Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

Темпы прогрессирования ХПН зависят от характера основного за-

болевания, адекватности лечения и состояния индивидуальных адаптаци-

онных механизмов, оценка которых сопряжена с определенными трудно-

стями. Например, отмечены возможность многолетнего сохранения

гомеостаза при ХПН и проявление выраженных расстройств лишь в тер-

минальную стадию болезни; в то же время описано развитие анемии на ран-

них стадиях ХПН.

Адаптация нефронов к снижению функции почек. Изменение

функций почек при ХПН определяется соотношением областей сохранив-

шихся нефронов и областей нефункционирующих нефронов.

Гиперфункция остаточных нефронов и сохранение согласованнос-

ти функций клубочков и канальцев (гломерулярно-тубулярный баланс)

ответственны за сохранение гомеостаза в течение определенного пери-

ода при ХПН.

Скорость клубочковой фильтрации. Характер патологического

процесса, обусловившего ХПН, может влиять на степень вовлечения ГЛО;

мерул и темпы прогрессирования ХПН. Например, если уменьшить мас-

су почечной ткани нефрэктомией, скорость клубочковой фильтрации в

каждом из оставшихся нефронов повышается в 2—3 раза. При патологи-

ческих процессах, вызвавших распространенное поражение гломеруляр-

ного аппарата (например, гломерулонефрит), скорость клубочковой филь-

трации в остаточных нефронах будет разной, и зависит от степени

вовлечения гломерул: в сохраненных или минимально пораженных гло-

мерулах СКФ повышается, в то время как в других — более пораженных,

уменьшается или сохраняется на нормальном уровне.

Компенсаторное увеличение СКФ в остаточных нефронах обуслов-

ливается влиянием нескольких факторов (рис. 24.2) — повышением плаз-

мотока в клубочках вследствие дилатации афферентной артериолы, уве-

личением внутригломерулярного давления при наличии дилатации

афферентной артериолы и одновременной констрикции эфферентной ар-

териолы и наряду с этим увеличением коэффициента ультрафильтрации,

связанного (предположительно) с адаптивной гипертрофией клубочков,

увеличивающих фильтрующую поверхность или с увеличением гидравли-

ческой проводимости капилляров остаточных гипертрофированных нефро-

нов.

Положительный эффект адаптационного повышения СКФ в остаточ-

ных нефронах проявляется увеличением клиренсатоксичныхх веществ. Од-

нако, как свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, ги-

перфильтрация остаточных нефронов может привести к усилению

склеротических процессов в почках и, в свою очередь, способствовать

прогрессированиюХПН.

Данные по этой проблеме противоречивы, и предстоит выяснить,

каков должен быть характер адаптационных механизмов нефрона, обес-

печивающих длительное сохранение гомеостаза.

При ХПН наблюдается интенсификация «работы» канальцев почек,

однако функция канальцев зависит от уровня СКФ в остаточных нефро-

568

Нис. 24.2. Ультрафильтрация при уменьшении массы нефронов (А)

и при гломерулонефрите (Б).

Скорость клубочковой фильтрации в отдельном нефроне (SNGFR) определяется показа-

телями: скоростью плазмотока в отдельном нефроне (SNPF), градиентом гидростати-

ческого давления в гломерулах (ДР), системнымонкотическим давлением (яА, яЕ), коэф-

фициентом ультрафильтрации (LPA), который зависит от эффективной площади

гломерулярных капилляров и общей гидравлический проводимости стенок гломеруляр-

ных капилляров. Скорость плазмотока в отдельном нефроне определяется резистентно-

стью афферентной артериолы (AR) и резистентностью эфферентной артериолы (ER);

гидростатическим давлением в гломерулярных капиллярах (PG) и гидростатическим дав-

лением в эфферентной артериоле (НРЕ)

[Модифицированная схема по R.C. Blantz, F.B. Gabbai: The Principles and Practice of

Nephrology / Ред. H. Jacobson et al. —- Mosby, 1995.

нах. Частично клубочково-канальцевый баланс достигается физическими

силами перитубулярных капилляров, действующих на уровне эпителия про-

ксимальных канальцев, уменьшение или увеличение реабсорбции связа-

но с сопутствующим изменением СКФ в соответствующих остаточных не-

фронах.

Механизмы, мобилизующие адаптивные функции канальцев, не

ясны. Полагают, что некоторые из них связаны с влиянием гуморальных

факторов, например, усилением секреции альдостерона (усиление вы-

ведения камня) или увеличением высвобождения паратгормона (ингиби-

ция реабсорбции фосфатов).

