Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

• характер ответа тканей, органов -и систем организма на образую-

щиеся медиаторы в форме способности реагировать воспалением

и активностью ферментных систем, необходимых для нейтрализа-

ции эффекта образующихся медиаторов.

Например, при снижении гистаминопексических свойств плазмы

высвобождение гистамина даже в небольшом количестве может привес-

ти к патогенному эффекту и тем самым к развитию аллергической реак-

ции. При хорошей гистаминопексии освобождающийся гистамин связы-

вается, и реакция на антиген протекает как иммунная — без повреждения

тканей.

Одни из этих особенностей являются приобретенными, многие де-

терминированы генетически. Они и определяют, каким путем разовьется

ответ на антиген — будет ли это обычная иммунная реакция, одна из тех,

которые происходят непрерывно в организме и не приводят к патологии,

либо в зависимости от сложившихся в данный момент условий разовьет-

ся аллергическая реакция.

Аллергены бывают не только экзогенными, т.е. попадающими в орга-

низм извне. Аллергены могут быть и эндогенными, т.е. образующимися в

самом организме. Такие аллергены называют эндогенными, или аутоал-

лергенами, а аллергический процесс, развивающийся на аутоаллерге-

ны, — аутоаллергическим. Если при аллергии, вызываемой экзогенным

аллергеном, повреждение тканей связывают с «побочным» эффектом ме-

диаторов, то при аутоаллергии действие иммунных механизмов направ-

лено непосредственно на белки, клетки и ткани организма. В обычных

физиологических условиях к собственным антигенам белков, клеток и тка-

ней имеется толерантность, и аутоаллергическая реакция на них не раз-

вивается. Для организма это «свои» антигены. Однако при многих пато-

логических процессах меняется конформация белковых молекул, на

поверхности клеток появляются чужеродные, «не свои», антигены — ауто-

аллергены. Тогда и развивается аутоаллергический процесс. Его можно

определить как патологический процесс, в основе которого лежит

повреждение, вызываемое действием иммунных механизмов на

аутоаллергены собственных клеток и тканей.

Аутоаллергию, аутоаллергические процессы следует отличать от

аутоиммунных процессов. Аутоаллергические процессы возникают в тех

случаях, когда в организме появляются чужеродные антигены (аутоаллер-

гены), нормальная иммунная система обнаруживает эти аутоаллергены

и реагирует иммунной реакцией, направленной на нейтрализацию и эли-

минацию их из организма.

При аутоиммунных процессах повреждена сама иммунная система.

Она оказывается не в состоянии отличить «свое» от «чужого» и «бьет» по

своему, вызывая повреждение своих, неизмененных клеток и тканей.

5.2. Аллергены. Этиология аллергических заболеваний

Аллергенами называют вещества, вызывающие сенсибилизацию

организма и аллергические реакции. Аллергенные свойства веществ за-

висят от структуры аллергена, его дозы, пути проникновения в организм,

наследственной предрасположенности и состояния физиологических сис-

тем организма.

Аллергенов в природе много. Они разнообразны по составу и свойст-

вам. Аллергенами в первую очередь могут быть чужеродные белки и слож-

ные комплексы, содержащие белки, липиды, мукополисахариды живот-

ного или растительного происхождения, а также соединения небелковой

природы и некоторые низкомолекулярные вещества, например, йод. Низ-

комолекулярные аллергены (химические, лекарственные) являются гап-

тенами и приобретают аллергенные свойства после взаимодействия с

тканевыми белками.

Аллергены, поступающие в организм в основном из окружающей

среды, называют экзоаллергенами, а аллергены, образующиеся в орга-

низме и представляющие собой собственные, но видоизмененные белки

организма, — эндоаллергенами, или аутоаллергенами.

