Тутельян В.А. и др. Селен в организме человека

Подождите немного. Документ загружается.

ВЫВЕДЕНИЕ СЕЛЕНА ИЗ ОРГАНИЗМА

300 '

250

200

мкг/сут

150

100

"1 \" I I

2 3 4 5 6

Рис. 14. Зависимость уровня выведения селена с мочой от количества экскретируемого

креатинина при введении селената натрия в дозах 100 (1), 200 (2), 300 (J) и 400 мкг (4).

Экскреция селена с мочой и фекалиями представляет собой ме-

ханизм, обеспечивающий коррекцию потребления селена [7]. Так, рас-

чет баланса селена в период истощения и обогащения показал селен-

сберегающий эффект при дефиците селена и положительное избыточ-

ное выведение микроэлемента при использовании селенобогащенной

диеты (табл. 6) [8]. Показательно, что соотношение количества селе-

на, экскретируемого с мочой и фекалиями, меняется в зависимости от

уровня потребления микроэлемента [8].

Другим фактором, влияющим на уровень выведения, является

химическая форма селена. Обычно неорганические соли легче выво-

дятся из организма, что делает их более безопасными при потребле-

нии, чем органические соединения (рис. 15).

Данные рис. 15 свидетельствуют о низком уровне выведения

органических форм селена и, следовательно, о наибольшей опаснос-

ти отравления при потреблении аномально высоких доз [9], а также

о том, что форма селена влияет на соотношение уровня выведения

микроэлемента с мочой и фекалиями.

Таблица 6. Баланс селена при дефиците и избытке микроэлемента в пище (М±т)

Уровень потребления, мкг/сут

Суммарные показатели

за 14сут, мкг

1&-24 203-224

Экскреция с мочой

Экскреция с фекалиями

Общее выведение

Поступление с пищей

Итоговый баланс

1665±211

985+103

2650±257

1524±173

-1126±268

2435±272

1919±228

4354±295

5424+248

1070+482

ГЛАВА 1. СЕЛЕН В ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

% от дозы

100

40 ]

Рис. 15. Выведение селена с фекалиями (светлые столбики) и мочой (темные) у добро-

вольцев, получавших селен в дозе 1 мг/сут в виде селенита ( /), селената (2) или Se-Met

(J) в течение 5 дней.

У здоровых добровольцев в нагрузочном тесте при ежедневном

двукратном увеличении уровня потребления микроэлемента прием

селената натрия в дозах 100-800 мкг/сут приводит к активной экс-

креции избытка селена с мочой, достигающей 80-90% от величины

потребления (рис. 16). В этом селенат натрия разительно отличается

от Se-Met — доминирующего компонента белков селенобогащенных

дрожжей Saccaromyces

Cerevisiae.

Следует отметить, что при приеме препаратов дрожжей (отече-

ственного «Биоселен-> и финского «Селена»), получаемых по разным

технологиям, имеющих сходное содержание микроэлемента, но раз-

личающихся специфичностью аккумулирования селена органами и

тканями [10], предел выведения селена с мочой достигается при

дозе 400 мкг/сут, что указывает на существование строгого регулятор-

мкг/сут

600 -

400

•

200

ГИР--"

200 400 600 800

Доза

Se,

мкг/сут

Рис. 16. Выведение селена с мочой при потреблении различных форм селена.

1 — селенат натрия, 2 — «Селена», 3 — селенопиран, 4 — «Биоселен», 5 — «Стахисел».

ВЫВЕДЕНИЕ СЕЛЕНА ИЗ ОРГАНИЗМА

ного механизма процесса экскреции, действующего в интервале по-

требления 50-400 мкг/сут. Возможно, именно этот интервал следует

принимать за физиологически допустимый в нормальной жизнедея-

тельности человека. Этот интервал хорошо перекрывается с интерва-

лом необходимого и достаточного потребления селена, составляюще-

го 50-200 мкг/сут, но несколько расширяет его границы. Первые поло-

жительные данные о защитном действии селена в отношении развития

злокачественных опухолей у человека были получены в США при по-

вышении уровня потребления микроэлемента до 400 мкг/сут [11].

