Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология

Подождите немного. Документ загружается.

500 • Глава 16

нии интерферона у некоторых больных удаётся добиться уничтожения

P/z-клона, т.е. достижения полной ремиссии, что при других методах

лечения невозможно. Применяют и некоторые другие химиопрепа-

раты (бусульфан). Оправданным считают проведение ударных курсов

полихимиотерапии, аналогичных таковым при острых лейкозах (7 + 3,

5 + 2), в тех случаях, когда заболевание дебютирует с выраженной

спленомегалии, с последующим переводом на монотерапию. Полное

излечение от хронического миелолеикоза с помощью химиотерапев-

тических средств невозможно. Единственный метод лечения, позво-

ляющий добиться излечения, — аллогенная трансплантация костного

мозга от родственного или неродственного донора. Властный криз

хронического миелолеикоза лечат по программам терапии острых лей-

козов в зависимости от типа криза (миелоидный или лимфоидный).

Дальнейшее наблюдение

Развернутый анализ крови 1 раз в неделю в течение 1-го месяца, за-

тем 1 раз в 2 мес. После аллогенной трансплантации необходим более

частый контроль. Через 1 год после ремиссии обследование проводят

1 раз в 3 мес.

Прогноз

Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолей-

козом составляет 3,5-5 лет, иногда отмечают более длительное течение

заболевания (9-10 лет). При проведении аллогенной трансплантации в

течение 1-го года болезни 5-летняя безрецидивная выживаемость может

достигать 60%. Неблагоприятные прогностические факторы в дебюте

заболевания включают выраженную спленомегалию, гипертромбоци-

тоз/тромбоцитопению, базофилию, отсутствие /%-хромосомы.

Профилактика

Радиологический контроль окружающей среды и продуктов пита-

ния. Предотвращение контактов с канцерогенами на производстве и

в быту.

СУБЛЕЙКЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОЗ

Сублейкемический миелоз характеризуется развитием миелофиб-

роза или остеомиелофиброза, очагов экстрамедуллярного гемопоэза,

спленомегалии с миелоидной метаплазией. Заболевание возникает,

в основном, у лиц среднего и пожилого возраста. Изменения в пери-

ферической крови очень схожи в таковыми при хроническом миело-

лейкозе, однако значительно чаще выявляют анемию, которая обычно

достигает выраженной степени. Основной дифференциально-диагнос-

тический признак — обнаружение выраженного фиброза при трепано-

Гемобластозы • 501

биопсии костного мозга. Довольно часто возникают гиперурикемия,

пиелонефриты, нефросклероз, почечная артериальная гипертензия, а

также геморрагические осложнения: хронический ДВС-синдром, по-

вышенная агрегация тромбоцитов.

Лечение

Применяют бусульфан, гидроксикарбамид, интерфероны. Возможно

назначение преднизолона, особенно в тех случаях, когда присутствуют

признаки гиперспленизма. При выраженной анемии показаны замес-

тительные трансфузии эритроцитов. При выраженной спленомегалии

проводят лучевую терапию на область селезёнки. Спленэктомия пока-

зана при постоянном болевом синдроме, повторяющихся инфарктах

селезёнки и выраженном гиперспленизме. Средняя продолжитель-

ность жизни больных варьирует от 2 до 7 лет.

ПЕРВИЧНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ

Первичная тромбоцитемия — редкое миелопролиферативное забо-

левание, характеризующееся повышением количества тромбоцитов,

гиперплазией мегакариоцитарного ростка и склонностью к тромбозам

или кровотечениям. Основные критерии диагноза включают тром-

боцитоз более 600x10

/л, концентрацию гемоглобина менее 130 г/л,

отсутствие филадельфийской хромосомы, фиброза костного мозга и

других причин тромбоцитоза. Незначительную спленомегалию вы-

являют у 40-70% больных, возможен лейкоцитоз, который, однако,

не достигает выраженности такового при хроническом миелолейкозе.

Дифференциальную диагностику следует проводить с другими мие-

лопролиферативными заболеваниями, опухолями различной локали-

зации, которые могут вызывать реактивный тромбоцитоз, инфекциями

и заболеваниями соединительной ткани. Частота тромбозов и гемор-

рагического синдрома возрастает с увеличением возраста больного.