Кэкзоаллергенам относятся неинфекционные и инфекционные ал-

лергены. Среди экзогенных неинфекционных аллергенов выделены сле-

дующие группы:

1) пыльцевые аллергены: пыльца деревьев (береза, осина, орешник и

др.), сорных трав (амброзия, одуванчик, полынь и др.), луговых трав

(ежа сборная, тимофеевка, райграс и др.), злаков (рожь, кукуруза,

подсолнечник и др.);

2) эпидермальные аллергены: перхоть и шерсть кошек, собак, коров,

лошадей и других животных, а также перья, пух и в некоторых слу-

чаях — экскременты домашних птиц;

3) бытовые аллергены: домашняя, гостиничная, библиотечная пыль и не-

которые ее компоненты (клещи, микроорганизмы и др.), тараканы,

моющие порошки, синтетические изделия, косметические средства;

4) лекарственные аллергены. Практически любое лекарственное сред-

ство может быть аллергеном, за исключением отдельных простых

химических препаратов, например натрия хлорида;

5) инсектные аллергены (яд и аллергенные субстанции тела пчел, ос,

комаров и др.);

6) пищевые аллергены. Любой пищевой продукт может быть аллерге-

ном и нередко псевдоаллергеном. Последними часто бывают ксе-

нобиотики, консерванты, антиоксиданты;

7) химические аллергены: низко- (соли платины, никель, хром, ртуть,

динитрохлорбензол и др.) и высокомолекулярные вещества (лаки,

краски, полимеры и другие естественные и искусственные химичес-

кие вещества);

8) особые группы неинфекционных аллергенов (сухой корм для рыб,

некоторые виды промышленных аллергенов и др.).

129

Экзоаллергены проникают в организм через дыхательные пути

(пыльца растений, пыль домашняя и промышленная, некоторые лекар-

ства, бактерии, вирусы, грибы), пищеварительный тракт (пищевые, ле-

карственные аллергены), кожу и слизистые оболочки (лекарства, косме-

тические средства, моющие порошки, аллергены насекомых, клещей и

др). Многие лекарственные аллергены вводят в организм путем инъек-

ций.

К экзогенным инфекционным аллергенам относят возбудителей раз-

ных инфекционных и паразитарных болезней, а также продукты их жизне-

деятельности. В последнее время стали приобретать все большее значе-

ние аллергические реакции, вызываемые условно-патогенной флорой.

Определенными сенсибилизующими свойствами обладают вакцины, их

введение иногда сопровождается побочными реакциями, среди которых

значительная часть обусловлена аллергическими механизмами. Большин-

ство лекарственных веществ представляют собой гаптены и приобрета-

ют свойства полных антигенов после соединения с белками плазмы или

тканей.

Аутоаллергены (эндоаллергены) подразделяют на естественные

и приобретенные. К естественным относят аллергены физиологически

изолированных органов (хрусталик, щитовидная железа, яички, нервная

ткань). При патологии этих органов происходят нарушение барьера и

высвобождение аллергенов (антигенов), которые становятся причиной

развития аутоаллергических заболеваний. Аутоаллергены могут образо-

вываться в других органах и тканях под влиянием различных повреждаю-

щих факторов: инфекционных агентов (вирусы, микробы, токсины и др.),

термических воздействий (ожог, охлаждение), ионизирующей радиации

и пр. Аллергенные свойства у белков и других макромолекул возникают в

связи с процессами денатурации и появлением новых детерминантных

групп.

Диагностические и лечебные аллергены. В клинике для специфи-

ческой диагностики и лечения аллергических заболеваний при меняют спе-

циально приготовленные в промышленных условиях препараты (аллерге-

ны), содержащие вещества, ответственные за развитие аллергических

реакций. Для диагностики и лечения аллергических заболеваний, вызван-

ных неинфекционными аллергенами (пыльцевые, эпидермальные и др.), в

качестве аллергенов широко применяют водно-солевые экстракты, полу-

ченные с помощью жидкости Эванса—Кокка. Аллергены стандартизуют по

содержанию белка или проводят биологическую стандартизацию постанов-

кой кожных проб с аллергенами и известными разведениями гистамина.

