Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

Таблица 20.2

Антикоагулянтные факторы крови

Название Молекулярная Содержание Место

масса в плазме человека образования

Антитромбин III

56000 0.17—0.39 мг/мл

Протеин С

62000 0.004 мг/мл

Печень

Протеин Б В плазме нахо-

дится в комплексе

с протеином С4Ь

Печень

Ингибитор пути

42 000

Приблизительно Эндотелий

тканевого фактора 2 мкм, 10 % от об-

щего пула,

85 % связаны

с эндотелием,

3 % — с тромбо-

цитами

Фибринолитическая система. В крови имеется определенная

группа факторов, регулирующих интенсивность внутрисосудистого обра-

зования фибрина путем его растворения. Это происходит за счет действия

протеолитического фермента плазмина (фибринолизина).

Плазмин образуется из постоянно присутствующего в плазме белка

плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазми-

ногена — тканевого и мочевого. Последний получил свое название толь-

ко потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя этот фактор постоян-

но присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются

компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним от-

носятся антиплазмин и а

-макроглобулин, причем основная роль в инги-

биции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80 %

активного плазмина.

В крови имеются также субстанции, ограничивающие действие ак-

тиваторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активато-

ров плазминогена — ИАП-1 и ИАП-2, физиологическая функция последне-

го из них до сих пор точно не определена (табл. 20.3).

Таблица 20.3

Компоненты фибринолитической системы

Компонент Молекулярная Место

Действие

масса

образования

Плазминоген

92 000

Тканевый актива-

68 000 Эндотелий Активирует

тор плазминогена превращение

плазминоген

Одноцепочечный 54 000

Эндотелий Активирует

активатор плазми- в почках и сосудах превращение

ногена типа плазминоген

урокиназы

Плазмин

Разрушает фибрин

488

Компонент

Молекулярная

Место

Действие

масса

образования

-Антиплазмин

67 ООО

Интактирует

плазмин

Ингибитор

50 000-

Гепатоциты,

Инактивирует

активатора гликопротеин эндотелий и тканевый,

плазминогена-1 и урокиназный

типы активаторов

плазминогена

Ингибитор Гепатоцит, клетки

Подавляет актив-

активатора ретикулоэндоте- ность активации

плазминогена-2 лиальной системы

плазмина

Тромбоциты. Наименьшие безъядерные клеточные формирова-

ния крови размером от 3 до 5 мкм, содержатся в количестве 20x10

—

40х10

/л.

Тромбоциты способны видоизменяться, активироваться и подвер-

гаться своеобразным превращениям. Изменяя структуру своей оболочки

и активируя те или иные рецепторы, тромбоциты способны прилипать к

дезэндотелизированной поверхности сосудистой стенки — к коллагену,

микрофибриллам, а также к чужеродной поверхности, например к стек-

лу. Это явление получило название адгезии.

Адгезия к сосудистой поверхности осуществляется с помощью гли-

копротеида тромбоцитарной оболочки вЫЬ и фактора Виллебранда,

белка плазмы крови, который является носителем прокоагулянта-факто-

ра VIII.

Тромбоциты способны также объединяться друг с другом, что полу-

чило название реакции агрегации. Агрегация осуществляется с помощью

других гликопротеидов тромбоцитарной оболочки — вЫ! Ь и III а. В про-

цессе активации тромбоцитов осуществляется выход из них в окружаю-

щую среду некоторых медиаторов, влияющих на механизмы гемокоагу-

ляции. Этот феномен получил название

реакции

высвобождения.

Объединение тромбоцитов в единый конгломерат сопровождается

также объединением сократительных актомиозиноподобных белков этих

клеток, получивших название ретрактозимов. Они способствуют дальней-

шей консолидации сгустка — его ретракции. Нарушение каждого из этих

свойств тромбоцитов может приводить ктому или иному виду патологии —

повышенной кровоточивости или повышенному тромбобразованию.