Характерны венозные тромбозы. В таких случаях проводят лечение

бусульфаном, гидроксикарбамидом, интерферонами.

Хронические лимфопролиферативные

заболевания

Группа хронических лимфопролиферативных заболеваний объеди-

няет хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, парапро-

теинемические гемобластозы. Это хронические лейкозы, клеточный

субстрат которых представлен зрелыми лимфоцитами и/или плазма-

тическими клетками, образующимися из клетки-предшественницы

лимфопоэза. Большинство хронических лимфопролиферативных за-

болеваний имеют В-клеточное происхождение.

502 • Глава 16

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Хронический лимфолейкоз — опухоль, характеризующаяся про-

лиферацией зрелых лимфоцитов, морфологически неотличимых от

нормальных. В 95% случаев хронического лимфолейкоза опухолевые

клетки имеют В-клеточный фенотип, в 5% — Т-клеточный.

Эпидемиология

На хронический лимфолейкоз приходится приблизительно 30% всех

лейкозов. В большинстве случаев заболевание развивается в пожилом

возрасте, в 2 раза чаще у мужчин. У детей хронический лимфолейкоз

не развивается.

Этиология

Этиология не известна; по всей видимости, существует наследст-

венная предрасположенность к заболеванию. Связи с радиацией и

другими мутагенными факторами не выявлено. Характерны хромо-

сомные аберрации, касающиеся хр. 12 и 14 (чаще трисомия 12).

Клиническая картина

По течению различают развёрнутую (доброкачественную) стадию

и терминальную (злокачественную), при которой процесс трансфор-

мируется в острый лейкоз или лимфому (вторая стадия может от-

сутствовать). Время начала болезни обычно определить не удаётся:

среди полного здоровья и при отсутствии каких-либо субъективных

ощущений в крови у пациента обнаруживают небольшой, но посто-

янно нарастающий лимфоцитоз. На ранних этапах содержание лей-

коцитов может быть нормальным, затем по мере увеличения коли-

чества лимфоцитов растёт и лейкоцитоз. При возрастании количества

лейкоцитов в несколько раз обычно появляется и неспецифическая

симптоматика — слабость, потливость, утомляемость. Характерный

признак — увеличение лимфатических узлов, тем не менее на ран-

них стадиях заболеваниях он может отсутствовать. Часто отмечают

увеличение размеров селезёнки, реже — печени. В крови наряду с

большим количеством лимфоцитов, иногда пролимфоцитов, довольно

часто можно обнаружить типичные для хронического лимфолейкоза

тени Гумпрехта — разрушенные при приготовлении мазка ядра лим-

фоцитов, в которых среди глыбок хроматина можно заметить нук-

леолы. Абсолютное количество в крови нейтрофилов, тромбоцитов

и эритроцитов в течение многих лет в развёрнутой стадии болезни

может оставаться нормальным. При гистологическом исследовании

красного костного мозга выявляют диффузную или очаговую инфиль-

трацию лимфоцитов. В развёрнутой стадии болезни могут развивать-

ся иммунные цитолитические процессы (анемия, тромбоцитопения).

Гемобластозы • 503

Характерное для хронического лимфолейкоза угнетение гуморального

иммунитета — следствие депрессии нормального лимфоцитопоэза,

что проявляется частыми инфекционными осложнениями (ангины,

пневмонии), которые становятся самыми частыми причинами смерти

больных. При хроническом лимфолейкозе дефектны и все другие зве-

нья иммунитета, в частности противоопухолевый, поэтому довольно

часто развиваются другие ЗН (рак различной локализации). У неболь-

шой части больных возможна трансформация хронического лимфо-

лейкоза в злокачественную лимфому.