В диагностических целях применяют аллергены для постановки кож-

ных проб методом укола (прик-тест), которые представляют собой вод-

но-солевые растворы аллергенов, содержащие в качестве стабилизато-

ра глицерин; диагностические алцеты (металлические ланцеты с

фиксированным на их острых концах стандартизованным аллергеном);

аллергены для диагностических тестов in vitro (ППН-показатель повреж-

дения нейтрофилов, RAST, ИФА, иммуноблотинг и др.).

130

5.3. Специфические аллергические реакции

Известны различные классификации специфических аллергических

реакций. Одна из первых классификаций, получившая наибольшее рас-

пространение, была предложена Куком [Cooke R.A., 1930]. В ней выделе-

ны аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность,

или повышенная чувствительность немедленного типа) и аллергические

реакции замедленного типа (гиперчувствительность, или повышенная чув-

ствительность замедленного типа). В основу классификации положено

время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немед-

ленного типа развиваются в течение 15—20 мин, замедленного типа —

через 1—2 сут. Эта классификация не охватывает всего разнообразия

проявлений аллергии, поэтому различия между аллергическими реакци-

ями стали проводить на основании изучения механизмов их развития. Из

числа классификаций, основанных на патогенетическом принципе, наи-

более распространена предложенная в 1968 г. Джеллом и Кумбсом

[Gell R.C. and Coombs R.R.j. В соответствии с ней выделяют 4 типа аллер-

гических реакций (табл. 5.1.). Каждая из реакций этого типа имеет осо-

бый иммунный механизм и присущий ему «набор» медиаторов, что опре-

деляет характер клинических проявлений.

Таблица 5.1

Типы аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу, (1968)

Тип

Наименование Участвуют в реакции

I Анафилактический IgE- и реже 1д04-антитела

Цитотоксический

IgG- и 1дМ-антитела

III Тип Артюса — повреждение

иммунным комплексом

IgG- и 1дМ-антитела

IV Замедленная гиперчувстви-

Сенсибилизированные

тельность лимфоциты

5.3.1. Аллергические реакции I типа (анафилактические)

Этот тип реакций называют также аллергической реакцией немед-

ленного типа, реагиновым^ lgE-опосредованным типом. Авторы класси-

фикации обозначали его как анафилактический.

Анафилаксия — состояние приобретенной повышенной чув-

ствительности организма к повторному парентеральному

введению чужеродного белка.

Вещества, вызывающие анафилаксию, называют анафилактогена-

ми. Термин «анафилаксия» означает «беззащитность» (от греч. апа — об-

ратное, противоположное действие и phylaxis — охранение, самозащита)

