эффек-

торные клетки, антителооб-

разование

Накопление клеток памяти

Стадия индукции характеризуется как период от момента поступ-

ления микроорганизма до процессинга и презентации его антигенов

фагоцитам для распознавания Т-лимфоцитам. На этой стадии основ-

ную роль играют антигенпредставляющие клетки.

Во время следующей,

иммунорегуляторной,

стадии происходит вза-

имодействие между АПК и Т-лимфоцитами, распознавание пептидов

инфекционного антигена Т-лимфоцитами-хелперами, их дифференци-

ровка в Т-хелперы 1 -го или 2-го типа, что в конечном итоге предопре-

деляет, по какому типу — клеточному или гуморальному — пойдет

развитие специфического иммунного ответа.

Эффекторная стадия характеризуется продукцией специфических

антител, формированием клонов специфических сенсибилизированных

Т-лимфоцитов и образованием различных эффекторных медиаторов,

определяя в конечном итоге течение и исход инфекционного процесса.

207

Вирус

Инфици-

рованная

клетка

Вирус

Клетки

памяти

Плазматическая

клетка

Антитела

Рис. 18. Схема механизмов противовирусного иммунитета.

Заключительная стадия противоинфекционного иммунитета —

формирование иммунологической памяти как клеточного, так и гу-

морального типа на данный антиген. Длительность и напряженность

иммунитета зависят от антигенных и иммуногенных свойств микро-

организма, а

также

от состояния иммунологической реактивности

пациента.

качестве примера на рис.

приведена схема механизмов

противоинфекционного иммунитета. Ее восприятие не будет слож-

ным при внимательном прочтении первой части учебника.

Наблюдения показали, что при гриппе, возвратном тифе, дизенте-

рии иммунитет краткосрочный, а при полиомиелите, кори, коклюше,

сибирской язве он достаточно продолжителен.

Развитие специфических гуморальных и клеточных иммунных ре-

акций на различные возбудители инфекционных заболеваний (вирусы,

бактерии, грибы, простейшие, гельминты) имеет свои особенности.

20.3. ВИРУСЫ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Вирусы обладают уникальными свойствами:

Могут инфицировать ткани, не вызывая воспалительных реакций;

2. Могут реплицироваться (повторяться) в клетках на протяжении

жизни, не повреждая их;

3. Иногда нарушают некоторые специализированные функции клет-

ки, не вызывая явных нарушений функций целостного органа;

4. Иногда вызывают повреждение ткани, а затем полностью исче-

зают из организма.

Клинический спектр вирусных заболеваний черезвычайно широк.

Учитывая значительную распространенность герпетической инфек-

ции, в качестве общего примера приведем ее клинические варианты

(табл. 13).

Таблица 13. Клинические аспекты герпесвирусной инфекции

Вид вируса

Вирус простого

герпеса, тип 1

(ВПГ-1);

Herpes

simplex virus 1

Вирус простого

герпеса, тип 2

(ВПГ-2); Herpes

simplex virus 2

Клинические проявления

Острый

гингивосто-

матит, губной герпес,

кератоконьюнктивит,

энцефалит, диссеми-

нированная инфек-

ция

Генитальный герпес,

менингит, диссемини-

рованная инфекция,

цервикальная карци-

нома

Способы передачи

Воздушно-капель-

ный (с выделением

из рта и дыхатель-

ных путей), кон-

тактный (через

ко»

жу)

Половой, интрана-

тальный

Место латентного

пребывания

Ганглий тройнич-

ного нерва

Сакральный ганг-

лий

209

Продолжение табл. 13

Вид вируса

Вирус ветряной

оспы (ВВО);

Varicella zoster

virus

Цитомегалови-

рус

(ЦМВ);

Citomegalovirus

Вирус Эпштей-

на—Барра

(Э-БВ); Ep-

stein—Barr

virus

Вирус герпеса

человека, тип 6;

Human herpes

virus 6

Клинические проявления

Ветряная оспа, про-

грессирующая ветря-

ная оспа, врожденная

ветряная оспа, опоя-

сывающий герпес

Цитомегаловирусный

мононуклеоз, лимфо-

ма Беркитта, саркома

носоглотки

Инфекционный мо-

нонуклеоз, лимфома

Беркитта, саркома

носоглотки

Корь детская, гланду-

лярный лихорадочно-

подобный синдром,

лимфоидные опухоли

Способы передачи

Воздушно-капель-

ный (с выделением

из рта и дыхатель-

ных путей), кон-

тактный (через ко-

жу), трансплацен-

тарный

Трансплацентар-

ный, интранаталь-

ный, воздушно-ка-

пельный

(со

слю-

ной),

половой,

ятрогенный, на-

пример, при пере-

ливании крови

Воздушно-капель-

ный (с выделением

из рта и дыхатель-

ных путей)

Неизвестный

Место латентного

пребывания

Ганглий дорсаль-

ного корня

Лейкоциты, эпи-

телиальные клетки

околоушной

слюн-

ной железы, шеи,

почечных каналь-

цев

В-лимфоциты,

эпителиальные

клетки носоглотки

Неизвестно

Группа вирусов герпеса состоит, по крайней мере, из 60 вирусов,

шесть из которых, как видно из таблицы, поражают людей. Две осо-

бенности патогенеза являются общими для всех

вирусов

герпеса у че-

ловека. Во-первых, должен происходить близкий физический контакт

между инфицированным и неинфицированным человеком для переда-

чи вируса без вовлечения промежуточного хозяина (исключением из

этого правила являются переливание крови и трансплантация органа,

которые могут быть потенциальными путями передачи для цитомега-

ловируса). Во-вторых, после первичной инфекции герпес вирусы бу-

дут присутствовать в организме хозяина в течение всей жизни.

Чтобы ограничить диссеминацию любого вируса и предотвратить

реинфекцию, иммунный ответ должен:

Быть способным остановить проникновение вирионов в клетки;

2. Уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы снизить рас-

пространение вируса.

Таким образом, на вирус развиваются иммунологические реакции

двух типов: 1) направленные против вириона; 2) действующие на клет-

ку, инфицированную вирусом. Установлено, что реакции, направлен-

210