При нарастании тяжести ХПН

нарушается

функция

концентрирова-

ния и разведения

мочи,

хотя

не меняется способность к модуляции сек-

569

реции АДГ. Нарушение концентрационных способностей почек связано с

дезорганизацией мозгового слоя почки и расстройством

функции

проти-

воточной

множительной системы концентрирования

мочи,

и наряду с этим

с развитием осмотического

диуреза

в остаточных нефронах, обусловлен-

ного увеличением фильтруемой нагрузки мочевиной и падением каналь-

цевой реабсорбции натрия и воды. По мере нарастания концентрации ра-

створенных веществ в канальцевой жидкости осмолярность выделяемой

мочи увеличивается в разведенной моче и уменьшается в концентриро-

ванной моче, и в результате осмолярность мочи становится равной тако-

вой в плазме лишенной белка (1008—1010), т.е. развивается изостенурия.

В этих условиях адекватность экскреции растворенных веществ за-

висит от

объема

экскреции

воды.

Если пациент потребляет меньше воды,

чем это необходимо для обеспечения скорости движения воды, у него раз-

вивается дегидратация и гипернатриемия. Если пациент потребляет боль-

ше воды, чем требуется для адекватного выведения растворенных веществ,

у пациента развивается

водная

«интоксикация»

и гипонатриемия.

Баланс натрия при ХПН. Уменьшение массы функционирующих

нефронов, гиперперфузия остаточных нефронов и потребность к чрез-

мерной мобилизации резервных возможностей почек при ХПН приводят

к снижению адаптации канальцев к нагрузке натрием, и, таким образом,

снижению способности почек экскретировать солевую нагрузку.

Если потребление солей превышает способность канальцев экск-

ретировать натрий, содержание натрия в плазме повышается и развива-

ется синдром гиперволемии. В то же время при ХПН

нарушается

способ-

ность

сохранять

натрий

и резкое ограничение потребления натрия может

вызвать гиповолемию и падение артериального давления. При далеко

зашедшей стадии ХПН реабсорбция натрия подавлена постоянно, по-

скольку в этих условиях менее выражена восприимчивость систем транс-

порта натрия к колебаниям концентрации натрия в просвете канальцев.

Гиперкалиемия при ХПН- При падении функции почек для увели-

чения экскреции калия необходимо усиление процесса секреции калия

канальцами остаточных нефронов. Это достигается повышением мине-

ралокортикоидной активности.

Концентрация калия в плазме может сохраняться при ХПН на нор-

мальном уровне достаточно длительный период, однако гиперкалиемия

может возникнуть внезапно, если нарушается механизм экскреции калия

дистальными канальцами в связи с уменьшением скорости мочеотделе-

ния или нарушением достатки натрия.

Гиперкалиемия при ХПН мбжет быть вызвана бесконтрольным при-

емом калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревра-

щающего фермента, Р

-блокаторов, нестероидных противовоспалитель-

ных препаратов.

При снижении СКФ до 40 мл/мин нарушается экскреция аммония,

что способствует задержке ионов водорода и развитию хронического

метаболического ацидоза.

Концентрация бикарбонатов в сыворотке редко падает ниже 12 мэкв/

л, благодаря буферной способности костных тканей. Соотношение анио-

570

нов изменяется в сторону увеличения концентрации неизмеряемых анио-

нов — фосфатов, сульфатов, уратов, анионов гиппурата, поэтому возмож-

но увеличение показателя «аПюп дар».

Развитие второй и третьей стадий ХПН сопровождается нарушени-

ем продукции некоторых гормонов, главным образом эритропоэтина и

витамина О

Недостаток эритропоэтина — главная причина

анемии

при

ХПН. Плазма уремических больных содержит значительно меньше эритро-

поэтина по сравнению с плазмой пациентов с анемией другого ген^за. В

костном мозге пациентов с анемией при ХПН отсутствуют гиперпролифе-

ративные процессы в отличие от пациентов с анемией другого происхож-

дения.

