Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

Рис. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции

иммунокомплексного типа (III типа).

Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при опреде-

ленных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтро-

филами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ).

Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — ги-

стамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию

тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоци-

тов гистамина и серотонина.

ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных

комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате

происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на

это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в

развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов,

в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде ауто-

иммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.).

Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро-

ликов—феномене Артюса. После очередной внутрикожной инъекции

антигена кролику (обычно после 3—5 инъекций) через несколько минут

развивается гиперемия, сменяющаяся через 1—2 ч отеком и воспалитель-

ной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч —

некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных

комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссуда-

цию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, кле-

точную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофила-

ми периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в

сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов

в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компонен-

ты комплемента.

138

5.3.4.

Аллергические реакции

типа

Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность

замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллерги-

ческие реакции замедленного типа.

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточ-

но-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирова-

ния на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением

ткани.

Основное отличие ПЧЗТ заключается втом, что в ней участву-

ют не аллергические антитела, а специфические эффектор-

ные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для

аллергенов.

Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровожда-

ется выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и мест-

ных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно пе-

ренести от сенсибилизированного экспериментального животного

другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоци-

тов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются

преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые хи-

мические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.

Таблица 5.2

Характеристика повышенной чувствительности

немедленного и замедленного типов

Признаки повышенной

чувствительности

Тип повышенной

чувствительности

Признаки повышенной

чувствительности

немедленный замедленный

Сроки развития местной

аллергической реакции

Макро- и микроскопи-

ческая картина местной

реакции

Основные аллергены

Иммунологический

механизм эффекторной

стадии

Антитела в сыворотке

крови и их роль в меха-

низмах развития реакции

Пассивный перенос

Характерные реакции

in vitro при действии

аллергена

Через несколько минут

Гиперемия, отек,

полиморфно-ядерная

инфильтрация

Белковые и полисахарид-

ные аллергены, гельминты

Реакция аллергена

с антителами

Как правило, присутствуют

и играют первостепенную

роль

С помощью сыворотки

крови

Дегрануляция базофилов,

тучных клеток и альтерация

нейтрофилов, агглютина-

ция тромбоцитов, сокра-

Не ранее 5—6 ч

Гиперемия, уплотнение,

мононуклеарная

инфильтрация

Белки, гликопротеины,

бактерии, вирусы, грибы

Реакция аллергена

сТ-эффекторами

Могут присутствовать,

но не играют существен-

ной роли

С помощью Т-клеток

Торможение миграции

макрофагов и лейкоцитов,

бласттрансформация

лимфоцитов, положитель-

1Я9

Окончание таблицы 5 2

Признаки повышенной

чувствительности

Тип повышенной

чувствительности

Признаки повышенной

чувствительности

немедленный

замедленный

Характерные реакции

in vivo на введение

аллергена

щение гладкомышечных

и миокардиальных клеток

Немедленные реакции

кожи и слизистой оболочки,

анафилактический шок,

феномен Артюса, реакция

Овери, отек Квинке

ный хемотаксис клеток,

цитотоксические реакции

Замедленные реакции

кожи и слизистой оболоч-

ки, туберкулиновый шок,

феномен Коха

Эффекторные медиаторы

Гистамин, серотонин,

гепарин,ацетилхолин,

медленно реагирующая

субстанция и др.

Эффекторные факторы

торможения миграции

клеток, медиаторы

пролиферации, хемотак-

сиса, фагоцитоза и др

Специфическая

иммунотерапия

Эффективна

Менее эффективна

Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым бел-

кам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилирован-

ного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в из-

бытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.

В экспериментальных условиях при введении малых доз белкового

антигена через 3—5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6—7-й день появляются

циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической ре-

акцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает раз-

ный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.

В процессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в орга-

низм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызыва-

ет характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителооб-

разование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных

узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для

формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение

паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в

параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуля-

торных и эффекторных клеток ПЧЗТ.

В развитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, ха-

рактерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, ре-

гуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммуно-

логической памяти.

Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антиген-

ного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным

Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген

Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки

и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним

относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять

антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.

140

Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью Т

Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитоки-

нов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее

действие. Тс — T-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит,

3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.

К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес-

соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активациюТ

1, которые

секретируютуИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5).

Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов,

усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимо-

сти, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоци-

там. Созревание Т

1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в

макрофагах и В-клетках.

Дефекты в системе Т

1 и секреции их медиаторов возникают при

многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра,

сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается

на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Т

1, контролирующими

ПЧЗТ и Т

2, которые регулируют образование антител и гуморальный

иммунитет с помощью цитокиновИЛ-3,4, 5, 6, 9,10,13, ГМ-КСФ, сущест-

вуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макро-

фаги и тормозит рост Т

2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и про-

лиферацию Т

В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вы-

рабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недоста-

точно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес-

соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к

141

рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой же-

лезы и более устойчивы к действию гидрокортизона.

Аллергические реакции замедленного типа появляются при

повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие

зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся

преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.

Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способ-

ны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм.

Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомо-

гательные клетки.

Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клет-

ки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участву-

ют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы

медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотак-

сические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко-

цитов (рис. 5.6).