Лечение

Показаниями к началу терапии хронического лимфолейкоза счи-

тают ухудшение общего состояния, развитие цитопении, быстрое на-

растание лейкоцитоза, увеличение печени, селезёнки, лимфатических

узлов. Обычно начинают с монотерапии хлорамбуцилом в дозе 5—

10 мг/сут, с дальнейшим переходом на длительную поддерживающую

терапию (5—10 мг 1—2 раза в неделю). Циклофосфамид назначают

при резистентности к хлорамбуцилу (отмечают у 20—30% больных),

значительном увеличении лимфатических узлов или селезёнки, тром-

боцитопении, обычно в дозе 2—3 мг/кг/сут 5 дней каждые 3 нед или

600 мг/м

1 раз в неделю каждые 3—4 нед. Высокая эффективность

отмечена при лечении флударабином. Глкжокортикоиды при хрони-

ческом лимфолейкозе обладают симптоматическим действием (сни-

жают интоксикацию, уменьшают размеры лимфатических узлов и

селезёнки), но их назначение оправдано только при цитолитических

осложнениях (гемолиз, тромбоцитопения) или при проведении курсов

полихимиотерапии (в схему входит преднизолон). В других ситуаци-

ях глюкокортикоиды не назначают, так как на фоне их длительного

применения возникают очень много тяжёлых инфекционных и других

осложнений. Комбинированные курсы химиотерапии по программам

CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон), CHOP (циклофос-

фамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) используют при

опухолевой форме, пролимфоцитарном лейкозе.

Дальнейшее наблюдение

Клинический анализ крови 1 раз в 3 мес. Регулярный осмотр лим-

фатических узлов, печени и селезенки. Исследование красного кост-

ного мозга — по показаниям.

Прогноз

При 0 и I стадии продолжительность жизни составляет 10 лет и бо-

лее, при III и IV — 2—3 года; при II стадии прогноз промежуточный.

504 • Глава 16

Профилактика

Радиологический контроль окружающей среды и продуктов пита-

ния. Предотвращение контактов с канцерогенами на производстве и

по месту жительства.

ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Волосатоклеточный лейкоз — форма хронического лимфолейкоза,

при которой лимфоциты имеют ряд характерных морфологических

признаков: выросты цитоплазмы в виде ворсинок, гомогенное, иногда

с нуклеолами ядро, напоминающее ядро бластной клетки. В большинс-

тве случаев клетки волосатоклеточного лейкоза имеют В-клеточный

фенотип. Заболевание намного чаще возникает у мужчин. Характерны

увеличение селезёнки, нередко значительное, отсутствие увеличения

периферических лимфатических узлов, а также выраженная цитопения.

Часто возникают инфекционные осложнения, некротические васкули-

ты и поражения костей.

Давно применяемый метод лечения — спленэктомия, которая у мно-

гих пациентов позволяет значительно улучшить показатели перифери-

ческой крови, снимает интоксикацию, улучшает качество жизни на

длительное время. В последние годы всё более широкое применение

получает интерферон альфа, который эффективен у 80% пациентов.

В части случаев эффективна терапия хлорамбуцилом.

ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Парапротеинемические гемобластозы — опухоли, развивающиеся

из В-лимфоцитов. дифференцирующихся до стадии секреции им-

муноглобулинов. По существу они представляют собой хронические

В-клеточные лейкозы, опухолевые предшественники которых сохра-

няют способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмо-

цитов (миелома) или до lg-секретирующих переходных лимфоидных

и лимфоидно-плазмоклеточных элементов.

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома, множествен-

ная миелома) — злокачественная опухоль из плазматических клеток

(В-лимфоциты конечной стадии дифференцировки).

Эпидемиология. Миеломная болезнь составляет приблизительно

10% всех гемобластозов. Пик заболеваемости приходится на возраст

70 лет, только 2% больных младше 40 лет. В детском возрасте мие-

ломная болезнь не возникает, существуют единичные описания забо-

левания у 17—20-летних пациентов. Мужчины и женщины страдают

одинаково часто.

Гемобластозы • 505

Классификация. Иммунохимические варианты миеломной болез-

ни выделяют по классу иммуноглобулинов и типу лёгких цепей (к

и X), секретируемых опухолью. На IgG-миелому приходится 55—65%

всех случаев, на IgA-миелому — 20-25%, на IgD-миелому — 2—5%, на

IgE-миелому — единичные случаи. Если опухоль секретирует только

лёгкие цепи, её называют миеломой Бенс-Джонса (12—20% всех слу-

чаев). В 1—4% случаев диагностируют несекретирующую миелому, в

1—2% — диклоновую миелому (секретирует два парапротеина).