Эндотелий сосудов. Выяснено, что эндотелиальные клетки сосу-

дов способны активно участвовать в процессе формирования внутрисо-

судистого фибриново-тромбоцитарного сгустка и его растворения. Это

осуществляется за счет выработки эндотелием таких простагландинов,

кактромбоксанТх-А2 и простациклин Рд-12, регулирующихтромбоцитар-

ные процессы адгезии и агрегации, а также тканевого активатора плаз-

миногена, мочевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда,

489

тромбомодулина и некоторых других субстанций, участвующих в процес-

сах гемокоагуляции. Представленные данные не могут быть игнорируе-

мы при оценке причин нарушений гемокоагуляции как при формирова-

нии тромбозов, так и при повышении кровоточивости.

Современные представления о физиологической гемокоагуля-

ции. Обнаружение в крови каждого человека таких маркеров фибрино-

образования, как Д-димер, растворимые комплексы фибрин-мономера,

фибринопептид-А, (3-тромбоглобулин, 4-й фактор тромбоцитов и неко-

торые другие, заставляет сделать вывод о том, что процесс гемокоа-

гуляции происходит перманентно. Каков физиологический смысл этого

явления? Существует предположение о том, что непрерывное функцио-

нирование гемокоагуляции необходимо для репарации постоянно возни-

кающих дефектов эндотелия. Есть и другое мнение: непрерывное фиб-

ринообразование необходимо для того, чтобы обеспечивать клетки

важным для их существования «пластическим белком». Так или иначе, об-

разование фибрина и тромбоцитарно-фибринового сгустка постоянно

имеет место, и осуществляется это следующим образом.

После нарушения целости эндотелиальной поверхности обнажив-

шиеся микрофибриллы или коллаген осуществляют взаимодействие с

фактором Виллебранда. Последний контактируете рецептором тромбо-

цитов lb и обеспечивает адгезию тромбоцитов в этом месте. В процессе

адгезии тромбоцитов происходит активация иных рецепторов на их по-

верхности. Активированные гликопротеиды lib—Ша обеспечивают объе-

динение тромбоцитов друг с другом. В этом им способствуют молекулы

фибриногена. Одновременно происходит высвобождение из тромбоци-

тарных гранул таких биологически активных субстанций, как АДФ, серо-

тонин, создается возможность для экспозиции фосфолипидных участков,

обеспечивающих взаимодействие на них факторов гемокоагуляции и

формирование тромбина, а за ним и фибрина. Механизм формирования

фибриновой сети хорошо известен.

1. Фактор VII контактирует с тканевым фактором и образует с ним ком-

плекс, в котором фактор VII уже становится активным.

2. Комплекс обеспечивает активацию факторов IX и X.

3. Фактор Ха, взаимодействуя с фактором Va и протромбином на фос-

фолипидной поверхности, приводит к образованию тромбина.

4. Тромбин в небольших количествах способствует активации факто-

ров VIII, V, XI, превращая их в Villa, Va, Xla.

5. Происходит также интенсивная активация тромбоцитов, на поверх-

ности которых осуществляется взаимодействие активного фактора

IXa с активными факторами Villa и Va; это приводит к образованию

больших количеств тромбина, способного образовывать фибрин из

фибриногена путем отщепления фибринопептидов А и В через фиб-

рин-мономеры, объединяющиеся затем в полимеры фибрина и ук-

репляющиеся фибринстабилизирующим фактором, также активи-

руемым тромбином.

490

Рис. 20.1. Схема реакций, следующих за активацией факторов X и IX

комплексом TF-Vlta.

Она отражает комбинированное влияние факторов на конечное образование тромбина.

Необходимо отметить, что малое количество тромбина, формируемое комплексом

TF-Vlla, достаточно для активации тромбоцитов, кофакторов, а также фактора X!. Затем

фактор XIa способствует большему образованию фактора IXa из фактора !Х, усиливая

тем самым гененерацию тромбина

TFPI — ингибитор пути тканевого фактора; VWF — фактор Виллебранда; TF — тканевый

фактор; Xa, Vila, Xla и пр. — активированные факторы свертывания

6. Тромбоцитарный актомиозиноподобный белок ретрактозим обес-

печивает консолидацию тромбоцитарно-фибринового сгустка и ге-

мостаз.