При ХПН нарушается образование 1,25-гидроксихолекальциферо-

ла — метаболита витамина Р

(в норме он образуется в клетках проксималь-

ных канальцев с помощью фермента 1-а-гидроксилазы), что является при-

чиной

нарушения

минерализации

костей

в связи с развитием вторичного

гиперпаратиреоза и остеодистрофии. Гиперпаратиреоз при ХПН связан

также с потерей способности почек поддерживать баланс фосфатов. При

значительном снижении СКФ реабсорбция фосфатов падает с 90 % до 15 %

и увеличивается экскреция фосфатов. Это стимулирует гиперсекрецию

паратгормона, вызывающего задержку фосфатов, что обусловливает сни-

жение уровня ионизированного кальция в плазме и усиление проявлений

вторичного гиперпаратиреоза.

Для ХПН характерно расстройство

обмена

глюкозы,

развивается по-

теря чувствительности тканей к инсулину. Продукция глюкоза и процесс

усвоения глюкозы печенью остаются в норме. При падении СКФ ниже 10—

5 мл/мин снижается клиренс инсулина, и поэтому у некоторых больных

диабетом исчезает потребность в инсулине.

При ХПН накапливается в кро?и большое количество пептидныхгор-

монов

— гастрина, глюкагона, гормона роста» лютеинизирующегогормо-

на, фолликулостимулирующего гормона, клиническое значение которых

вариабельно.

Содержание гормона

роста

нередко повышено при ХПН, поскольку

падает скорость его распада, однако у детей может наблюдаться задерж-

ка роста в связи с нарушением питания, ацидозом и остеодистрофией.

Уремические токсины. Поиску уремическихтоксинов уделено много

внимания, хотя проблема патогенетической роли уремических токсинов

при ХПН остается дискуссионной.

Предположение о существовании «уремических токсинов» поддер-

живается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о клиничес-

ком улучшении и обратимости многих биохимических показателей после

гемодиализа.

Уремический

синдром — результат влияния многих факторов, дейст-

вующих на вне- и внутриклеточную среду. Снижение экскреторной функ-

ции почек ведет к накоплению токсичных веществ, органических и неорга-

нических, которые нарушают механизмы, регулирующие функцию клетки.

57 г

Терминальной стадии ХПН сопутствует нарушение транспорта

ионов.

Уменьшение активности Na

, К

аденозинтрифосфатазы, эритроцитов* кле-

ток скелетных мышц, островковых клеток поджелудочной железы вызыва-

ет деполяризацию мембраны и увеличение в клетках Na

, Са

. Полагают,

что расстройство транспорта ионов при ХПН составляет основу «уреми-

ческого отравления».

Признано, что «уремическое отравление» может быть результатом

взаимодействия разных соединений плазмы, не токсичных по природе,

но оказывающих токсический эффект при взаимодействии с другими ве-

ществами, например,при карбомаилировании.

К уремическим токсинам в последние годы относят мочевину, гуа-

нидин, мионозитол, р

-микроглобулин, «средние молекулы», паратгор-

мон, микроэлементы.

Мочевина спонтанно расщепляется до цианата, концентрация кото-

рого может быть высокой, и в эксперименте на животных продемонст-

рирован токсический эффект цианата. Однако в клинике токсический

эффект мочевины более очевиден только при быстром повышении концен-

трации мочевины в крови.

Токсический эффект гуанидинов и мионозитола продемонстрирован

в эксперименте на животных, но не доказан их токсический эффект in vivo.

При ХПН меняется кишечная бактериальная флора, что способству-

ет накоплению алифатических аминов, таких как диметиламин. Выделе-

ние паров диметиламина при дыхании может усилить одышку у больных

ХПН и вызвать дыхание «рыбы, выброшенной на берег».

Не все функции полиаминов при ХПН выяснены, но установлено, что

эти вещества могут стимулировать синтез РНК и ДНК, регулировать ак-

тивность ферментов, способствовать клеточному росту и влиять на эрит-

ропоэз.

Концепция «средних молекул» не получила клинического подтверж-

дения, хотя исследования в этом направлении продолжаются, не опре-

делена также химическая структура «средних молекул».

В последние годы к «главным» уремическим токсинам относят па-

ратиреоидный гормон (паратгормон). При второй и третьей стадиях ХПН

наблюдается гиперсекреция или стимуляция его высвобождения в связи

с влиянием различных факторов: метаболического ацидоза, недостатка

витамина D

, гипокальциемии и гиперфосфатемии. Избыток паратгормо-

на при ХПН способствует накоплению внутриклеточного кальция, кото-

рый ингибирует окислительный процесс в митохондриях и генерацию АТФ.