Клинической картина. Преобладают неспецифические симптомы

(слабость, утомляемость, головокружения). Характерные клинические

проявления могут быть сгруппированы в несколько синдромов — бо-

левой, висцеральных поражений, белковой патологии, периферичес-

кой невропатии.

В анализе крови у большинства больных обнаруживают анемию,

иногда тромбоцитопению, высокую СОЭ (при миеломе Бенс-Джонса

СОЭ может быть нормальной). В биохимических анализах крови у

30% больных выявляют увеличение концентрации креатинина, гипер-

кальциемию, у 98—99% — М-компонент при иммуноэлектрофорезе,

высокую концентрацию общего белка. Следует подчеркнуть, что при

неясной протеинурии и подозрении на патологию почек надо воздер-

живаться от внутривенной урографии до получения результатов имму-

нофореза белков мочи и плазмы, поскольку внутривенная урография

абсолютно противопоказана при протеинурии Бенс-Джонса (вызыва-

ет необратимую анурию).

На основании клинико-лабораторного исследования определяют

стадию миеломной болезни.

• I стадия: концентрация гемоглобина более 100 г/л, концентрация

кальция нормальная, содержание IgG менее 50 г/л (или IgA менее

30 г/л), протеинурия Бенс-Джонса менее 4 г/сут, отсутствие очагов

костной деструкции или один очаг.

• II стадия: показатели средние между I и III стадиями.

• III стадия: концентрация гемоглобина 85 г/л и меньше, концентра-

ция кальция 3 ммоль/л и выше, содержание IgG более 70 г/л (или

IgA более 50 г/л), протеинурия Бенс-Джонса более 12 г/сут, выра-

женный остеодеструктивный процесс.

В зависимости от состояния почек все стадии разделяют на подста-

дии А (нет почечной недостаточности) или Б (почечная недостаточ-

ность).

Диагностика миеломной болезни основывается на следующих кри-

териях.

• Увеличение количества плазматических клеток более 15% в крас-

ном костном мозге (однако меньшее их количество ещё не исклю-

чает диагноз миеломы).

506 • Глава 16

• Обнаружение моноклонального парапротеина в сыворотке крови

или моче.

• Поражение плоских костей и позвоночника.

Дифференциальная диагностика. Сходную клиническую картину име-

ют остеомиелит, метастазы в скелет. Лимфоплазмоцитарная лимфома

с секрецией моноклонального протеина или одного типа тяжёлых це-

пей характеризуется увеличением лимфатических узлов, поражением

костного мозга (возможна лейкемизация и поражение лёгких).

Лечение. Современное лечение миеломной болезни включает ци-

тостатические средства (химиопрепараты), глюкокортикоиды и анабо-

лические гормоны, лучевую терапию, ортопедические и хирургические

восстановительные методы, симптоматическое лечение осложнений.

При IA и ПА стадии миеломы допустима выжидательная тактика с

контролем показателей крови и уровня парапротеина ежемесячно. При

появлении признаков прогрессирования процесса (усиление анемии,

гиперкальциемии, развитие почечной недостаточности, увеличение

концентрации патологических белков в крови и моче и др.) начинают

цитостатическую терапию. Обычно применяют мелфалан в сочетании

с преднизолоном. При неэффективности начинают терапию по схеме

М-2 (мелфалан, циклофосфамид, белюстин, винкристин, преднизо-

лон). Эту программу можно использовать и как терапию первого ряда.

Широко распространена программа VAD (винкристин, адриабластин,

дексаметазон), в большинстве случаев её используют при резистент-

ности. У молодых больных в настоящее время используют трансплан-

тацию аутологичных стволовых клеток после интенсивной подготовки

химиопрепаратами.