Что касается жирорастворимого препарата селенопирана [12], то

его потребление в виде раствора на подсолнечном масле определяет

линейный характер кривой выведения, напоминающей зависимость

выведение—доза для селената натрия в дозе 50-800 мкг/сут. Однако

доля выводимого селена в этом случае существенно ниже, чем при

использовании селената натрия (65% против 80-90%). Кроме того,

селенопиран не обладает лак-периодом — небольшим интервалом

(0-50 мкг/день), характерным для остальных препаратов селена, —

когда поступление дополнительного количества селена с пищей не

влияет на уровень экскреции микроэлемента с мочой. В настоящее

время ничего не известно о метаболизме этого соединения селена. Яв-

ляясь жирорастворимым соединением, селенопиран, возможно, пре-

терпевает те же превращения, что и липидные компоненты пищи, и,

скорее всего, может оказывать благотворное влияние на липофильную

PHGPX. Интересно отметить, что использование этого препарата в жи-

вотноводческих хозяйствах Пензенской области увеличило концен-

трацию селена в мясе до 2 мг/кг. В то же время потребление жителями

такого продукта не сказывалось на уровне селена в сыворотке крови, со-

ставившем 99 мкг/л и характерном для населения России в целом [13].

Наконец, уровень экскреции селена с мочой может зависеть от

различных физиологических изменений и патологий. Действительно,

хорошо известен факт снижения экскреции селена с мочой во время

беременности — феномен, обеспечивающий сохранение селена в ор-

ганизме матери и адекватное снабжение им плода [14]. В исследова-

ниях с участием спортсменов-добровольцев нами установлен селен-

сберегающий эффект физической нагрузки, проявляющийся в сниже-

нии уровня выведения селена с мочой при интенсивных тренировках.

В экспериментах на крысах нами показано более чем трехкратное

увеличение уровня выведения селена с мочой в результате анафилак-

тического шока [15]. Снижен селеновый статус и, как следствие, уро-

вень экскреции с мочой у больных фенилкетонурией, болезнью кле-

нового сиропа, мальабсорбции, находящихся на полусинтетической

диете, не содержащей природных белков [16]. Показательно, что для

больных фенилкетонурией, потребляющих селен исключительно в

виде селенита натрия, для оценки селенового статуса можно исполь-

ГЛАВА

СЕЛЕН

ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

зовать утреннюю мочу, концентрация селена в которой прямо пропор-

циональна количеству выводимого селена за сутки (г=0.848,р<0.001).

Особенно следует подчеркнуть, что для здоровых полноценно пи-

тающихся людей такая корреляция отсутствует (>--0.066) [17].

Из мочи выделены две формы селена, одна из которых иденти-

фицирована как (СНз)з5е. Однако она не всегда является главной фор-

мой селена мочи. Так, если у крыс уровень выводимого триметилсе-

ленида может составлять 40% [18], то у человека, потребляющего мяс-

ную пищу, с триметилселенидом выводится всего 18% потребляемого

селена [19].

Другой путь выведения селена — экскреция с фекалиями — обес-

печивает возможность выведения неусваиваемых форм селена. Одной

из таких форм может быть элементарный селен, способный образо-

вываться из селенита натрия в присутствии высоких доз аскорбино-

вой кислоты. Тем не менее следует отметить, что частично элементар-

ный селен, а также другая неусваиваемая форма селена — SeSa — под-

вергается метаболизму под влиянием фагоцитоза, что, в частности,

объясняет абсорбирование микроэлемента через кожу из селенобога-

щенных шампуней, содержащих сульфид селена [20].

Аихерахура

1. Селен. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 58. ВОЗ. Жене-

ва. 1989.

2. Salbe AI)., Morris VC., Levander OA. Selenium content of rat hair, nails and other tis-

sues is affeeted by concurrent eXposure to toXic elements // Nutr. Res. 1993. Vol. 13.

Р. 31-36.

