Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

дифференцировки нулевых Т-хелперных клеток (Т

-0). При обычном от-

вете на антиген Т

0 дифференцируется главным образом в Т

1, которые

секретируют ИЛ-2 (интерлейкин-2), у-интерферон (у-ИФ) и ряд других

медиаторов, что активирует развитие клеточного механизма иммунитета

(схема 5.1).

Схема

5.1. Пути дифференцировки

ТхО-клеток

и роль некоторых интерлейкинов.

Аг — антиген; АПК — Аг-представляющая клетка, ИЛ — интерлейкин, Т

— Т-хелперная

клетка.

У людей, предрасположенных к развитию атонических реакций, име-

ется сдвиг дифференцировки Т

0 в сторону преимущественного образо-

вания Т

2-клеток. Последние секретируют главным образом ИЛ-4, ИЛ-5,

ИЛ-3, ИЛ-10 и ряд других медиаторов. Эти медиаторы, особенно ИЛ-4,

переключают в В-лимфоцитах синтез антител с в-класса на Е-класс. Меж-

ду Т

1- и Т

2-зависимыми ответами имеется конкуренция. При преобла-

дании Т

2-зависимого ответа угнетается Т

1-зависимый ответ и наобо-

рот. В связи с этим при атопических заболеваниях выявляют угнетение

клеточного и в определенной степени гуморального звеньев иммунитета,

что в далеко зашедших случаях приводит к развитию инфекционных про-

цессов в виде пиодермии, хронического отита, гайморита, бронхита и др.

У здоровых людей содержание общего 1дЕ в плазме крови варьиру-

ет от 0 до 40—60 ед/мл (1 Международная единица = 2,4 нг). Оно наи-

меньшее при рождении, затем увеличивается и к 10—12-летнему возра-

сту стабилизируется. При атопических заболеваниях в 80—85 % случаев

концентрация общего 1дЕ повышается до 100—120 ед/мл и более и мо-

жет достигать нескольких тысяч единиц. Общим он называется потому,

что в его состав входят как 1дЕ-антитела к определенному аллергену, так

и молекулы 1дЕ, которые неспецифичны к данному аллергену. Одновре-

менно с увеличением общего 1дЕ возрастает, как правило, и специфичес-

кий 1дЕ. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе с

повышением уровня общего 1дЕ или без такового в сыворотке крови об-

наруживали 1д04, который, как и 1дЕ, может фиксироваться набазофилах

и выполнять роль реагинов.

Образовавшиеся под влиянием аллергена 1дЕ-антитела и мо-

лекулы неспецифического 1дЕ фиксируются на клетках через Гс-

рецепторы. Различают два вида этих рецепторов. Первый вид — клас-

сические высокоаффинные рецепторы (Рс

Я1), которые находятся на

тучных клетках и базофилах. Считают, что на одном базофиле может фик-

148

сироваться от 30x10

до 400x10

молекул IgE. Большая их часть приходит-

ся на молекулы неспецифического IgE; концентрация специфического IgE,

как правило, меньше. Второй тип рецепторов — низкоаффинные (Fc

RII).

Они находятся на макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах и не имеют