7. Избыток образования фибрина ограничивается механизмом фиб-

ринолиза, который протекает внутри самого сгустка, так как именно

там создаются благоприятные условия для контакта плазминогена

с его активатором при отсутствии его ингибиторов.

При этом, конечно, следует иметь в виду постоянное действие ан-

тикоагулянтов. И антитромбин, и протеины С и S, так же как и ингибитор

пути тканевого фактора, работают постоянно и регулируют образование

необходимого для организма количества фибрина (см. рис. 20.1).

Нарушения, возникающие при недостаточном образовании фибри-

на или при неполноценности функционирования тромбоцитарного звена

гемостаза, так же как и при избыточной активности плазмина или непол-

ноценности функционирования компонентов сосудистой стенки, приво-

дят к нарушению процесса гемостаза в целом. Это и является основными

механизмами развития феномена кровоточивости. Напротив, избыточ-

ное формирование фибрина вследствие неполноценности антикоагулян-

491

тов или слабости фибринолитического звена наряду с дефектами сосу-

дистой стенки становится причиной избыточного внутрисосудистого свер-

тывания крови, которое может приводить к нарушению проходимости

сосудов или полной их окклюзии тромботическими массами — развитию

феномена тромбоза с соответствующими последствиями. Иногда наблю-

даются сочетания тромботических и геморрагических проявлений.

Таким образом, при нарушении функционирования системы гемо-

коагуляции различаются следующие синдромы: геморрагический, тром-

ботический и тромбогеморрагический, синдром диссеминированного

внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

20-2. Геморрагические синдромы

Геморрагический синдром — патологическое состояние, характе-

ризующееся избыточной кровоточивостью.

Патогенетическая классификация геморрагии.

1. Дефект тромбоцитарного звена:

• количественный — тромбоцитопении;

• качественный — тромбоцитопатии;

• смешанный.

2. Дефект прокоагулянтного звена — дефект фибринообразования:

• количественный дефект факторов свертывания крови (недоста-

ток факторов I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI);

• дефект структуры молекулы факторов свертывания крови;

• наличие ингибиторов факторов свертывания.

3. Избыточная активность фибринолиза:

• экзогенного происхождения;

• эндогенного происхождения.

4. Дефект сосудистой стенки.

5. Комбинированный дефект компонентов гемостаза.

Геморрагические состояния, обусловленные дефектом тром-

боцитарного звена. В норме количество тромбоцитов должно быть в

пределах 2,0—4,0x10

/л.

Считают, что для обеспечения полноценного гемостаза достаточно

количества тромбоцитов в пределах 30 ООО в 1 мм

. Некоторые авторы

полагают, что даже меньшее количество полноценных тромбоцитов

(15 ООО и даже 10 ООО в 1 мм

) способно обеспечить полноценный гемо-

стаз. Геморрагическая тромбоцитопения была одной из первых иден-

тифицированных геморрагических заболеваний человека. Ее описал

Верльгоф еще в XVIII в. задолго дс того, как были обнаружены сами тром-

боциты. В настоящее время различают несколько типов тромбоцитопе-

нии (табл. 20.4).

492

Таблица 20.4

Классификация тромбоцитопений

Тромбоцитопения

вследствие

нарушения

образования

вследствие

повышенного

разрушения

вследствие

перераспреде-

ления

вследствие

комбинации

причин

Сниженный мега-

кариоцитопоэз:

а) Наследуемые

нарушения (гипо-

пластическая

тромбоцитопения

с отсутствием

радиальной

кости — ТАР, мак-

ротромбоцитопе-

ния, синдром

Фанкони и др.)