3. Swanson CA., Patterson BM., Levander OA. et al. Human [

^SeJselenomethionine meta-

bolism: а kinetic model // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 54. Р. 917-926.

4. Yang G., Zhou R., Yin S. et al. Studies of safe maXimal daily dietary selenium intake in а

seleniferous area in China. I. Selenium intake and tissue selenium Ievels of the inha-

bitants //J. Traee Elem. Electrolytes Health Dis. 1989. Vol. 3. Р. 77-87.

5. Longnecker MP., Stram DO., Taylor PR. et al. Use of selenium concentration in Whole

blood, serum, toenails or urine as а surrogate measure of selenium intake // Epide-

miology. 1996. Vol. 7. Р. 384-390.

6. Behne D., Hilmert H., Scheid

Urine selenium eXcretion // Biochim. Biophys. Aeta. 1988.

Vol. 96. Р. 12-21.

7. Robinson MP., Thomson CD., Huemmer PK. Effeet of а megadose of ascorbic acid, а meal

and orange Juice on the absorption of selenium as sodium selenite // N. Z. Med. J. 1985.

Vol. 98. Р. 627-629.

8. Levander OA., Sutherland В., Morris V-C., King J-C. Selenium balance in young теп

during selenium depletion and repletion // Am. J. Clin. Nutr. 1981. Vol. 34.

Р. 2662-2669.

9. Thomson CD., Robinson MP. Urinary and faecal eXcretions and absorption of а Iarge

supplement of selenium as selenite or as selenate // Ibid. 1986. Vol. 39. Р. 256.

10 .Голубкина НА., Соколов Я А., Хотименко CA. и др. Селенобогащенные дрожжи

Saccaromyees Cerevisiae // Биотехнология. 1996. № 75. С. 52-57.

ВЫВЕДЕНИЕ СЕЛЕНА ИЗ ОРГАНИЗМА

11 .Clark LC., Combs GF., Turnbull BW. et al. Effects of selenium supplementation for

cancer preyention in patients With carcinoma of the skin // JAMA. 1996. Vol. 276,

N 26. Р. 1957-1963.

.Галочкин BA., Блинохватов

А.Ф.,

Боряев Г И., Колоскова ЕМ. Селенопиран — новый

высокоэффективный антиоксидант // 5-я Международная конференция «Биоанти-

оксидант». M., 1998.

H-Golubkina NA., Alfthan G. The human selenium status in 27 regions of Russia // J. Trace

Elements Med. Biol. 2000. Vol. 13. Р. 15-20.

14.Loekitch G. Clinical significance and analytical concepts // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.

1989. VoL 27, N 6. Р. 483-541.

1 5.Голубкина НА., Мазо BK., Гмошинекий ИВ. и др. Гомеостаз селена при экспери-

ментальной анафилаксии у крыс // Вопр. мед. химии. 2000. № 1. С. 28-32.

16.Behne D. Selenium // Ann. Nestle. 1994. VoL 52. Р. 107-117.

.Голубкина НА., Денисова СЛ., Кизева АГ. и др. Обеспеченность селеном больных

фенилкетонурией // Педиатрия. 1998. № 3. С. 35-37.

18. Palmer IS., Fischer DD., Halverson AW., Olson OE. Indication of а mapr selenium ех-

cretory product in rat urine // Biochim. Biophys. Acta. 1969. VoL 177. Р. 336-342.

19. Hsieh HS., Gantber НЕ. Biosynthesis of dimethyl selenide from sodium selenite in rat Iiver

and kidney celLfree systems // Ibid. 1977. VoL 497. Р. 205-217.

20.IMthrop KA., fohnson RM., Blau M., Rothsehild Е.О. Radiation dose to humans from

715

Se-L-Selenomethionine //J. Nucl. Med. 1972. VoL 13, N 6, SuppL Р. 7-30.