перекрестной специфичности с первым видом рецепторов. Афинность

этих рецепторов, как и число несущих их клеток, может возрастать. Это

ведет к тому, что начальный механизм развития аллергической реак-

ции немедленного типа (ранняя фаза в первые 15—20 мин) может иметь

продолжение в виде отсроченной фазы (через 4—8 ч), характеризую-

щейся развитием воспаления; В развитии отсроченной фазы большую

роль играет накопление в месте начальной реакции клеток, участвующих

в воспалении. Это главным образом эозинофилы, а также нейтрофилы,

макрофаги и лимфоциты. На их поверхности через рецепторы второго

типа фиксируется специфический IgE. С ним соединяется соответствую-

щий аллерген, в результате эти клетки высвобождают ряд медиаторов,

обладающих провоспалительной активностью (катионные белки, актив-

ные формы кислорода и др.)- Поздняя фаза аллергических реакций

немедленного типа у больных бронхиальной астмой проявляется повы-

шением чувствительности и реактивности бронхов к различным неспе-

цифическим раздражителям (холодный воздух, острые и резкие запахи и

др.) и сопровождается бронхиальной обструкцией. У лиц, перенесших

анафилактический шок, он может повториться (через несколько часов

после того, как пациент был выведен из этого состояния). У15—20 % боль-

ных атопией общий IgE находится в пределах нормы или ее верхней гра-

ницы. Кроме атопических заболеваний, уровень IgE может повышаться

при респираторных вирусных заболеваниях, некоторых первичных имму-

нодефицитах, заболеваниях печени.

Патохимическая стадия реакции I типа начинается после связыва-

ния аллергена с lgE-антителами, как циркулирующими, так и фиксиро

ванными на клетках (аллерген образует мостики между фиксированными

на клетках lgE-антителами).

Активация тучных и базофильных клеток приводит к высвобождению

различных медиаторов, что морфологически определяется как их дегра-

нуляция. Процесс высвобождения медиаторов требует энергетического

обеспечения, поэтому блокада энергообразования блокирует и выброс

медиаторов.

Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделены различные

медиаторы, причем некоторые из них находятся в клетках в готовом виде.

Одни из них легко секретируются из имеющегося «запаса» (гистамин,

серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), дру-

гие труднее высвобождаются из клетки, так как входят в состав матрикса

гранул (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, хемотрипсин, супе-

роксиддисмутаза и др.). Ряд медиаторов предварительно не депониру-

ется. Они образуются после стимуляции клетки (лейкотриены, тромбо-

цитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как

первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени опосредованно, вклю-

149

чая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и дру-

гие клетки. В результате к месту активации тучных клеток мигрируют

эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь

также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные —

фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза (диаминооксидаза), лей-

котриены и др.

Накапливающиеся медиаторы оказывают патогенное действие на

клетки, что приводит к развитию патофизиологической стадии.

Неспецифические механизмы:

1) нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатичес-

кой иннервации систем организма, менее выраженные при рините и наи-

более резко — при атопическом дерматите.

При всех трех классических атопических заболеваниях увеличена хо-

линергическая реактивность, что проявляется более резким сужением

зрачка на закапывание в глаза холиномиметиков по сравнению с тако-

вым у здоровых лиц. При сочетании астмы с дерматитом усилено спон-

танное и стимулированное холиномиметиками потоотделение. При ато-

пической астме, кроме того, повышен холинергический тонус бронхов,

что проявляется либо приступом астмы, либо повышением реактивности

и чувствительности бронхов при проведении провокационных тестов с хо-

линомиметиками.

При атопии р-2-адренергическая реактивность снижена. А. Эгеп-

1маИу! (1968) выдвинул даже Р-адренергическую теорию атопических на-

рушений при бронхиальной астме и развития атопии вообще. Сниженная

-адренореактивность проявляется меньшей степенью гликогенолиза,

липолиза, повышения пульсового давления и образования цАМФ в лей-

коцитах при добавлении адреналина или изопротеринола по сравнению

с таковой у здоровых лиц.

Одновременно усиливается а-адренореактивность, что не выявля-

ют при ринитах; ее можно обнаружить при астме и особенно резкое уве-

личение при атопическом дерматите. У последних отмечается выражен-

ная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи

лица и снижения температуры кожи пальцев;

