Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

антигены могут непосредственно активировать аутореактивные

Т-лим-

фоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызы-

вают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реали-

зуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за

счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA клас-

са II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген-

распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов

происходит без специфического распознавания антигена, а неспеци-

фически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфо-

цит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют

тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает

продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комп-

лексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается,

что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный анти-

генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

В. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены мо-

гут активировать антигенпредставляющие клетки, например макро-

фаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксид-

ных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофа-

гов может также привести к нарушению переваривания (процессинга)

антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактив-

ным Т-лимфоцитам.

7. Теория генетической предрасположенности. Согласно современ-

ным данным, существует генетически детерминированная предрас-

положенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрас-

положенность контролируется по меньшей мере шестью генами, рас-

положенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в

главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль кото-

рого

в реализации иммунного ответа является первостепенной. Уста-

новлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируют-

ся с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2,

DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с

HLA-DR4, тиреоидит Хашимото — с HLA-DR5, рассеянный множе-

ственный склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка — с

HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются на-

много чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемо-

сти

системной красной волчанки у женщин в 6—9 раз выше, чем

мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые

гормоны.

231

В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто

несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса

в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, оп-

ределенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облег-

чающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет

много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при

таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а так-

же при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-

антигенами не обнаруживается.

Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, ан-

тигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный ауто-

логичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный

(nonself),

что приводит к срыву толерантности.

Гипотеза о влиянии гипотетического

Ir-гена

на предрасположен-

ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант,

наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опо-

средованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пре-

делах системы

HLA.

Например

гены

HSP-70, TNF, недостаточность

С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной

инфекцией.

8. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое вре-

мя был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных

детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминан-

там хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не

происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболева-

ния. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизмени-

лась и представлена двумя вариантами (рис. 20).

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганиз-

мы действительно обладают перекрестной реактивностью с антиген-

ными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а

за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоя-

тельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, види-

мо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы

защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки им-

мунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспозна-

ющими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им

распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается дву-

мя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;

232

Чужеродные

антигены (non-self)

Собственные

антигены (self)

Измененные собственные

антигены (modified self)

Чужеродный

эпитоп

Self-эпитоп

Перекрестная

реактивность

Измененный

, Self-эпитоп

Вирусы, бактерии,

грибы, паразиты

Свободные радикалы, NO,

ксенобиотики, рН, инфекция

Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).

2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механиз-

ме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и

их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме —

для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам при-

ходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутри-

клеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно ча-

сто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комп-

лексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует,

что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система долж-

на "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть

достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для орга-

низма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выражен-

ности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия

патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех

клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации

внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые

подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-

лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были эли-

минированы в период создания толерантности, то в защитных способ-

ностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило

бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм.

Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые рас-

познают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными

антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реа-

гировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.

Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и

233

раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных

Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В-

лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы

противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными ан-

тигенными структурами. И как следствие, развитие протективного

антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях

может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл.

17).

Таблица 17. Примеры молекулярной мимикрии

при аутоиммунной патологии у человека

Заболевание

Рассеянный склероз

Инсулинзависимый

сахарный диабет

Первичный биллиар-

ный цирроз

Ревматическая лихо-

радка с вовлечением

сердца

Болезнь Chagas

Self антиген

Основный белок миелина

Декарбоксилаза глутами-

новой

кислоты

Пируватдегидрогеназный

комплекс (РДС-Е2)

Белки кардиального мио-

зина

Тяжелые цепи кардиально-

го миозина

Non-self антиген

Вирус гепатита В, полимера-

раза, фосфолипидный белок

Saccharomyces

cerevisial, бе-

лок CRMI

Coxsackie virus, белок 32-С

Escherichia

coli,

белок

РДС-Е2

Бета-гемолитический

стрептокок, М-белок

Trypanosoma cruzi, белок

В13

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный

ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после

инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунно-

го заболевания.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии,

собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться

под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфек-

ционных агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков,

лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды

(ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких

температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены из-

меняются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-

self).

Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты

связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с

истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактив-

ности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоим-

мунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные меха-

234

низмы, которыми иммунная система защищает организм от экзоген-

ной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, ци-

тотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологическо-

го процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и

совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма,

как правило, активируется система комплемента, которая способствует

их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антитело-

зависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле-

ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функ-

ционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или инги-

бируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комп-

лексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины

могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных

органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически

напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации,

отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных

комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и

моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к ги-

бели клеток "шокового" органа.

Созревание цитотоксических

Т-лимфоцитов

приводит к их накоп-

лению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после-

дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого

количества клеток воспаления.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток

и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитоки-

нам —

ИЛ-1-,

альфа-ОНФ,

гамма-ИНФ,

ИЛ-2,

а также включению ме-

ханизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что ауто-

иммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет меха-

низма неспецифического связывания Fas + FasL

включения апоптоза.

Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток

поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием раз-

личных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор.

Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связы-

ваться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть кле-

ток-мишеней.

Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститу-

тивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привиле-

гированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный харак-

тер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоци-

235

тов

при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на по-

верхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может

быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный меха-

низм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Ха-

шимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях

на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-ре-

цепторы).

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие

заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаружи-

ваются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании

гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио-

типический контроль и другие физиологические процессы.

Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий

"аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) — это форма иммунного

ответа, индуцированная

аутоантигенными

детерминантами в условиях

нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гоме-

остаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы

незначительная.

Аутоиммунное заболевание — это патологический процесс, в пато-

генезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный

аутоиммунный ответ.

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесе-

но к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, на-

правленных против антигена, ассоциированного с данным заболе-

ванием.

2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен им-

мунный ответ.

3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содер-

жащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.

4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспе-

риментальной модели заболевания с развитием соответствующих мор-

фологических нарушений, характерных для заболевания.

Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных

заболеваний основываются на следующих признаках:

Наличие специфических аутоантител;

2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется

с помощью реакции бласттрансформации — РБТ и теста ингибиции

миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);

3. Повышение уровня гамма-глобулина и/или

IgG;

236

4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее

к повышению иммунорегуляторного индекса;

5. Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;

6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях

(IgG,

IgM,

СЗ, С4 и фибрин);

7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;

8. Определение HLA-фенотипа.

В табл.

представлены некоторые аутоиммуные заболевания, ан-

тигены, на которые развивается иммунный ответ при данном заболе-

вании и HLA-антигены, достоверно чаще встречающиеся при данном

заболевании (звездочкой отмечены антигены, причинная роль кото-

рых в развитии аутоиммунитета доказана).

Таблица 18. HLA-зависимые болезни

(Lechler,

1994; Yao-Hua Song и соавторы. 1996; Menard,

El-Amini,

1996)

