Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология

Подождите немного. Документ загружается.

470 • Глава 15

в год. Необходимо проводить определение уровня СА 125 и УЗИ раз

в 4 мес, а рентгенологический контроль органов грудной клетки — не

реже раза в год.

Наиболее часто рецидивы рака эндометрия выявляют в течение

первых трёх лет после окончания первичного лечения (75% больных).

В более поздние сроки частота их снижается до 10—15%. Рецидивы

возникают преимущественно во влагалище (42% случаев); в лимфа-

тических узлах таза (30%). Отдалённое метастазирование выявляют у

28% больных.

Прогноз. Улучшение результатов лечения достигают в основном за

счёт увеличения продолжительности жизни больных раком эндомет-

рия I и II стадий, в то время как этот показатель при III и IV стадиях

остаётся стабильным. После радикального лечения 5 лет при I стадии

рака эндометрия живут 86—98% больных, при II стадии — 70-71%,

при III стадии — 32,1% и при IV стадии — 5,3%.

Профилактика

Первичная. Контроль гормонального статуса, диеты, тщательная

оценка показаний к назначению гормоносодержащих препаратов.

Контроль за канцерогенами окружающей среды (некоторые пестици-

ды обладают гормоноподобным действием).

Вторичная. Лечение неопухолевых гинекологических заболеваний и

гормонального дисбаланса. Выявление носителей генов BRCA и фор-

мирование групп повышенного риска. Борьба с ожирением, своевре-

менное лечение хронических заболеваний печени. Выявление и лече-

ние доброкачественных поражений эндометрия.

15.3. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ

МКБ-10. С56 Злокачественные новообразования яичников.

Эпидемиология

Рак яичников — четвёртая по частоте причина смерти женщин

среди больных злокачественными новообразованиями женской поло-

вой сферы в США. Считают, что у одной из 70 женщин в течение

жизни будет обнаружена злокачественная опухоль яичников. В США

1% женщин умирает от этой опухоли. Злокачественные опухоли яич-

ников наиболее распространены в индустриально развитых странах.

Исключение составляет Япония, где показатели заболеваемости са-

мые низкие в мире.

Опухоли женских половых органов • 471

Стандартизованная заболеваемость в России (2005) составляет

10,5 случаев на 100 000 населения, а смертность— 6,8 случаев на

100 000 населения. В онкологической заболеваемости женского насе-

ления России злокачественные опухоли яичников стабильно занимают

7-е место (5%). Среди ЗН органов репродуктивной системы на долю

злокачественных опухолей яичников приходится около 29,5% случаев.

Средний возраст заболевших раком яичников — 63 года, злокачест-

венными неэпителиальными опухолями яичников — 43 года. От зло-

качественных опухолей яичников ежегодно умирает больше женщин,

чем от рака шейки матки и рака эндометрия вместе взятых.

Этиология и патогенез

В 5~10% случаев рак яичников — наследуемая форма заболевания

(«семейный рак яичников»). Выделяют три формы семейного рака —

собственно рак яичников, рак яичников в сочетании с раком молоч-

ной железы и рак яичников в сочетании с колоректальным раком

(синдром Линча). При выявлении мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

риск развития рака яичников повышается от 16 до 60%. Ранняя ме-

нопауза, увеличение количества беременностей и сроков лактации,

использование оральных контрацептивов снижает риск развития рака

яичников.

Важная роль принадлежит эндокринным нарушениям. В меньшей

степени влияют канцерогены окружающей среды.

Довольно часто рак возникает в папиллярных кистомах яичников.

Двустороннее поражение встречают в 2 раза чаще, чем одностороннее.

Классификация

Гистологическая классификация опухолей яичников (ВОЗ, 1996 г.)

• Эпителиальные.

— Серозные.

— Муцинозные.

— Светлоклеточные.

— Опухоли Бреннера.

— Плоскоклеточные.

— Смешанные эпителиальные.

— Неклассифицированные эпителиальные.

— Недифференцированный рак.

• Опухоли стромы полового тяжа.

— Гранулёзо-стромальные.

— Андробластомы.

472 • Глава 15

- Гинандробластомы.

- Неклассифицируемые опухоли стромы полового тяжа.

• Липидноклеточные (липоидноклеточные).

• Герминогенные.

— Дисгерминомы.

— Опухоли эндодермального синуса.

- Полиэмбриомы.

- Хориокарциномы.

— Тератомы.

— Смешанные герминогенные опухоли.