б) внутриутробные

изменения (красну-

ха, цитомегалови-

рус и пр.), прием

матерью тиазидов

и пр.;

Иммунные

механизмы:

1. Первичная

иммунная тромбо-

цитопения — идио-

патическая тром-

боцитопеническая

пурпура.

2. Вторичные им-

мунные тромбоци-

топенические на-

рушения:

а) антитела пост-

трансфузионные,

антитела вследст-

вие неонатальных

конфликтов и пр.;

б) антитела вслед-

ствие лекарствен-

ной аллергии:

сульфаниламиды,

хинины,препараты

золота и пр.;

в) следствие иных

иммунных заболе-

ваний: коллагено-

зы, лимфопроли-

феративные

болезни и пр.;

г) инфекционные

заболевания —

бактериальные,

вирусные (ВИЧ,

Эпштейна—Барра

и др.) и пр.

Гиперспленоме-

галия: застойная,

инфильтративная,

воспалительная,

инфекционная

и пр.

Алкогольная

болезнь печени

Приобретенная

гипоплазия:

а) химические

воздействия, в т.ч.

лекарственные;

б) инфекционные,

в) аутоиммунные,

г) алкогольные,

д) иные (в т.ч.

идиопатические)

Потребление при

заболеваниях:

тромботическая

тромбоцитемичес-

кая пурпура, гемо-

литико-уремичес-

кий синдром,

сердечно-сосудис-

тые протезы,

преждевременное

Разведение крови

при переливании

старой крови

Применение

аппарата

сердце—легкие

493

Окончание табл. 20.4.

Тромбоцитопения

вследствие

нарушения

образования

вследствие

повышенного

разрушения

вследствие

перераспреде-

ления

вследствие

коминации

причин

отслоение плацен-

ты, эмболия око-

лоплодными вода-

ми, внутриутроб-

ная гибель плода,

токсикоз беремен-

ных и пр

Неэффективный

тромбоцитопоэз

Тромбоцитопении

при отдельных

заболеваниях:

болезнь

Виллебранда

Гипотермия

Лимфопроли-

феративные

заболевания

а) Наследуемые:

аутосомальная

доминантная,

аномалия Мая—

Хегглина, синдром

Вискотта—

Олдриджа и др.

б) Дефицит вита-

мина В

, фолиевой

кислоты и др.

в) Прочие: паро-

ксизмальная

ночная гемоглобин-

урия, синдром

ди Гульельмо и пр.

Смешанные

механизмы

Прочие

Тромбоцитопатии — тромбоцитарные дисфункции. Нарушение

в тромбоцитарном звене могут приводить к кровоточивости не только при

количественном недостатке тромбоцитов, но и при их неполноценности.

Неполноценность тромбоцитарного звена характеризуется неспособно-

стью тромбоцитов осуществлять феномены адгезии, агрегации, высво-

бождения внутреннего содержимого, содержащегося в гранулах, влиять

на взаимодействие факторов коагуляции на фосфолипидной поверхнос-

ти, и неполноценностью феномена ретракции. Эти нарушения тромбоци-

тарного звена получили название тромбоцитопатии. Первая тромбоци-

топатия была описана Эдвардом Гланцманом еще в 1920 г., и ее называли

болезнью Гланцмана. Известно довольно большое количество тромбо-

цитопатии. Существует несколько подходов к их классифицированию.

Например, предлагается характеризовать нарушения отдельных тромбо-

цитарных функций.

494

Тромбоцитарные дисфункции включают следующие формы рас-

стройства:

Нарушения адгезии:

• дефект гликопротеида 1Ь — болезнь Бернара-Сулье (в соче-

тании с умеренной тромбоцитопенией и гигантскими тромбо-

цитами);

• псевдоболезнь фон Виллебранда (отсутствие реакции на не-

мультимерные белки Виллебранда) и др.;

Нарушения агрегации:

• болезнь Гланцмана — нарушение агрегации с АДФ и коллаге-

ном вследствие дефекта комплекса гликопротеинов ИЬ—Ша;

• дефект агрегации в ответ на коллаген (нарушение гликопроте-

ида 1а);

• дефект аггрегации в ответ на тромбин, дефект агрегации

вследствие нарушений коллагена (тип IV, III —синдромы Эй-

лерса—Данлоса, Марфана, несовершенного остеогенеза).