Уменьшение активности Na

, К

-аденозинтрифосфатазы ведет к гипер-

калиемии и увеличению внутриклеточного натрия, уменьшению потенци-

ала покоя клеточной мембраны, нарушению цитоскелета и обмена фос-

фолипидов. '

В эксперименте метаболические нарушения, вызванные па-

ратгормоном, можно предотвратить паратиреоидэктомией,

однако паратиреоидэктомия у человека не влияет на обра-

тимость указанных нарушений.

572

Уремическая стадия характеризуется расстройством функций мно-

гих органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной сис-

темы (уремическая энцефалопатия и периферическая нейропатия),

поражением желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, желу-

дочно-кишечное кровотечение), системы гемостаза (изменение функций

тромбоцитов) и гемопоэтической функции.

Сердечно-сосудистые осложнения — самая частая причина смерти

больных ХПН.

Задержка воды и солей с последующей гиперволемией и увеличе-

нием минутного объема сердца — основные факторы, способствующие

развитию артериальной гипертензии при ХПН.

Определенное значение (результаты противоречивы) имеет повышен-

ная активность системы ренин—ангиотензин, избыточная секреция альдо-

стерона, увеличение симпатической активности и уменьшение продукции

вазодепрессорных гормонов. Имеются также данные, указывающие на роль

увеличения

общего периферического сопротивления в развитии артери-

альной гипертензии при ХПН. Этому могут способствовать повышенная

чувствительность сосудистого русла к прессорному эффекту ангиотензи-

на или других гормонов, которые повышают тонус сосудов в связи с их вли-

янием на увеличение внутриклеточного кальция.

Сердечной недостаточности при ХПН способствуют гиперволемия,

артериальная гипертензия, анемия, изменение состава внеклеточной

жидкости.

24.7. Мочекаменная болезнь

Проблема происхождения мочекаменной болезни до настоящего

времени не разрешена окончательно. Образование камней, различных по

свсЗим физико-химическим свойствам, связано с влиянием нескольких

факторов. Большинство

камней,

образующихся у людей, содержат

каль-

ций —

фосфат

кальция,

оксалат

кальция.

Наряду с этим обнаруживают

уратные (соли мочевой кислоты) и цистиновые камни. В основе образо-

вания камней может иметь место перенасыщение

мочи

солями

и после-

дующее выпадение их в осадок — кристаллизационная теория. Этому

процессу может способствовать изменение рН мочи, например раство-

римость мочевой кислоты резко снижается в среде с низким рН, и поэто-

му мочевая кислота кристаллизуется. Причиной снижения рН мочи мо-

жет быть нарушение способности

почек

синтезировать

аммиак

образовывать аммоний. Уратные камни образуются при состояниях, со-

провождающихся повышением концентрации мочевой кислоты в плазме,

например при некоторых болезнях крови (распаде клеток), подагре, по-

чечной недостаточности.

Кальциевые камни образуются согласно теории матрицы: при кам-

необразовании первоначально существует белковый остов, на котором

вторично откладываются кристаллы солей. В происхождении белкового

ядра ведущую роль играют мукопротеиды, выделение которых значитель-

573

но увеличено у больных, у которых имеется склонность к образованию каль-

циевых камней. Белковый остов содержит пролин и не содержит оксипро-

лина.

Условием для образования кальциевых камней является высокая

концентрация кальция в моче. Образованию кристаллов на матрице спо-

собствует изменение рН среды: стабильность рН среды обусловливает

комплексирование ионов кальция, "что в определенной степени пре-

пятствует кристаллизации: например, ионы кальция комплексируются с

ионами лимонной кислоты в соотношении 4:1, что способствует раство-

рению кальция. При нарушении выделения лимонной кислоты почками

может наблюдаться кристаллизация кальция в связи с нарушением ион-

ной среды. ^

Гиперфункция паращитовидных желез приводит к нарушению об-

мена кальция, фосфорно-кальциевого обмена и развитию нефрокальци-

ноза.

Важную роль в образовании камней в почках играет инфекция моче-

вых путей, по-видимому, вследствие влияния на рН мочи, растворимость

ряда веществ и моторику мочевых путей. На развитие мочекаменной бо-

лезни в определенной степени влияют географические зоны и связанные

с ними климатические условия, состав питьевой воды, характер питания.

Растительная и молочная пища способствует ощелачиванию мочи, мяс-

ная — подкислению.

Лицензия ЛР № 066029

от 28. 07.98 г.

Подписано в печать 06.09.98 г.

Формат 70x100 1/16, бумага офсетная

Печать офсетная.Объем 38 п.л.

Тираж 5 000 экз.

Заказ № 731