Болезнь

Целиакий

Синдром Гудпасчера

Болезнь Грейвса

Тиреоидит Хашимото

Инсулинзависимый са-

харный диабет

Рассеянный склероз

Тяжелая миастения

Болезнь Бехтерева

Синдром Рейтера

Пернициозная анемия

Нарколепсия

Прогрессирующий си-

стемный склероз

Псориаз вульгарный

Ревматоидный артрит

Ювенильный ревматоид-

ный артрит

СКВ

Витилиго

Антиген, на который развивается

иммунный ответ

Альфа-глиадин

Коллаген базальной мембраны клубоч-

ков

почки

Тиротропиновый рецептор *

Тироглобулин *, микросомы

Декарбоксилаза

глутаминовой

кислоты

(ДГК-65 и ДГК-67), инсулиновый рецеп-

тор, тирозинфосфатаза

1А-2

1А-2р\

Р-клетки поджелудочной железы *

Основный белок миелина *

Рецептор к ацетилхолину *

Неизвестен

Н+/К+-АТФаза, внутренний фактор *,

париетальные клетки желудка

Неизвестен

ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза

Неизвестен

Fc фрагмент IgG *, коллаген, кальпас-

татин

Fc фрагмент IgG *, коллаген

Двухспиральная ДНК *, кардиолипин,

факторы свертывания,

Sm,

RD, RNP

Тирозиназа

HLA-

антигены

DR3, DR7

DR2

DR3, DR5

DR3, DR4

DR2, DR4

DR3

В27

DR5

DR7

DR5

DR7

DR7, DR21

DR5

DR3, DR2

DR4

237

Продолжение табл. 18

Болезнь

Герпетиформный дерма-

тит

Пемфигус вульгарный

Ревматическая лихорадка

Буллезный

пемфигоид

Увеит

Симпатическая офталь-

мия

Аутоиммунная гемолити-

ческая анемия

Идиопатическая тромбо-

цитопеническая пурпура

Первичный билиарный

цирроз

Хронический активный

гепатит

Неспецифический язвен-

ный

колит

Болезнь Крона

Синдром Шегрена

Дерматомиозит

Системная склеродермия

Смешанные заболевания

соединительной ткани

Антиген, на который развивается

иммунный ответ

Глиадин, ретикулин *

"Ре V антигенный комплекс", эпидер-

мис, межклеточные соединения *

Миокард (стрептококк)

Антиген базальной мембраны кожи *

Антиген передней камеры глаза

Антиген сосудистой оболочки

Эритроциты *

Тромбоциты *

Митохондрии *

Smooth muscle *, ядерный антиген ге-

патоцита

Антиген толстой кишки

Антиген кишечника (Е.

Coli)

Ядерные антигены: SS-A, SS-B *

Ядерный антиген

Go-I

*, антиген ске-

летных

мышц

Ядерный антиген

Scl-70

Ядерный антиген RNP *

HLA-

антигены

DR3

DR4, DRw6

—

— -

—

21.1. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее распрост-

раненных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифи-

ческих) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражени-

ем соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называе-

мых больших коллагенозов.

Частота СКВ в разных странах варьирует; например в Северной

Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на

100000

на-

селения. Однако установлено, что черное население Америки и населе-

ние Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.

Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страда-

ют СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто-

238

та возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на

100

000

населения с соотношением женщины:мужчины — 3:1.

Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболева-

ния имеются также признаки другой патологии соединительной тка-

ни — ревматоидного артрита и склеродермии.

Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием гене-

тических факторов и факторов окружающей среды, которые приво-

дят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации ауто-

антигенов,

срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа

(схема 10).

Схема 10

Иммунопатогенез СКВ

Генетические факторы

Вовлечены несколько ге-

нов, включая HLA-DR2,

DR3,

С4А

Нарушение

иммуной

регуляции, модифи-

кация аутоантигенов

Потеря толерантно-

сти к аутоантигенам.

Поликлональная

ак-

тивация В-клеток

Продукция патогенных

аутоантител

Воспаление и болезнь

Факторы окружающей

среды

Ультрафиолетовое обучение

Лекарственные вещества

Химические агенты

Токсины

Пищевые факторы

Стрессы

Инфекционные агенты

Гормональные

факторы

Образование иммунных

комплексов

Нарушение процессов

выведения иммунных

комплексов

Дефицит компонентов

комплемента. Снижение

на эритроцитах количе-

ства

CR,

(рецепторов

СЗЬ

компоненту комп-

лемента)

Отложение иммунных

комплексов. Активация

макрофагов. Нарушение

цитокинового профиля

239

Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:

Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов

и только у 5% дизиготных;

2. Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и

генами HLA DR2/DR3, Gm-аллотипом и особенностями строения аль-

фа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;

3. Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых

СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;

4. Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодиру-

ется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.

Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими

данными:

1. У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, кото-

рая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;

2. Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фе-

нитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилламина

и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;

3. Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных ин-

фекций.

Роль гормональных факторов подтверждается более высокой час-

тотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (со-

отношение 9:1).

Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента

подтверждается следующими данными:

Увеличением концентрации

IgG

в сыворотке крови больных;

2. Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;

3. Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% боль-

ных;

4. Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови боль-

ных;

5. Снижением количества рецепторов к комплементу

(CR1)

на эрит-

роцитах;

6. Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков

кожи.

Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ

Т-лимфоциты:

Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных

антител, в том числе, анти-Т-антител;

2. Снижение количества и функции-супрессорных клеток;

3. Снижение количества "наивных" Т-лимфоцитов (CD4\8 CD45RA+);

240