Прогноз. У 10% больных наблюдается медленное прогрессирова-

ние болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухоле-

вой терапии. У больных с солитарной экстрамедуллярной миеломой

(плазмоцитомой) облучение или операция может привести к дли-

тельной ремиссии. В целом после проведения современного лечения

медиана выживаемости больных достигает 4 лет (1,5 года без лече-

ния). Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к

лечению цитостатиками. При первичной резистентности к лечению

средняя продолжительность жизни менее 1 года. При длительном на-

значении цитостатических лекарственных средств возможно развитие

острого лейкоза (до 5% случаев).

Макроглобулинемия Вальденстрёма

Макроглобулинемия Вальденстрёма — хронический В-клеточный

лейкоз, характеризующийся лимфоидно-плазмоцитарной пролифе-

рацией с продукцией моноклонального парапротеина М (PIgM).

Клинические проявления напоминают таковые при миеломной

Гемобластозы • 507

болезни, но более характерен синдром гипервязкости (нарушения

зрения, головная боль, головокружения), чаще наблюдают гепато- и

спленомегалию, реже возникают очаги деструкции в костях и пора-

жение почек. Типичные лабораторные признаки: анемия, высокая

СОЭ, наличие М-компонента (PIgM) в сыворотке крови. В красном

костном мозге выявляют инфильтрацию лимфоидными и плазмати-

ческими клетками. В отличие от миеломы увеличивается количество

тучных клеток.

Лечение чаще всего начинают с применения хлорамбуцила. Дозу

подбирают в зависимости от содержания лейкоцитов и тромбоцитов.

Используют и другие алкилирующие цитостатики (например, цикло-

фосфамид). В ряде случаев при неэффективности монотерапии при-

меняются комбинации цитостатических средств, например программу

М-2. Средняя продолжительность жизни — 5 лет после установления

диагноза.

Доброкачественные парапротеинемии

Частота парапротеинемии среди здоровых лиц среднего возраста

составляет 0,1—0,25%, после 70 лет она достигает 3%, после 80 лет —

5,5%, после 90 лет — 9%. Все доброкачественные парапротеинемии

разделяют на реактивные, ассоциированные и идиопатические.

• Реактивную преходящую моноклональную парапротеинемию на-

блюдают при наследственных и приобретённых иммунодефицитах

в раннем детском возрасте, очень редко — у взрослых при инфек-

ционных и неинфекционных заболеваниях.

• Ассоциированная доброкачественная парапротеинемия развивает-

ся при заболеваниях соединительной ткани (системная красная

волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шёгрена), аутоиммун-

ной гемолитической анемии, доброкачественных и злокачествен-

ных опухолях, острых и хронических лейкозах (не В-клеточной

природы), лимфогранулематозе, болезни Гоше, острых и хрони-

ческих инфекциях. Ассоциированные парапротеинемии не посто-

янны.

• При идиопатической парапротеинемии выявляют стабильный не-

высокий уровень моноклонального парапротеина в сыворотке кро-

ви у практически здоровых людей (преимущественно пожилых).

Исключая истинно реактивные преходящие формы парапротеине-

мии, всех пациентов с моноклональной гаммапатией следует относить

к группе высокого риска по парапротеинемическому гемобластозу.

В таких случаях необходим регулярный иммунохимический, морфо-

логический и рентгенологический контроль.

508 • Глава 16

16.2. НЕЛЕЙКЕМИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Нелейкемические гемобластозы — разнородная группа новообразо-

ваний системы крови, которые на первых этапах пролиферации либо

совсем не поражают костный мозг, либо опухолевая пролиферация в

нём незначительная. Все эти опухоли в своём развитии могут лейке-

мизироваться, т.е. метастазировать в костный мозг. Нелейкемические

гемобластозы в свою очередь могут быть подразделены на две боль-

шие подгруппы: лимфатического (лимфогранулематоз, лимфомы и

лимфосаркомы) и нелимфатического (макрофагальные опухоли, зло-

качественные гистиоцитозы, миелоидные саркомы) происхождения.

Нелейкемические гемобластозы

лимфатического происхождения

Классификация

В отечественной практике нелейкемические гемобластозы лимфа-

тического происхождения в зависимости от клеточного субстрата опу-

холи разделяют на лимфоцитомы и лимфосаркомы.

• Лимфоцитомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых

лимфоцитов или лимфоцитов и пролимфоцитов. Это доброкачест-

венные моноклоновые лимфатические опухоли; трансформация в

лимфосаркому возможна, но её наблюдают редко.

• Лимфосаркомы — внекостномозговые опухоли, состоящие из мо-

лодых клеток лимфоидного происхождения — лимфобластов или

лимфобластов и пролимфоцитов. Это злокачественные новообра-

зования.

Лимфосаркомы и лимфоцитомы могут быть Т- и В-клеточного про-

исхождения. По характеру роста в лимфатических узлах или других

очагах выделяют нодулярные и диффузные опухоли. Одинаковые по

морфологии, принадлежности к Т- и В-ряду, антигенным маркёрам,

но разные по локализации, лимфатические опухоли отличаются по

характеру и особенностям роста. Поэтому при выделении нозологи-

ческих форм ЗН лимфатической ткани учитывают первичные очаги

их возникновения.

Существует несколько международных классификаций нелейкеми-

ческих гемобластозов лимфатической природы (неходжкинских лим-

фом). Исходя из практических соображений, все неходжкинские лим-

фомы разделены на четыре подгруппы в зависимости от эффективности

лечения и, соответственно, продолжительности жизни больных:

• Доброкачественные лимфомы: из малых лимфоцитов; фолликуляр-

ная из малых расщеплённых лимфоцитов; фолликулярная смешан-

но-клеточная; диффузная из малых лимфоцитов.

Гемобластозы • 509

• Злокачественные лимфомы: фолликулярная крупноклеточная; диф-

фузная крупноклеточная; диффузная смешанно-клеточная; диф-

фузная иммунобластная.

• Лимфобластная лимфома.

• Лимфома Беркитта.

Лимфоцитомам соответствуют доброкачественные лимфомы (или

лимфомы низкой степени злокачественности), а лимфосаркомам —

злокачественные лимфомы, лимфобластная лимфома и лимфома

Беркитта.

Группировка на I—IV стадии зависит от объёма вовлечения лимфа-

тических узлов, органов и тканей в опухолевый процесс. Определение

стадии осуществляют по аналогии с лимфогранулематозом (см.

ниже).

Этиология

Этиология большинства форм лимфом не известна. В развитии

лимфомы Беркитта и фолликулярных лимфом определена роль онко-

генов (например, с-тус, локализующегося на хр. 8 в месте транслока-

ции генетического материала на/с хр. 14, 2, 22). Определённое этиоло-

гическое значение возможно имеют вирусные инфекции (например,

установлена роль вируса Эпстайна—Барр при лимфоме Беркитта).

Клиническая картина

Клиническая картина лимфоцитом (доброкачественных лимфом)

относительно проста — появляется опухоль в области лимфатичес-

кого узла или любой другой локализации, состоящая из зрелых, хо-

рошо дифференцированных лимфоцитов, характер роста чаше всего

узловой. Начало болезни зачастую не сопровождается интоксикацией.

В крови при лимфоцитомах любой локализации изменения либо от-

сутствуют, либо выявляют абсолютный лимфоцитоз при невысоком

лейкоцитозе, показатели красной крови и тромбоцитов нормальные.

Описаны лимфоцитомы селезёнки, лимфатических узлов, лёгких,

миндалин, желудка и др.

Клиническая картина лимфосарком весьма разнообразна. В одних

случаях первым симптомом болезни становится увеличение лимфати-

ческих узлов, селезёнки, яичек или доли щитовидной железы. В дру-

гих случаях обнаружению опухоли могут предшествовать симптомы

интоксикации, развитие аутоиммунной гемолитической анемии, лей-

кокластического васкулита, полисерозита, экземоподобных высыпа-

ний на коже. Болезнь может начаться с синдрома сдавления венозных

и лимфатических сосудов с нарушением функции органов.

Лимфобластная лимфома по клиническим, морфологическим и ци-

тогенетическим свойствам очень близка к острому лимфобластному