2) повышенная способность тучных клеток и базофилов высвобождать

медиаторы как спонтанно, так и в ответ на различные неиммунологичес-

кие стимулы. Установлено, что базофилы больных атопическим ринитом

и/или астмой, атопическим дерматитом более легко, чем лейкоциты здо-

ровых людей, высвобождают гистамин в ответ на различные неиммуно-

логические (неспецифические) стимулы (метахолин, Кон-А, кальциевые

ионофоры, полимиксин-В и др.). Более того, у этих больных возможно

спонтанное выделение гистамина базофилами. Аналогичными свойства-

ми обладают тучные клетки из бронхоальвеолярного смыва у больных ато-

пической астмой. Этот эффект связывают с повышенной активностью в

клетках фосфодиэстеразы цАМФ и снижением концентрации последне-

го. Угнетение фосфодиэстеразы в этих клетках приводило к повышению

уровня цАМФ и нормализации высвобождения гистамина;

150

3) известно, что атопия сопровождается различной степенью эозино-

филии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных пу-

тей и желудочно-кишечного тракта.

В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, от-

ветственных за формирование атопического генотипа, приводит к неза-

висимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следователь-

но, к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи

с этим у одних окажется более или менее полный атопический генотип, у

других определяется набор генов, кодирующих развитие преимуществен-

но специфических или неспецифических механизмов, и у третьих — только

неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фено-

типических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных при-

знаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относить-

ся как к специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В

связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на сле-

дующие 3 конституциональных типа: атопический, псевдоатопический и

неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем ге-

нотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механиз-

мы. Особенности реактивности каждого из этих типов представлены в

табл. 5.4.

Таблица 5.4

Особенности реактивности людей трех конституциональных типов

Признаки

Тип конституции

Признаки

атопический

псевдоатопический неатопический

Механизмы Специфические и

Только или

Нет

развития атопии неспецифические главным образом

неспецифические

Преобладание Нет

Есть Есть

1-зависимой

реакции

Преобладание

Есть

Нет Нет

2-зависимой

реакции

Исходно сущест-

Есть Есть

Нет

вующая неспеци-

фическая гиперре-

активность тканей

У лиц атопической конституции поступление аллергена сопровож-

дается развитием типичных атопических заболеваний (поллиноз, кругло-

годичный атопический ринит, атопический вариант бронхиальной астмы

и др.). Лица с псевдоатопической конституцией, имеющие главным об-

разом неспецифические механизмы из атопического генотипа, не реаги-

руют на аллергены; причинными факторами у них становятся ирританты

(раздражающие вещества) и псевдоаллергены (например, нестероидные

151

противовоспалительные препараты, физическая нагрузка и др.)- Прояв-

ления псевдоатопических заболеваний сходны с таковыми при истинных

атопических заболеваниях, хотя они не имеют в своем патогенезе 1дЕ-

опосредованных иммунных механизмов, поэтому общий 1дЕ у таких лиц в

норме и не удается найти аллергена.

Объектом атопической альтерации может быть любая система орга-

низма. Развитие повреждения той или иной системы организма опре-

деляется не только его общими свойствами, или конституцией, но и осо-

бенностями реактивности того или иного «шокового» органа (системы

организма). Именно это, наряду с природой аллергена и путями его по-

ступления и, определяет локализацию процесса и появление определен-

ного атопического заболевания.

Особенности реактивности «шокового» органа определяются мно-

гими влияниями на его функционирование. Из них наибольшую роль иг-

рает сдвиг в Оалансе влияний парасимпатического и симпатического от-

делов нервной системы на данный орган. Обычно это проявляется в

какой-либо одной системе организма. Так, белый дермографизм выяв-

ляют только при атопическом дерматите, но его, как правило, не бывает

при атопическом рините или астме. При астме повышена холинореактив-

ность дыхательных путей, но она не проявляется при атопическом дерма-

тите, сопровождающемся поражением только кожи.

5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей

Обратимая обструкция дыхательных путей — важнейшее проявле-

ние бронхиальной астмы.

Собственно бронхиальная астма — синдром, объединяющий

группу заболеваний, которые развиваются под влиянием

аллергенов, возбудителей инфекционных заболеваний рес-

пираторного тракта или ирритантов (псевдоаллергенов)

у предрасположенных людей и характеризующийся гипер-

реактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клини-

ческими проявлениями приступов удушья и эозинофилией.