МИФ, МАФ и др.

Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.

Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ

ПГД

—простагландины; ЛТС

, ЛТД^, ЛТЕ

, ЛТВ

— лейкотриены; ФВГ—фактор выде-

ления гистамина; ФАТ —фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ —-фактор роста базо-

филов; МИФ —- фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации

макрофагов.

142

ПЧЗТ развивается при инфекциях, введении в организм вакцин

и других чужеродных биологических веществ, аппликации на кожу

и слизистые оболочки простых химических веществ, способных вы-

зывать контактный дерматит, при отторжении пересаженной ткани

и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впер-

вые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении

им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина,

начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24—

48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияни-

ями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобре-

тает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией

мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких

клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтра-

та. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигри-

руют из крови.

ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их

белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при

заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ

направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей ин-

фекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, изменен-

ных под влиянием микробов, мутагенных факторов и другиххимических и

биологических веществ.

Низкомолекулярные вещества органического и неорганического

происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, крас-

ки, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические сред-

ства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллер-

гены обладают способностью взаимодействовать с белками при их

аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят

инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслой-

ка эпидермиса.

Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по

антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свиде-

тельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при

аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Харак-

тер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена

(рис. 5.7).

Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:

I — иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг)

антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекто-

рами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости клас-

са I и (или) II;

II — патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активирован-

ными Т-эффекторами;

III — патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомаль-

ных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтра-

цией ткани.

143

Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспеци-

фического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта

этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань.

Несмотря на большое количество лимфоидных клеток, участвующих

в местной реакции, лишь небольшая часть из них состоит из специ-

фически сенсибилизированных лимфоцитов. Этого количества сен-

сибилизированных клетокдостаточнодля развития местной реакции. При

контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция

растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и

микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах

повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемос-

ти сосудистой стенки.

В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, ба-

зофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтра-

ция базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубо-

ких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной

реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимуще-

ственно эозинофилами.

Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ,

существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при

местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят-

144

но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с об-

разованием циркулирующих антител.

При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской

свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый

шок, который развивается через несколько часов и продолжается не

более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена,

наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота,

рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишеч-

нике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение

суставов.

Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro

(реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и

др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов

ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллер-

геном.

Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными

кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных меха-

низмов развития ПЧЗТ.

Основные механизмы развития различных видов толерантности при

ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в

формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп-

рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой же-

лезы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.

Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть раз-

личной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распоз-

нают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что спе-

цифичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования

антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген,

а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ

направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с

носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная ал-

лергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллер-

гии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.

Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией об-

разования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется

корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать

циркулирующие антитела.

Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне от-

дельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т-

супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне кле-

точного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может

проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного

распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на

клетки-мишени, эффекторной и др.).

145

Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаи-

модействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимо-

сти классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены

играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим-

фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.

ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При

ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в

участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбуди-

теля и усиленная его элиминация.

Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу,

как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исклю-

чением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и

бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроничес-

ким течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфек-

ции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная ре-

зистентность.

Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ являет-

ся воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его про-

дукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточ-

ной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между

антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя

чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения ин-

фекционного заболевания.

5.4. Атопия. Атонические и псевдоатопические заболевания

5.4.1. Механизмы развития

Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафи-

лактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у живот-

ных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы

подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Coca и R.A. Cooke в

1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность,

необычность).

К группе классических атопических болезней относят круглогодич-

ный атопический ринит, поллиноз (от англ. pollen — пыльца), атопичес-

кую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой

группой по механизму развития определенные острые аллергические

реакции на лекарства и пищевые продукты.

К признакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся есте-

ственное возникновение, наследственная предрасположенность, возмож-

ность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии,

при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах

одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тка-

ней вызывается аллергическими механизмами первого типа. Одна-

ко в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии

146

еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют

неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это

более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить ато-

пию только к повреждению, связанному с развитием аллергических ме-

ханизмов первого типа.

Таблица 5.3

Различия между анафилаксией и атопией

Показатель

Анафилаксия

Атопия

Условия воспроизведения

Искусственное Естественное

Роль наследственности

Незначительная

Выраженная

Шоковый орган

Один в пределах вида

Любой

Участвующие механизмы:

• специфические

(иммунные)

тип

аллергических реакций

тип

аллергических реакций

• неспецифические

(неиммунные)

Незначительное

влияние

Выраженное

влияние

Наследственная предрасположенность — важнейший признак ато-

пии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии

около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем

или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5, 6, 7, 11,

13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы:

I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (вклю-

чение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению обще-

го IgE;

II класс — гены, влияющие на специфический lgE-ответ;

III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность незави-

симо от атопии;

IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgE-

ответом.

Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор ге-

нов, который передается по наследству. Однако эта наследственная пред-

расположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способст-

вующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические

проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воз-

действии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми фак-

торами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены.

Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы

механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммун-

ные). Все изменения в организме, связанные с включением этих меха-

низмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классичес-

ких атопических заболеваниях.

Особенность специфического механизма выражается в повышен-

ной способности организма отвечать на аллергены образованием lgE-

антител. Центральным звеном этой особенности является направленность

147