• Гонадобластомы.

• Опухоли мягких тканей, неспецифичные для яичников.

• Неклассифицированые опухоли.

• Вторичные (метастатические) опухоли.

• Опухоли неясного генеза.

• Опухоли сети яичника.

• Опухолевидные процессы.

Классификацию по степени дифференцировки производят в со-

ответствии с количеством недифференцированных клеток в опухоли

(табл. 15-6).

Таблица 15-6. Классификация опухолей яичника по степени дифферен-

цировки

Степень зрелости опухоли

G1 Высокодифференцированная

G2 Умерен недифференцированная

G3 Низкодифференцированная

G4 Недифференцированная

Количество недифференцированных

клеток в опухоли

0-25%

26-50%

51-75%

76-100%

TN М-классификация

Классификация применима для всех форм злокачественных ново-

образований, поэтому должно быть гистологическое подтверждение

диагноза, позволяющее максимально точно выделить тип злокачест-

венной опухоли яичников. Оценку стадии осуществляют по системам

TNM и FIGO.

FIGO

• Стадия I. Процесс ограничен яичниками.

— IA. Процесс ограничен одним яичником.

— IB. Процесс ограничен двумя яичниками.

— 1С. Повреждение капсулы, опухоль за пределами капсулы или

позитивные смывы.

• Стадия II. Опухоль распространяется на структуры малого таза.

Опухоли женских половых органов • 473

— ПА. Вовлечение матки и маточных труб.

— II В. Распространение на другие структуры малого таза.

— ПС. Позитивные смывы или асцит.

• Стадия III. Опухоль распространяется на брюшную полость и/или

регионарные лимфатические узлы, вовлечение регионарных лим-

фатических узлов.

— IIIA. Микроскопические перитонеальные метастазы.

— ШВ. Макроскопические перитонеальные метастазы менее 2 см.

— IIIC. Макроскопические перитонеальные метастазы >2 см и/или

вовлечение регионарных лимфатических узлов.

TNM

• Регионарные лимфатические узлы (N).

— NX. Нет достоверных данных о состоянии регионарных лимфа-

тических узлов.

— N0. Нет поражения регионарных лимфатических узлов.

— N1. Метастазы в регионарных лимфатических узлах.

• Отдалённые метастазы.

— MX. Нет достоверных данных об отдалённых метастазах.

— МО. Нет отдалённых метастазов.

— Ml. Есть отдалённые метастазы (исключая метастатическое пора-

жение брюшины, метастатическое поражение капсулы печени).

Группировка по стадиям рака яичников приведена в табл. 15-7.

Таблица 15-7. Группировка рака яичников по стадиям

Стадия

Стадия IA

Стадия IB

Стадия 1С

Стадия НА

Стадия ПВ

Стадия ПС

Стадия IIIA

Стадия ШВ

Стадия IIIС

Стадия IV

TNM

TIaNOMO

TIBNOMO

TIcNOMO

T2aN0M0

T2BN0M0

T2cN0M0

T3aN0M0

T3BN0M0

T3cN0M0 или любая Т при N1M0

Любая Т и N при Ml

Клиническая картина

Успех проводимого лечения зависит от ранней диагностики за-

болевания. Однако в связи с бессимптомностью течения процесса в

70-80% случаев выявляют распространённые (III—IV стадия) злока-

чественные опухоли яичников.

474 • Глава 15

Патогномоничных признаков злокачественных опухолей яичников

не существует. Встречают следующие симптомы:

• боли и чувство дискомфорта в брюшной полости;

• диспепсия и другие нарушения деятельности ЖКТ;

• нарушения менструального цикла (чаше при гормонально-активных

опухолях);

• увеличение размеров живота как за счёт асцита, так и за счёт опухо-

левых масс в брюшной полости и малом тазу;

• респираторные симптомы (одышка, кашель) за счёт транссудации

жидкости в плевральную полость, а также за счёт увеличения внут-

рибрюшного давления (нарастание асцита и массы опухоли).

Диагностика

Кроме стандартных методов обследования, диагностический алго-

ритм включает:

• Гинекологический осмотр в обязательном порядке, включающий

бимануальное ректовагинальное исследование с цитологическим

контролем состояния шейки матки и эндометрия.

• Целесообразно проведение пункции заднего свода влагалища для

верификации характера опухоли (при условии соблюдения правил

абластики).