Нарушения прокоагулянтной активности тромбоцитов:

• первичный прокоагулянтный дефект тромбоцитарной мембра-

ны в связывании фактора V при нормальной агрегации, секре-

ции и нормальном времени кровотечения;

Нарушения реакции высвобождения:

• дефект плотных телец (нарушение высвобождения адеминнук-

леотидов или серотонина, или кислых гидролаз, или арахидо-

новой кислоты под действием АДФ, коллагена и адреналина);

• синдром серыхтромбоцитов — (отсутствие а-гранул, содержа-

щих фибриноген, фактор Виллебранда, тромбоспондин и др.)

Нарушения ретракции:

• тромбастения Гланцмана;

Сочетанные нарушения функций:

• синдром Херманского—Пудлака — дефект высвобождения

из плотных телец и из а-гранул в сочетании с окулокутанным

альбинизмом и наличием пигментных .макрофагов в костном

мозге;

• синдром Вискотта—Олдриджа — тромбоцитопения, тромбоци-

топатия (дефект высвобождения из плотных тел, дефект агрега-

ции на адреналин) в сочетании с экземой и иммунодефицитом;

• аномалия Мэя—Хегглина — гигантские тромбоциты, тромбо-

цитопения, аномальные гранулоциты с крупными включениями;

• синдром Чедиака-—Хигаши — тромбоцитопатия (дефект плот-

ных телец) в сочетании с тромбоцитопенией и дефектом пиг-

ментации (волосы, кожа, сетчатка);

• ТАЯ-синдром — тромбоцитопения при отсутствии радиальной

кости и тромбоцитопатией (дефект высвобождения из плотных

телец).

495

Кроме перечисленных наследуемых заболеваний, кровоточивость

нередко вызывается механизмами, связанными с приобретенными де-

фектами функций тромбоцитов, которые чаще всего наблюдаются при

приеме лекарств (ацетилсалициловая кислота и др.), уремии, операциях

с применением аппарата «сердце—легкие» и др.

Следует отметить, что изолированные дефекты тромбоцитарного

звена независимо от патогенетического механизма клинически проявля-

ются сходно. Для них характерны «синяки», петехии, экхимозы, кровоте-

чения при повреждениях кожи и слизистых оболочек, маточные, носовые

и кишечные кровотечения.

Геморрагии при нарушениях образования фибрина. Дефект

прокоагулянтного звена. Дефект каждого из факторов прокоагулянтного

з^ена может возникать вследствие недостаточной их продукции, но так-

же при образовании антител к факторам свертывания, а иногда вслед-

ствие формирования дефектной молекулярной структуры.

Описаны геморрагические состояния при недостаточности следую-

щих факторов свертывания крови: I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII. Механизм

геморрагических состояний при дефекте фактора XII, прекалликреина, ки-

ниногена высокой молекулярной массы, Са

и тканевого фактора точно не

известен. В тех же случаях, когда кровоточивость предполагается именно

их недостаточностью, она настолько незначительна, что не требует кор-

рекции. Наиболее часто приходится встречаться с геморрагическими яв-

лениями вследствие дефицита фактора VIII, который бывает у одного из

4000—20 ООО человек. В 5—10 раз реже отмечается другая патология, обус-

ловленная дефектом фактора IX, — гемофилия. Гемофилия А развивается

при дефекте фактора VIII, гемофилия В — при дефекте фактора IX. Прояв-

ления гемофилии характеризуются кровоточивостью в суставы, образова-

нием гематом в мышцах, кровоизлияними в полость черепа. Возможны слу-

чаи кровотечений при укусах языка, повреждении его уздечки.