Глава 2

Обеспеченность

селеном человека

Дефицит селена

Эндемические селендефицитные заболевания. Дефицит се-

лена у сельскохозяйственных животных и птиц проявляется в виде

специфических селендефицитных заболеваний: «беломышечной» бо-

лезни овец и крупного рогатого скота, алиментарного гепатита у сви-

ней, экссудативного диатеза у цыплят и миопатии глотки у индюшек

[1]. Низкое содержание селена в рационе крыс при нормальном уров-

не потребления витамина E через два поколения приводит к замед-

лению роста, уменьшению густоты волосяного покрова, развитию ка-

таракты и нарушениям репродуктивной функции [2]. У цыплят,

содержавшихся на аминокислотной диете с глубоким дефицитом се-

лена, развивалась пищевая панкреатическая атрофия (ППА) [3]. ППА

считается единственным документально описанным повреждением

органа в результате неосложненного селенового дефицита. Однако

при атрофии благотворное влияние оказывают также высокие уров-

ни диетического витамина E и другие антиоксиданты [4]. ППА мож-

но вызвать у цыплят, используя корм, содержащий ингредиенты из

селендефицитного Китая, однако степень атрофии при этом сниже-

на, что предполагает возможность наличия в рационе неизвестного

компонента, обеспечивающего частичную защиту от ППА [5].

Несмотря на трудности, связанные с созданием неосложненно-

го селенового дефицита у животных, селен считается жизненно важ-

ным для человека. Глубокий дефицит селена у жителей Китая связы-

вают с развитием болезни Кашина—Бека и болезни Кешана [6].

ДЕФИЦИТ СЕЛЕНА

Болезнь Кегиана — эндемическая кардиомиопатия, зарегист-

рирована в Китае и Забайкалье. Наблюдаются аритмия, увеличение

размеров сердца, фокальные некрозы миокарда, сердечная недоста-

точность, признаки тромбоэмболии. Поражаются преимущественно

дети 2-7 лет и женщины фертильного возраста. Эпидемиологические

исследования в Китае показали, что прием населением ИагБеОз обес-

печивает полное устранение болезни [7]. Связь заболевания с дефи-

цитом селена не является определяющей, т.к. сезонность вариации

свидетельствует в пользу существования инфекционного процесса, от-

ветственного за развитие заболевания (рис. 17).

; заболевших

;

20 "1

15 !

10 ;

0 -

НППпп^пП

заболевших

30":

5 "I

lO и ппп

1 2 3 456789 101112 123456789 101112

Месяц года

Рис. 17. Сезонная динамика заболеваемости болезнью Кешана в северных (а)

и южных (б) районах Китая.

Уникальные исследования, выполненные в последние годы ки-

тайскими и американскими учеными, показали, что пищевой статус

хозяина может влиять на генетический характер патогена — явление,

в значительной степени объясняющее инфекционный характер бо-

лезни Кешана. Так, китайские исследователи обнаружили, что у селен-

дефицитных мышей, инфицированных вирусом Коксаки типа ВЗ, вы-

деленным от больного болезнью Кешана, нарушения сердечной де-

ятельности развиваются чаще, чем у мышей, получавших полноценное

питание [8]. М.А.Веск et al. [9] подтвердили эти результаты и показа-

ли, что миокардитный штамм вируса Коксаки ВЗ (СУВЗ/20) вызыва-

ет более выраженную кардиопатологию у селендефицитных мышей,

чем у мышей, получавших добавки селена. Более того, введение ами-

окардитного штамма вируса Коксаки ВЗ (СУВЗ/0) селендефицитным

мышам приводило к поражению сердца умеренной степени, в то вре-

мя как у мышей, находящихся на селенадекватной диете (контроль),

после введения CVB3/OSe нарушений сердечной деятельности не на-

блюдалось (табл. 7) [10].