• Абдоминальное (чувствительность 62—100%) и трансвагинальное

(чувствительность 100%, специфичность 97%) УЗИ с использова-

нием цветной допплерометрии или КТ (в процессе диагностики,

лечения и мониторинга используют один и тот же метод визуали-

зации).

• Обследование органов ЖКТ (эндоскопическое или рентгенологи-

ческое).

• Исследование уровня опухолевых маркеров (см. главу 4 «Диагностика

онкологических заболеваний»):

— на эпителиальные злокачественные опухоли яичников — СА 125:

СА 72-4 и СА 19-9 — на муцинозные;

— на герминогенные — (3-ХГЧ, а-фетопротеин;

— на гранулёзоклеточные — ингибин.

Определение уровня онкомаркеров широко используют для оценки

эффективности лечения и дальнейшего наблюдения.

Лапароскопию у больных злокачественными опухолями яичников

эффективно используют для углублённой диагностики при ранних

стадиях заболевания из-за возможности детальной визуальной оцен-

ки брюшины и органов брюшной полости при многократном увеличе-

нии. При этом получают материал для морфологического исследования

(жидкость из брюшной полости, биоптаты яичников и брюшины).

Опухоли женских половых органов • 475

Появление эндоскопического УЗИ значителвно расширило диагнос-

тические возможности лапароскопии. Использование этого метода во

время операции даёт несомненные преимущества по сравнению с ру-

тинной трансабдоминальной или трансвагинальной эхографией, так

как в этой ситуации отсутствуют механические препятствия (развитый

подкожно-жировой слой, петли кишечника), затрудняющие адекват-

ную интерпретацию данных. Более того, проведение полипозицион-

ного исследования (за счёт изменения положения датчика) позволяет

избежать помех, вызываемых экранированием смежных анатомичес-

ких структур, что особенно важно при оценке состояния парааор-

тального и тазового лимфатических коллекторов. Непосредственное

расположение ультразвукового датчика над лимфатическими узлами

позволяет в большинстве случаев заподозрить их поражение и обеспе-

чивает возможность одновременного выполнения прицельной тонко-

игольной пункционной биопсии под эндоскопическим ультразвуко-

вым контролем. Чувствительность и специфичность метода достигают

90 и 100% соответственно, при этом вероятность травмы крупных со-

судов во время пункции лимфатических узлов минимальна.

Для окончательного подтверждения диагноза требуется лапарото-

мия с тщательной ревизией брюшной полости. Во время операции

производят:

• смывы или мазки с печёночной поверхности диафрагмы, с брюши-

ны латеральных каналов и малого таза;

• субтотальную резекцию большого сальника;

• выборочную лимфодиссекцию или биопсию тазовых и парааорталь-

ных лимфатических узлов;

• биопсию и/или резекцию всех подозрительных повреждений, опухо-

левых образований;

• выборочную биопсию неизменённой брюшины, включая поддиа-

фрагмальную брюшину, брюшину латеральных каналов и малого

таза;

• экстирпацию матки с двусторонним удалением придатков или орга-

носохраняющую операцию в объёме удаления придатков со сторо-

ны поражения и резекции контрлатерального яичника;

• при муцинозных опухолях показана аппендэктомия.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика должна проводится с доброкачес-

твенными образованиями и воспалительными реакциями в придатках

матки (маточные трубы и яичники), с миоматозными узлами матки

субсерозной локализации.

476 • Глава 15

Следует всегда помнить о возможности метастатического поражения

яичников. Вспомогательную роль играет лапароскопия с биопсией.

Определение гормонов и онкомаркеров может существенно облег-

чить дифференциальную диагностику (см. главу 4 «Диагностика онко-

логических заболеваний»).

Лечение

Ранние стадии (I и На по FIGO)

• Операция должна включать гистерэктомию и двустороннюю саль-

пиногоофорэктомию с удалением большого сальника, биопсией

брюшины и проведением всех необходимых диагностических ма-

нипуляций. У желающих сохранить детородную функцию женщин

с I стадией заболевания и благоприятной гистологической формой

(кроме светлоклеточного рака и злокачественных опухолей яичников

G3—4) допустимо выполнение односторонней сальпингоофорэкто-

мии с обязательной клиновидной резекцией противоположного

яичника без существенного увеличения риска рецидивирования.

• При несветлоклеточном раке яичников G1— 2, пограничных ново-

образованиях, «чистых» дисгерминомах, незрелых тератомах G1.