При гемофилиях крайне редко возникают петехиальные кровотече-

ния, кожная пурпура, кровотечения из слизистых оболочек, нередки ге-

матурии. Геморрагические диатезы вследствие дефицита факторов II, V,

VII, X и XI встречаются значительно реже. Проявления этих расстройств

сходны с таковыми у больных с дефицитами факторов VIII и IX, хотя их ин-

тенсивность выражена значительно слабее. В связи с этим высказывает-

ся предложение называть любое из дефектов фибринообразования ге-

мофилией, что не лишено смысла.

Геморрагический синдром при избыточной фибринолитичес-

кой активности. Часто причиной этих расстройств является усиление

фибринолиза, вызванное экзогенными факторами, нередко при прове-

дении тромболитической терапии. Описаны случаи гиперфибринолити-

ческих кровотечений, обусловленных недостаточным контролем за актив-

ным плазмином со стороны а

-антиплазмина. Последний может быть как

сниженным, так и неполноценным. Гиперфибринолиз часто отмечается в

комбинации с избыточным свертыванием крови. Проявления гиперфиб-

ринолиза идентичны таковым при дефектах формирования фибрина.

496

Геморрагические состояния вследствие дефекта сосудистой

стенки. Причиной геморрагического синдрома может быть неполноцен-

ность сосудистой стенки, определяющая ее неспособность осуществлять

эффективный гемостаз без нарушений ее целости. Этот механизм обус-

ловливает развитие патологии, относящейся к геморрагическим телеан-

гиэктазиям; она проявляется формированием неполноценных сосудов,

стенка которых в отдельных местах состоит лишь из одних эндотелиаль-

ных клеток, лишенных мышечного слоя и даже эластической мембраны.

Эти участки значительно чаще подвержены разрывам, чем нормальные

сосуды, и сопровождаются кровотечениями.

Аномалия коллагена рассматривается в качестве основного механиз-

ма, определяющего неполноценность сосудистой стенки и гемостаза при

генерализованной фибродисплазии эластических волокон, при дегенера-

тивных повреждениях соединительной ткани, сочетающейся с гипоплази-

ей эластических волокон и аномалией сосудов. Хорошо известны сосуди-

стые геморрагии при дефиците витамина С. Приобретенные дефекты

сосудистой стенки проявляются геморрагиями при аутоиммунных заболе-

ваниях—анафилактоидной пурпуре (болезнь Шенлейна—Геноха), васку-

литах, а также при изменении сосудистой стенки вследствие отложения в

ней аномальных белков (миеломная болезнь, макроглобулинемия и пр.).

Геморрагические синдромы, вызываемые сочетанием не-

скольких дефектов гемокоагуляции. Наиболее часто такие геморра-

гии наблюдаются при тромбогеморрагическом синдроме, называемом

также синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания

крови (ДВС-синдром) или же коагулопатией потребления. При этом у па-

циентов отмечается резкое снижение в плазме как факторов свертыва-

ния крови, так и уровня тромбоцитов. Одновременноу многих из них имеет

место выраженный гиперфибринолиз. К этой же группе необходимо от-

носить наиболее часто встречающуюся геморрагию — болезнь Вилле-

бранда. В основе ее лежит дефицит специфического протеина, называе-

мого белком Виллебранда, который действует двояко: с одной стороны,

он обеспечивает контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структура-

ми за счет взаимодействия с тромбоцитарным гликопротеидом 1Ь и суб-

эндотелием, а с другой стороны, белок Виллебранда обеспечивает ста-

бильность антигемофилического фактора VIII. Кровоточивость при этом

заболевании имеет сходство с кровоточивостью при дефекте образова-

ния фибрина, а также с кровоточивостью, характерной для дефектов тром-

боцитарного звена.

20-3- Патология, обусловленная гиперкоагуляцией:

тромботический синдром

Тромботический

синдром, или синдромы, — патологические

состо-

яния, характеризующиеся внутрисосудистым или внутрисердечным фор-

мированием кровяных сгустков — тромбов, образующихся за счет фиб-

рина, тромбоцитов и оседающих в их структурах тех или иных количеств

497