был введен французскими учеными П. Портье и С. Рише в 1902 г., кото-

рые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экст-

ракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся

падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроиз-

131

вольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся

смертью Подобный феномен в 1905 г воспроизвел на морских свинках

Г П Сахаров В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки

внутрибрюшинно быстро приводило животных к гибели Результаты ис-

следований показали, что анафилаксия в зависимости от условий ее вос-

произведения может проявляться в виде местной или общей реакции

Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим

шоком

Впервые классический анафилактический шок на морских свинках

получил в 1912 г А М Безредка Схематическое воспроизведение шока

представлено на рис 5 1 Вначале свинок сенсибилизируют подкожным

введением очень низкой дозы чужеродного сывороточного белка Это так

называемая активная сенсибилизация, которая приводит к образова-

нию в организме свинок соответствующих антител Затем через 2—3 нед

132

Рис 5 1 Активная и пассивная анафилаксия

им вводят этот же белок в значительно большей дозе. Это введение полу-

чило название разрешающей инъекции. Уже через 1—2 мин свинка на-

чинает беспокоиться, почесывает мордочку, у нее взъерошивается

шерсть, появляются одышка, непроизвольное мочеиспускание, дефека-

ция, судороги. Свинка падает на бок, одышка нарастает, животное поги-

бает при явлениях асфиксии. Кровяное давление вначале повышается,

затем падает вследствие паралича сосудодвигательного центра, в крови

наблюдаются лейкопения, эозинофилия, активируются фибринолитичес-

кая система, система комплемента. При вскрытии погибшей от анафи-

лактического шока морской свинки всегда фиксируют острое вздутие

легких (эмфизема) в связи с закупоркой бронхиол из-за спазма гладких

мышц, образования слизистых пробок, расширения и набухания слизис-

той оболочки бронхиальных путей. Таким образом, у морских свинок лег-

кие являются «шоковым» органом и нарушение их функции становится

причиной гибели.

Можно провести пассивную сенсибилизацию свинок (см. рис.

5.1.). Для этого у активно сенсибилизированной свинки берут кровь не

ранее чем через 10—14 дней после сенсибилизации, получают сыворот-

ку, которая уже содержит антитела к чужеродному белку и вводят ее ин-

тактной морской свинке. Через сутки вводят разрешающую дозу. Разви-

вается анафилактический шок.

Аналогичная реакция в виде анафилактического шока может раз-

виться и у людей. Если человек оказался сенсибилизированным к опре-

деленному аллергену, то парентеральное введение этого аллергена мо-

жет вызвать шок. Это бывает при ужаливании перепончатокрылыми

насекомыми (пчелы, осы, шмели и др.), введении лекарств (пенициллин,

антитоксические сыворотки и другие белковые препараты), нарушении

техники специфической гипосенсибилизации, изредка как выражение

пищевой аллергии. Проявления шока определяется его тяжестью. При

тяжелых формах шока доминирует картина сосудистого коллапса, при ме-

нее тяжелых — снижение артериального давления сочетается со спазмом

гладкой мускулатуры и/или отеками в связи с повышенной проницаемос-

тью сосудов.

Развитие анафилактического шока можно предупредить десенси-

билизацией, примененной впервые в эксперименте A.M. Безредки. Для

этого за 2—3 ч до введения разрешающей дозы свинке вводят подкожно

низкую дозу того же белка. После этого разрешающая доза уже не вызы-

вает шока (см. рис. 5.1) или его степень тяжести менее выражена. В прак-

тической медицине десенсибилизацию по A.M. Безредке проводят

людям перед введением им белковых препаратов, в частности антиток-

сических сывороток, которые обычно готовят из крови иммунизирован-

ных лошадей.

Анафилаксию можно воспроизвести у разных видов животных и у

каждого вида будет свой «шоковый» орган: у свинок — легкие, у собак —

печеночные вены (их спазм приводит к застою крови в портальной систе-

ме), у кроликов — легочные артерии.

133

Если разрешающую инъекцию небольших доз аллергена вводить

внутрикожно, то развивается местная (кожная) анафилаксия в виде вол-

дыря с зоной артериальной гиперемии вокруг него.

В появлении анафилактической реакции, как и других аллергических

реакций, выделяют рассмотренные выше 3 стадии. В период первой —

иммунной стадии — происходит образование специфических к аллер-

гену антител. У большинства животных и человека находят 2 вида анти-

тел. Один относится к классу IgE и другой к классу IgG, которые называют

реагинами. Наиболее изучена роль lgE-антител. Общий принцип меха-

низма реакции сводится к фиксации образовавшихся lgE-антител на туч-

ных клетках и базофилах, имеющих на своей поверхности высокоаф-

финные (первого типа) рецепторы (Fc

RI) для Fc-фрагмента IgE. При

повторном попадании аллергена в организм он соединяется с антитела-

ми на поверхности этих клеток. Образование комплекса возбуждает клет-

ки и начинается вторая — патохимическая стадия. Ее суть состоит как

в высвобождении из клеток готовых, «запасенных» медиаторов, к кото-

рым относятся гистамин, серотонин, гепарин, триптаза и др., так и в об-

разовании новых медиаторов (тромбоцитактивирующий фактор и др.).