G1 опухолях стромы полового тяжа IA—В стадий достаточно хирур-

гическое лечение. В случае выявления злокачественных опухолей

яичников, по морфологической структуре отличного от вышепере-

численных, необходимы радикальное хирургическое вмешательство

с уточнением стадии и адъювантная химиотерапия.

• При II стадии по F/GO показана экстирпация матки с удалением

придатков и субтотальной резекцией большого сальника. После

операции назначают курс химиотерапии. Оптимальные режимы хи-

миотерапии:

— при эпителиальных злокачественных опухолях яичников: кар-

боплатин (или цисплатин по 75—100 мг/м

с гипергидратацией)

в сочетании с паклитакселом (175 мг/м

) каждые 3 нед 6 курсов

(в зависимости от прогностических факторов), либо карбоплатин

(или цисплатин 75-100 мг/м

с гипергидратацией) в сочетании с

циклофосфамидом (по 600—1000 мг/м

) каждые 3 нед 6 курсов (в

зависимости от прогностических факторов);

— для герминогенных опухолей и опухолей стромы полового тяжа:

этопозид (100 мг/м

в течение 5 дней) и карбоплатин (или цис-

платин 75—100 мг/м

с гипергидратацией) с/без блеомицином

(10 мг/м

в/в через день, 5 введений); ранее применяемый режим

К4 С допустим к использованию, однако вероятность рецидива и

укорочения безрецидивного интервала при безплатиновой схе-

ме лечения по данным клинических исследований повышается;

Опухоли женских половых органов • 477

могут быть использованы также следующие комбинации: ифос-

фамид и доксорубицин; винбластин, ифосфамид и цисплатин;

циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин.

• У больных с высоким хирургическим риском возможно проведение

системной цитостатической терапии.

Распространённая стадия болезни (стадия ИВ, ПС и III no FIGO)

Хирургическое вмешательство должно включать гистерэктомию и

двустороннюю сальпиногоофорэктомию с удалением большого саль-

ника, а также выполнением биопсии брюшины и проведением всех

необходимых диагностических манипуляций. По возможности, нужно

стремиться к выполнению максимальной циторедукции, чтобы оста-

точная опухоль не превышала размер в 1 см. Данные литературы сви-

детельствуют об увеличении медианы выживаемости до 39 мес при

выполнении максимальной циторедуктивной операции по сравнению

с 17 мес в случаях остаточной опухоли большого размера. В послеопе-

рационном периоде обязательно проводят полихимиотерапию.

Если по каким-либо причинам на первом этапе паллиативное вме-

шательство было неадекватным, то на фоне эффекта химиотерапии

или при стабилизации процесса целесообразно решить вопрос о про-

межуточной циторедуктивной операции. Такое вмешательство лучше

всего проводить после 3 курсов химиотерапии с последующей адъю-

вантной лекарственной терапией (3—5 курсов). Начало специфичес-

кого лечения возможно только после морфологической верификации

опухоли (цитологическое исследование пунктата заднего свода или

биопсия).

В выработке показаний для проведения первичной циторедуктив-

ной операции важную роль играет уровень СА 125.

При диссеминированных формах злокачественных опухолей яични-

ков лапароскопия нередко позволяет определить распространённость

процесса и выбрать оптимальную хирургическую тактику в зависи-

мости от конкретной ситуации. У неоперабельных больных лапарос-

копическое исследование может быть применено с целью морфоло-

гической верификации диагноза для последующего планирования

адекватных лечебных мероприятий (рис. 15-3).

Всем больным с распространёнными злокачественными опухоля-

ми яичников показана химиотерапия на базе препаратов платины.

Стандартными признаны следующие режимы:

• при эпителиальных злокачественных опухолях: карбоплатин (или

цисплатин по 75-100 мг/м

с гипергидратацией) в сочетании с

паклитакселом (по 135-175 мг/м

) или доцетаксел в дозе 75 мг/м

каждые 3 нед 6-8 курсов; либо карбоплатин (или цисплатин по

75—100 мг/м

с гипергидратацией) в сочетании с циклофосфамидом

(в дозе 600—1000 мг/м

) каждые 3 нед 6—8 курсов;

478 • Глава 15

Циторедуктивная операция,

неоадъювантная химиотерапия,

если больная не может быть

оперирована

Первичная химиотерапия, 1-я линия

Паклитаксел+цисплатин или

карбоплатин, САР-3 цикла

Платино-рефрактерные.