Таким образом, для развития этого синдрома должна быть предрас-

положенность, для которой характерны особенности регуляции дыхатель-

ных путей, создающие состояние их гиперреактивности, что выражается

в повышении чувствительности дыхательных путей к различным раздра-

жителям эндогенного или экзогенного происхождения. Основой регуля-

ции являются неспецифические механизмы из атопического фенотипа.

Известно, что по отношению к атопии можно выделить 3 конститу-

циональных типа людей (см. табл. 5.4). Имеются и три группы причин,

вызывающих развитие обратимой обструкции дыхательных путей. В свя-

зи с этим в зависимости от конституционального типа действие причин-

ных факторов будет реализовываться через различные механизмы (схе-

ма 5.2). У лиц с атопической конституцией аллергены и возбудители

инфекции как аллергены включают иммунный 1дЕ-опосредованный и не-

152

специфический механизмы. Через специфический механизм стимулиру-

ется образование медиаторов тучными клетками слизистой оболочки

бронхов. Одни из них, обладающие бронхоконстрикторным свойством

(лейкотриены С

, Д

, Е

, тромбоцитактивирующий фактор, гистамин и др.),

вызывают бронхоспазм в течение 10—15 мин после контакта с аллерге-

ном. Группа провоспалительпых медиаторов (хемотаксические факторы,

способствующие хемотаксису эозинофилов, нейтрофилов и их медиато-

ры, особенно эозинофильные катионные белки, молекулы адгезии, актив-

ные формы кислорода и др.) приводит к воспалению в слизистой оболоч-

ке бронхиальных путей, что в свою очередь усиливает гиперреактивность

бронхов. Одновременно через неспецифические механизмы усиливают-

ся холинергические и а-адренергические влияния и снижается (3-адре-

нореактивность, что может усилить не только высвобождение медиато-

ров тучными, эозинофильными и другими клетками, но и образование

слизи и прямое бронхоконстрикторное действие. Играет роль и повышен-

ная способность тучных клеток, базофилов и др. отвечать высвобожде-

нием медиаторов на неспецифические раздражители. Развивающееся

в результате действия медиаторов воспаление имеет характер эозино-

фильного десквамативного бронхита.

Схема

5.2. Взаимосвязь причинных факторов и конституциональных типов

пациентов с механизмами развития обструкции дыхательных путей.

Лица с псевдоатопической конституцией либо не отвечают на ал-

лергены, либо иммунный ответ на них не опосредован 1дЕ-механизмами.

Ирританты же действуют через неспецифические механизмы, оказывая

153

прямое влияние на тучные клетки слизистой оболочки, стимулируя осво-

бождение медиаторов, а также на чувствительные нервные окончания,

вызывая рефлекторный бронхоспазм. Возбудители инфекции способству-

ют развитию воспаления в стенках дыхательных путей, что также ведет к

усилению гиперреактивности бронхов. Однако характер воспаления от-

личается от такового у лиц с атопической конституцией. Клеточный ин-

фильтрат имеет эозинофильно-нейтрофильный характер. Кроме того,

иммунный механизм развивается поТ

1-зависимому пути. Он направлен

не только на возбудителя инфекции, но и на аутоаллергены в легочной

ткани, образующиеся при инфекционном процессе. В этом заложена воз-

можность развития аутоаллергических механизмов повреждения тканей.

Улице неатопической конституцией аллергены не вызывают какой-

либо видимой реакции. Ирританты могут приводить к развитию различ-

ных вариантов бронхита, а респираторные инфекционные процессы — к

возникновению ОРВИ и различных видов банальных бронхитов. Посколь-

ку воспаление сопровождается в той или иной степени десквамацией эпи-

телия, то все это вместе взятое может спровоцировать развитие гипер-

реактивности бронхов с их обструкцией разной степени тяжести.