(рис. 5.2). Третья стадия — патофизиологическая — начинается с того

момента, когда образовавшиеся медиаторы вызывают нарушение функ-

ции клеток, органов и систем. Местно это проявляется повышением

проницаемости сосудов, усилением хемотаксиса эозинофильных и ней-

трофильных лейкоцитов, что вызывает воспаление. Увеличение проница-

емости сосудов сопровождается выходом в ткани иммуноглобулинов,

комплемента, способствующих инактивации и элиминации аллергена; при

локализации процесса на слизистых оболочках дополнительно выявляют

усиление образования соответствующих секретов (слизь, серозная жид-

кость). В органах, содержащих гладкую мускулатуру (бронхи, желудочно-

кишечный тракт, матка), возникает ее спазм. Эта реакция развивается

обычно в пределах первых 15—20 мин после контакта сенсибилизирован-

ного организма со специфическим аллергеном.

Обычно аллергические реакции этого типа ассоциируются с разви-

тием повреждения тканей. Однако такой механизм одновременно явля-

ется и одним из механизмов иммунитета и может выполнять защитную

роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопара-

зитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе,

шистосомозе, фасциолезе и др. Образовавшиеся при паразитарных за-

болеваниях lgE-антитела фиксируются своими Fab-фрагментами на гель-

минтах, находящихся на различных стадиях развития. Эозинофилы име-

ют на своей поверхности Fc-рецепторы для lgE-антител, которые

обозначают как низкоаффинные рецепторы (второго типа) — Fc

RII. Че-

рез них происходит соединение эозинофилов с паразитами, что приво-

дит к активации эозинофилов и высвобождению медиаторов (катионных

белков), вызывающих повреждение гельминтов. Одновременно такие же

lgE-антитела фиксируются через Fc-рецептор на тучных клетках. После-

дующее соединение Fab-концов lgE-антител с соответствующими анти-

134

Рис. 5.2. Высвобождение медиаторов при 1дЕ-опосредованной

аллергической реакции.

В центре рисунка тучная клетка, справа и слева от нее — эозинофилы, внизу — нейтро-

фильный лейкоцит На верхнем конце тучной клетки представлены два 1дЕ-антитела, сое-

диненные мостиком аллергена. Стрелками обозначены высвобождающиеся медиаторы.

На левой и правой частях рисунка микрососуды и гладкомышечные клетки. Обозначе-

ния

Аг —антиген (аллерген), Ат— антитело; ПГ — простагландины, ЭХФ-А — эози-

нофильный хемотаксический фактор анафилаксии; ЭХФ ПМВ — ЭХФ промежуточной

молекулярной массы; ДАО — деаминооксидаза; ЛТ(ы) — лейкотриены, ТАФ —тромбо-

цитоактивирующий фактор, ВНХФ— высокомолекулярный нейтрофильный хемотакси-

ческий фактор, Тр — триптаза.

генами паразитов активирует тучные клетки и высвобождает медиаторы

аллергии (см. рис. 5.2).

У определенной группы людей реакции немедленного типа выявля-

ют как естественный феномен без какой-либо искусственной сенсиби-

лизации. Их развитие также основано на включении аллергических меха-

низмов первого типа. Однако эти реакции отличаются от анафилаксии,

поэтому они выделены в специальном разделе (см. «Атопия»).

5.3.2. Аллергические реакции II типа

Реакции этого типа называются цитотоксическими (рис. 5.3). Аллер-

генами в данном типе становятся клетки своих тканей. Обычно к своим

антигенам клеток имеется толерантность. Чтобы включился иммунный

механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. При-

чины приобретения клетками аутоаллергенных свойств разнообразны.

Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных хи-

135

Рис. 5.3. Схематическое изображение механизма аллергической реакции

цитотоксического типа.