Нет эффекта на 1-ю линию

химиотерапии

Мониторинг. Обследование

каждые 3 мес — 2 года + СА-125

Платинорезистентные.

Рецидив меньше 6 мес после

1-й линии химиотерапии

Платиночувствительные.

Рецидив меньше 6 мес

после 1-й линии

химиотерапии

| 2-я линия химиотерапии

Возвращение к схеме 1-й

линии химиотерапии

Рис. 15-3. Алгоритм лечебных мероприятий при распространённых фор-

мах злокачественных новообразований яичников.

• при герминогенных злокачественных опухолях и опухолях стромы

полового тяжа: этопозид (по 100 мг/м

в течение 5 дней), карбопла-

тин (или цисплатин в дозе 75—100 мг/м

с гипергидратацией) и

блеомицин (10 мг/м

в/в через день, 5 введений); возможно исполь-

зование химиотерапии по схеме PVB, VAC, цисплатин/винбластин/

ифосфомид (см. главу 5 «Лечение онкологических заболеваний»).

В крупных онкологических центрах допустимо использование инт-

раперитонеальных методов введения цитостатиков, высокодозной хи-

миотерапии и последовательных режимов введения, лучевой терапии

(радиоактивный фосфор

Р, тотальное облучение брюшной полости).

Распространённый рак яичников (стадия IV по FIGO)

У больных с IV стадией злокачественных опухолей яичников увели-

чение сроков жизни может быть достигнуто с помощью максимально-

го циторедуктивного воздействия, однако этот вопрос пока изучают.

Лечение должно всегда начинаться с неоадъювантной химиотера-

пии для уменьшения массы опухоли и полисерозитов. Однако боль-

ным молодого возраста в удовлетворительном состоянии с наличием

плеврита, как единственного отдалённого проявления болезни, не-

большой опухолевой массой и нормальной функцией основных орга-

нов показано хирургическое лечение.

Опухоли женских половых органов • 479

Если хирургическое лечение не планируют, то диагноз и стадия

процесса должны быть верифицированы морфологически с помощью

биопсии. Только после этого проводят химиотерапию с использова-

нием тех же режимов, что и при III стадии рака (см. выше).

Поддерживающая терапия

Лечение высокоактивными цитостатическими агентами сопровож-

дается различными клиническими проявлениями токсичности. В ос-

новном это гематологические нарушения, нефро- и нейротоксичность.

Эффективность химиотерапии зависит от соблюдения доз препаратов

и интервалов их введения. Патогенетический подход в лечении гема-

тологической токсичности — использование эритропоэтинов и гра-

нулоцитарно-колониестимулируюших факторов. Для профилактики

нефротоксичности — пре- и постгипергидратация.

Оценка эффективности лечения

Оценку эффективности проведённого лечения осуществляют на

основании данных комплексного обследования, включающего в себя

регулярные ректовагинальные осмотры, динамику показателей опу-

холевых маркеров, УЗИ или КТ (в течение лечения и мониторинга

применяют один и тот же метод), рентгенологическое исследование

органов грудной полости. Динамика уровня опухолевых маркеров (в

большей степени СА—125) в процессе терапии тесно коррелирует с

эффективностью лечения и выживаемостью. Их уровень необходи-

мо определять перед каждым курсом химиотерапии с использованием

идентичных диагностических тест-систем.

Лечение рецидивов

У большинства больных после окончания первичного лечения в те-

чение первых двух лет проявляются рецидивы злокачественных опу-

холей яичников (рис. 15-4). В зависимости от срока возникновения

рецидива принято выделять: платиночувствительные (возобновление

роста в сроки более 6 мес после последнего курса химиотерапии) и

платинорезистентные (при сроке менее 6 мес). При платиночувстви-

тельных рецидивах — возврат к химиотерапии первой линии. При

платинорезистентных формах — смена цитостатической терапии.

В настоящее время используют следующие препараты и их комбина-

ции — топотекан, гемцитабин, антрациклины, алкилирующие агенты,

алкалоиды, антиметаболиты.

При локальных рецидивах (в сроки более 12 мес с момента опе-

рации) возможно проведение хирургического вмешательства и, как

альтернатива, — лучевая терапия на зону рецидива.

В случае рецидива без клинических проявлений заболевания, вы-

явленного только на основании повышения уровня опухолевого мар-

кера (подтверждённого как минимум дважды с интервалом не менее

2 нед), возможны два варианта лечебной тактики. Первый — немед-