5.5. Псевдоаллергия

Псевдоаллергия (синонимы: неспецифическая, неиммунологичес-

кая аллергическая реакция; неиммунологический эквивалент аллергичес-

кой реакции; анафилактоидная реакция, если она протекает по типу ана-

филактического шока) — патологический процесс, клинически

сходный с проявлениями аллергической реакции, но не имеющий

иммунологической стадии развития. Таким образом, при псевдоаллер-

гии, в отличие от истинной аллергии, отсутствует первая (иммунологи-

ческая) стадия развития. Остальные стадии — высвобождения (образо-

вания) медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия

клинических проявлений) сходны при псевдоаллергии и истинной аллер-

гии. Группа псевдоатопических реакций является составной частью псев-

доаллергии как более всеобъемлющего феномена, включающего и дру-

гие механизмы, которые не принимают участия в развитии атопии. Наряду

с этим необходимо отличать псевдоаллергические реакции от клиничес-

ки сходных.

Основным критерием следует считать характер патохимичес-

кой стадии заболевания. К лсевдоаллергическим процессам относят-

ся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы,

которые образуются также и в период патохимической стадии истинных

аллергических реакций.

Вещество, вызывающее развитие псевдоаллергии, называют псев-

доаллергеном. Псевдоаллерген действует непосредственно на клетки-

эффекторы (тучные клетки, базофилы) или биологические жидкости 14

вызывает высвобождение из клеток или образование в жидкостях меди-

аторов. Псевдоаллергические реакции встречаются чаще всего при ле-

карственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные пре-

154

параты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества,

плазмозамещающие растворы, плазма и др.) чаще способствуют разви-

тию псевдоаллергии, чем аллергии.

В патогенезе псевдоаллергии принимают участие следующие ме-

ханизмы:

• гистаминовый;

• нарушения активации системы комплемента;

• нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

В каждом конкретном случае ведущую роль играет один из этих ме-

ханизмов.

5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии

Его суть заключается в увеличении в биологических жидкостях кон-

центрации свободного гистамина, который оказывает через и Н

-ре-

цепторы клеток-мишеней патогенное действие. Н^рецепторы выявлены

на гладких мышцах бронхов и сосудов; Н

-рецепторы — на париетальных

клетках слизистой оболочки желудка. Гистаминовые рецепторы имеются

на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах,

эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др.

В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение

венул и повышение их проницаемости, что приводит к покраснению кожи

и развитию ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему —

к гипотензии. Конечный результат действия гистамина определяется

местом его образования, концентрацией и соотношением и Н

-рецеп-

торов на поверхности клеток. Увеличение концентрации гистамина при

псевдоаллергии может идти несколькими путями:

1) действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки

и базофилы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобож-

дение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответству-

ющие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию .

гистамина и других медиаторов. Выделение гистамина может быть

весьма значительным;

2) увеличение содержания гистамина в связи с нарушением механиз-

мов его инактивации. В организме имеется несколько путей инакти-

вации гистамина: окисление диаминоксидазой, метилирование азо-

та в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными

ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боко-

вой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гли-

копротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько

велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здо-

рового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из рас-

чета до 2,75 мг на 1 кг массы тела) вызывает через несколько минут

небольшое ощущение прилива к лицу, при этом уровень гистамина

в крови практически не увеличивается. У людей с нарушенной инак-

тивирующей способностью значительно меньшая доза гистамина

дает резко выраженные клинические проявления в виде головной

боли,крапивницы,диареи;

155

3) увеличение концентрации гистамина в связи с поступлением его или

других аминов с пищей. Так, в 1 г некоторых продуктов (фермента-

тированные сыры, копченые колбасы, рыбные консервы, шоколад и

др.) содержится от 200 до 2000 мкг гистамина или тирамина;

4) дисбактериозы, сопровождающиеся увеличением кишечной микро-

флоры с декарбоксилирующей активностью, увеличивают образо-

вание гистамина, фенилэтиламина, тирамина из соответствующих

аминов — гистидина, фенилаланина, тирозина.