ГЛАВА 2. ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ СЕЛЕНОМ ЧЕЛОВЕКА

Таблица 7. Влияние селена на частоту некрозов сердца у мышей, инфицированных

вирусом СВУЗ/О

Дефицит селе-

на+введение

Показатель

Контроль Дефицит селена

SeO

(0.2 мкг/г

массы тела)

Уровень селена в крови, мкг/л

310

30 140

Число случаев некроза сердца 329

2386 276

Когда вирус, выделенный от селендефицитных мышей, был ре-

инокулирован в здоровых животных, у последних развивалось ус-

тойчивое нарушение работы сердца. Установлено, что вирус Кокса-

ки претерпевает генотипичные изменения, ответственные за увеличе-

ние вирулентности. Секвенирование генома вируса, прошедшего через

селендефицитного хозяина, показало, что в РНК изменилось 6 ком-

понентов из 7, связанных, как считают, с вирулентностью (табл. 8) [11].

Таким образом, выявлен первый случай, когда пищевой статус

хозяина влияет на генетический характер патогена. Если результаты

приложимы к другим РНК-вирусам (индуцирующим полиомиелит,

воспаление легких, СПИД, онкологические заболевания), то откры-

Таблица 8. Нуклеотидные и аминокислотные различия между авирулентным и ви-

рулентным вирусами СУВЗ/О и СУВЗ/ОБе

Номер

нуклеоти-

да (5 -3 )

Известные вирулентные

штаммы

СУВЗ/О

СУВЗ/ОЗе"

Изменения в

аминокислотах

Место

локализации

Номер

нуклеоти-

да (5 -3 )

СУВЗ/М1 СУВЗ/20

СУВЗ/О

СУВЗ/ОЗе"

Изменения в

аминокислотах

Место

локализации

234 T

T S

NTR

788 А А G А

Arg^Giy

1А

2271 T T А

T Phe-VTyr 1С

2438 С с G С GIrwGIu 1С

2690 А А G

Нет ID

3324 T T

С T VaI-^AIa 2А

7334 T T

С T

—

NTR

Примечание. СУВЗ/М1 и СУВЗ/20 — клонированные и секвенированные миокардитные штаммы виру-

са СТВЗ; СВ\/3/0 — клонированный и секвенированный амиокардитный штамм С\/В3; СУВЗ/ОЗе

— вирус

СУВЗ/О, инокулированный с вирусом, выделенным из сердца селендефицитных мышей. S

NTR — нетран-

слируемый участок, предшествующий считываемому участку; 1А, 1С и ID — структурные белки, 2А —

вирусная протеаза, З'ЫТР — нетранслируемый участок, находящийся перед поли(А)-концом нуклеотид-

ной цепи.

ДЕФИЦИТ СЕЛЕНА

ваются уникальные возможности использования указанной законо-

мерности.

Болезнь Кашина—Бека характерна для Забайкалья, Северной Ко-

реи и Китая. Это эндемическая остеоартропатия, поражающая преиму-

щественно детей 6-13 лет. Атрофия, дегенерация и некроз хрящевой

ткани приводят к увеличению суставов, уменьшению размеров паль-

цев и конечностей, карликовости [12]. Причина неясна, поскольку слу-

чаи заболевания встречаются не во всех регионах селенового дефи-

цита. Длительный прием ЫагБеОз на ранних стадиях развития

заболевания снижает число случаев в среднем в 10 раз [13]. Предпо-

лагают, что возможными причинами заболевания могут быть ми-

котоксины или неорганические соединения неизвестной природы.

Эндемический микседематоидный кретинизм зарегистрирован

в районах Центральной Африки, дефицитных одновременно по се-

лену и йоду, сопровождается гипотироидизмом, дефектами умствен-

ного развития, связанными с тяжестью гипотироидизма. Показатель-

но, что другая форма кретинизма — эндемический неврологический

кретинизм, не связанный с функцией щитовидной железы, наблю-

дается в районах, где уровень потребления селена не снижен [14].

Предполагают, что дефицит селена, определяющий снижение актив-

ности GPX, приводит к нарушению защиты щитовидной железы от

действия Н2О2, а также снижает количество IDl, уменьшая дейоди-

рование Т4 [15] и таким образом увеличивая доступность Т4 для

мозга плода. Следует, однако, отметить, что в эндемичных районах

Китая с предельно низким потреблением селена это заболевание не

обнаружено [16].