Обозначения Кл — клетка-мишень, Ат — антитело, К — комплемент

мических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут

влиять на антигенную структуру клеточных мембран за счет:

• конформационных изменений, присущих клетке антигенов;

• повреждения мембраны и появления новых антигенов;

• образования комплексных аллергенов с мембраной, в которой хи-

мическое вещество играет роль гаптена.

Например, при лечении а-метилдофа по одному из указанных меха-

низмов может развиваться аутоиммунная гемолитическая анемия, при

введении гидралазина, прокаинамида возможно образование антинук-

леарных антител и т.д. Аналогичное действие на клетку оказывают лизо-

сомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы,

вирусы. В связи с этим многие паразитарные, бактериальные и вирусные

инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител

к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тром-

боцитопении и др.

При сывороточном гепатите обнаружено образование антител к по-

верхностным детерминантам гепатоцитов, презентирующим антигены

вируса В. В ответ на появление измененных клеток образуются антитела,

представленные главным образом классами IgG и IgM. Антитела соеди-

няются с соответствующими аутоаллергенами клеток, что приводит к

включению цитотоксических механизмов — комплементарного или меха-

низма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

136

Вид механизма зависит от характера антител (класс, подкласс) и их коли-

чества, фиксированного на поверхности клетки. При активации компле-

ментопосредованной цитотоксичности образуются активные фрагменты

комплемента, вызывающие повреждение клеток и даже их разрушение.

Во втором случае к антителам, фиксированным на поверхности клеток-

мишеней, присоединяются так называемые К-клетки.

Обычно это особый вид лимфоцитов, которые активируют в клет-

ках-мишенях апоптоз. Апоптоз — это вид гибели клетки, в развитии кото-

рой активную роль играет собственно клетка. К-лимфоциты при контакте

с клеткой-мишенью вызывают активацию гена (так называемый ген смер-

ти), ответственного за продукцию эндонуклеаз. Последние вызывают

фрагментацию ДНК. Кроме того, К-лимфоциты, как и макрофаги, эози-

нофилы и нейтрофилы, продуцируют супероксид, который повреждает

клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. К

реакциям цитотоксического типа относятся такие проявления аутоаллер-

гии, как лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др. Эти

же реакции наблюдают при попадании в организм аллогенных антигенов,

например при переливании крови (в виде аллергических реакций на ге-

мотрансфузию), и гемолитической болезни новорожденных.

5.3.3. Аллергические реакции III типа

Повреждение тканей осуществляется иммунными комплексами —

реакция типа Артюса, иммунокомплексный тип (рис. 5.4). Аллергены (бак-

териальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые

вещества) в этих случаях находятся в растворимой форме и в большом

количестве. Образующиеся комплексы фагоцитируются и организм тем

самым очищается от чужеродных антигенов. Это обычная, нормальная

реакция иммунной системы на постоянно поступающие в организм анти-

гены. Однако при определенных условиях ход этой реакции нарушается,

иммунный комплекс начинает откладываться в тканях и повреждать их.

Для реализации повреждающего действия иммунного комплекса необ-

ходимы следующие условия:

• комплекс должен образоваться в небольшом избытке антигена;

• в какой-либо из сосудистых областей должна увеличиться проницае-

мость сосудистых стенок;

• продолжительность циркуляции иммунных комплексов в сосудистой

системе должна возрасти, что происходит либо при нарушении спо-

собности фагоцитов поглощать эти комплексы, либо при их постоян-

ном образовании в связи с длительным поступлением антигенов в

кровоток.

Отложившиеся в тканях комплексы взаимодействуют с комплемен-

том, образуя его активные фрагменты, которые обладают хемотаксичес-

кой активностью, стимулируют активность нейтрофилов, повышают про-

ницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы

фагоцитируют иммунные комплексы и при этом выделяют лизосомаль-

137