5.5.2. Нарушение активации системы комплемента

Псевдоаллергические механизмы второго типа связаны с неадек-

ватным усилением классического или альтернативного пути активации

комплемента. В результате активации комплемента образуются много-

численные пептиды с анафилатоксической активностью (С4а, С2Ь, СЗа,

С5а и С5

Apr), которые вызывают высвобождение медиаторов из туч-

ных клеток, базофилов, тромбоцитов, нейтрофилов, приводят к агрега-

ции лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц

и другим эффектам; при этом развивается анафилактоидная реакция

вплоть до выраженного шока. Полисахариды и полианионы определен-

ной молекулярной массы активируют альтернативный путь каскада ком-

племента за счет связывания его третьего компонента. Выраженную ак-

тадацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и трипсин

активируют CIs, С3 и фактор В, они же могут замещать фактор D. Каллик-

реин расщепляет С3 с образованием СЗЬ. Компоненты комплемента (C1q)

фиксируются на агрегированных молекулах у-глобулина, вызывая акти-

вацию всей системы комплемента. Агрегацию молекул белка in vivo на-

блюдают при криопатиях, in vitro—-при длительном хранении пастери-

зованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека,

у-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких пре-

паратов в некоторых случаях вызывает выраженную активацию системы

комплемента и приводит к развитию псевдоаллергии вплоть до анафи-

лактоидного шока. Рентгеноконтрастные препараты также могут активи-

ровать комплемент. Это происходит в результате повреждения эндоте-

лиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с

последующим образованием плазмина, который активирует С1. Одновре-

менно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также

способны активировать комплемент, что наблюдают при гемодиализе.

Наиболее демонстративные проявления псевдоаллергии разви-

ваются при дефиците ингибитора первого компонента комплемента —

С1 -ингибитора, который представляет собой а

-нейроаминогликопроте-

ин с молекулярной массой 90 000 Д. В норме его концентрация в плазме

крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутаци-

ей гена (частота 1:100 000) и передается по наследству по аутосомно-

доминантному типу. В большинстве случаев дефицит С1 -ингибитора свя-

зан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению

156

концентрации этого ингибитора в плазме (до 17 % от нормы). Однако иног-

да сохраняется нормальный уровень С1 -ингибитора, но его структура ока-

зывается измененной; иногда уровень ингибитора даже увеличен. В по-

следнем случае он находится в комплексе с альбумином, в результате

блокируется его активность. Дефицит ингибитора и сниженная его ак-

тивность приводят к развитию псевдоаллергической формы отека

Квинке.

Под влиянием различных повреждающих воздействий (например,

удаление зуба и др.), физической нагрузки, эмоционального стресса

происходит активация фактора Хагемана (ХИ-фактор свертывания крови).

Последний включает плазминовую систему с образованием плазмина, ко-

торый в свою очередь запускает начальное звено классического пути ак-

тивации комплемента, начиная с С1. Активация происходит до СЗ и здесь

прекращается, так какуСЗ свой ингибитор. Однако в начальном звене из

С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повыше-

ние проницаемости сосудов и развитие отека Квинке.

5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты

Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллер-

гии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот

и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипи-

дов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги,

тучные клетки, тромбоциты и др.)гпод действием внешних стимулов (по-

вреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс выс-

вобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые

начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплени-

ем кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфолипазуА2- Пос-

ледняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освобо-

дившаяся арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями:

циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути мета-

болизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые за-

тем переходят в классические простагландины Е2, Е2а

®2 (ПГЕ2, ПГР2а>

ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием ли-

поксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется не-

сколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определен-

ное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты,

образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5-

гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может пре-

вращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний

может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях:

одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое —

присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). По-

следующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТО4 и ЛТЕ4. Образую-

щиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выра-

женное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и

157