В настоящее время дискутируется вопрос о взаимосвязи дефи-

цита селена у населения Балканских стран с возникновением и раз-

витием так называемой балканской нефропатии [17] — заболевания,

встречающегося в селендефицитных районах Сербии. Предполагают,

что наблюдаемый низкий уровень GPX вызван снижением антиокси-

дантной защиты организма, что способствует мутации генов на IV ста-

дии почечного морфогенеза (последние 2 нед внутриутробной жиз-

ни и несколько последующих лет). Избыточная потребность сельских

жителей в энергии летом при экстремально высоких нагрузках на

почки (люди выпивают до 7 л воды в день) требуют постоянной эф-

фективной регенерации ключевого фермента гликолитического цик-

ла — альдозоредуктазы, осуществляемой посредством NADPH и тре-

бующей наличия избытка GPX [18].

Селендефицитные состояния, вызванные применением

особых диет. У больных, находящихся длительное время на полном

парентеральном питании, развивается выраженный дефицит селена,

проявляющийся низким уровнем микроэлемента в крови, малой ак-

тивностью GPX, кардиомиопатией, болями и чувством слабости в мыш-

ГЛАВА 2. ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ СЕЛЕНОМ ЧЕЛОВЕКА

цах, а также повышенной активностью трансаминаз и креатининкина-

зы [19-22]. В ряде случаев могут развиваться макроцитоз и псевдоальби-

низм [23,24]. При введении в парентеральную смесь селена большая часть

указанных симптомов исчезает уже через 1-3 мес, через 6-12 мес вос-

станавливается цвет кожи и волос, нормализуется активность фермен-

тов. Следует, однако, отметить, что в настоящее время отсутствуют

официально утвержденные нормы дозировок и предпочтительного

использования той или иной формы селена в парентеральном пита-

нии [25], хотя отдельные авторы сообщают, что предпочтительным

является использование NaaSeO-I перед NaaSeOj ввиду известных про-

оксидантных свойств последнего [26].

Вторичные проявления селенового дефицита могут быть связа-

ны с заболеваниями, которые не влияют на метаболизм микроэле-

мента, однако их лечение требует использования низкобелковой

диеты, а, следовательно, обусловливает критически малое поступле-

ние селена с пищей. Это фенилкетонурия, болезнь кленового сиро-

па, квашиоркор [27]. Как правило, селеновый дефицит в этих слу-

чаях проявляется сильным снижением основных показателей обес-

печенности микроэлементом, однако не сопровождается симптомами,

характерными для болезней Кешана и Кашина—Бека. Показатели се-

ленового статуса быстро нормализуются при введении селеновых

биодобавок [28].

У ВИЧ-инфицированных дефицит селена может быть связан с

недостаточным питанием и способствует ослаблению иммунитета,

нарушению работы сердца и более быстрому прогрессированию за-

болевания [29,30].

Признаки селенового дефицита характерны для случаев наруше-

ния всасывания в кишечнике, что наблюдается, в частности, у пациен-

тов с фиброзом мочевого пузыря и синдромом мальабсорбции [31,32].

Предпринимаются многочисленные попытки выявить взаимо-

связь дефицита селена с усилением перекисного окисления липидов

при различных заболеваниях. Особое внимание привлекают синдром

внезапной детской смерти, имеющий симптомы поражения сердца,

сходные с болезнью Кешана [33], хронический панкреатит [34], диа-

бет [35], витилиго [36], синдром Дауна [37] и др. Следует, однако, от-

метить, что лишь у больных хроническим панкреатитом наблюдается

достоверное снижение всех показателей селенового статуса. У детей

с синдромом Дауна снижена активность GPX эритроцитов, но повы-

шено содержание селена в крови. В остальных случаях дефицит се-

лена зарегистрирован менее чем у 50% обследованных.

В целом, значительное количество заболеваний изменяет гомео-

стаз селена в организме, приводя или к развитию селендефицитных

состояний, или, в общем случае, к перераспределению микроэлемента

между органами и тканями (табл. 9).