Тутельян В.А. и др. Селен в организме человека

Подождите немного. Документ загружается.

СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ

дит к более сильному гипотиреоидизму, чем дефицит одного йода [1].

Некоторые авторы предполагают, что кретинизм у новорожденных мо-

жет быть следствием комбинированного дефицита этих двух элемен-

тов у матери [1].

IDl — СБ с молекулярной массой 29 кД — представляет собой

гомодимер, каждая субъединица которого содержит по одному остатку

Sec. Этот фермент участвует в дейодировании как внутреннего, так и

внешнего кольца тироксина (Т4), поставляет периферийным тканям

трийодтиронин (Т3), образующийся из Т4, секретируемого щитовид-

ной железой [30]. IDl может не только превращать Т4 в активный гор-

мон Тз, но и дезактивировать их. Этот микросомальный фермент ло-

кализован в щитовидной железе, печени, почках и ЦНС. Именно на

этом ферменте был впервые продемонстрирован механизм биосинтеза

Sec [26,31,32]. Дефицит селена вызывает снижение активности IDl, однако

потеря активности в значительной степени компенсируется повышени-

ем концентрации Т4 в плазме, что предотвращает гигютиреоидизм.

ГО2 — СБ с молекулярной массой 30.5 кД — катализирует

превращение Т4 в Тз [33]- Константа Михаэлиса ГО2 в реакции с Т4

на 3 порядка ниже, чем у IDl. Этот фермент является эссенциальным,

поскольку обеспечивает источник Тз, связанного с Тз-рецепторами в

мозге и гипофизе, коричневом жире и плаценте [34]. Его активность

регулируется как пред- , так и посттрансляционно с помощью Т4 [35].

Установлен второй кодон TGA в генах крысы и человека, кодирующий

или включение Sec в белок, или окончание синтеза белка [36]. У

человека ГО2 синтезируется в гипофизе, ЦНС, плаценте, коричневом

жире, щитовидной железе, скелетных и сердечных мышцах, а у крыс —

только в гипофизе, ЦНС, плаценте и коричневом жире.

ГОЗ — СБ с молекулярной массой 31-5 кД — определяет дезак-

тивацию Тз и Т4, катализируя отщепление йода от внутреннего коль-

ца. Он локализуется в ЦНС, коже и плаценте, в которой обеспечивает

защиту плода от избыточного поступления Тз и Т4 [37]. Этот тире-

оидный гормон необходим для нормального роста и развития, осо-

бенно костей и центральной нервной системы; кроме того, он участ-

вует в метаболизме энергии [38].

Биологическое действие дейодиназ представлено на рис. 8 и 9.

Основным продуктом жизнедеятельности фолликулярных клеток

щитовидной железы является Т4, превращающийся в активный Тз пу-

тем реакции дейодирования под действием IDl. Процесс осуществ-

ляется в периферических тканях. ЮЗ ответственна за деградацию Т3,

в результате чего образуется неактивная форма —

3,3

-дийодотиронин

(Тг) [39]. Полагают, что ГОЗ может также дейодировать Т4 в положе-

нии 5, образуя неактивный продукт, что в свою очередь ингибирует Т3.

Механизм действия дейодиназ включает образование йодфермен-

тного комплекса, из которого регенерация дейодиназы осуществляется

ГЛАВА 1. СЕЛЕН В ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

I COO

ЮЗ НО о CH ,CH _

1 I NH, (T

)

ID1 !.-тироксин

1 1

COO

НО О CHCH

1 NH

)

I 1 COO

НО О CH

юз

1 1 COO

НО О CH ,CH

NH,

)

Рис. 8. Биосинтез тиреоидных гормонов.

Т, T

ID-S +H • IDl-SeH

• * HI

• +GSH (?)

0550

ID-Se-SG

Рис. 9. Механизм действия Ю1 [40].

путем отщепления йода с участием не установленных до настоящего

времени тиолсодержащих соединений, возможно, GSH.

При гипертиреоидизме наблюдается избыток тиреоидных гор-

монов (болезнь Граве), что приводит, в частности, к высокой скорос-

ти метаболизма, повышению температуры и тепловой чувствительно-

сти. ГО2 известна своей высокой экспрессией в щитовидной железе

человека. При гипертиреодизме и фолликулярной аденоме наблю-

даются особо высокие уровни мРНК ГО2 [41]. Следует также отметить,

что при активации щитовидной железы соотношение ГО2/ГО1 стано-

вится выше, чем в норме. По-видимому, существуют различия в регу-

лировании экспрессии этих ферментов.

TR млекопитающих была охарактеризована еще в 1977 г. [42],

но только в 1996 г. удалось доказать, что фермент содержит Sec [43,44].

TR выделена из клеток аденокарциномы легких. Хотя в большинстве

СБ Sec находится на Ы-конце или в середине полипептидной цепи

белка, в TR, напротив, он расположен в С-концевом тетрапептиде

Gly-Cys-Sec-Gly белковой цепи [45,46], определяющем активность

фермента [47-49]. TR представляет собой димер с двумя одинаковы-

СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ

ми субъединицами (молекулярная масса 55 кД), содержащими флавин-

адениндинуклеотидный кофактор. Основная функция TR заключается

в катализе ЫАОРН-зависимого восстановления тиоредоксина в цито-

золе [50]. Обладая широкой субстратной специфичностью, фермент

участвует в процессах, включающих восстановление ряда биологичес-

ки активных соединений: GPX [51], дисульфидизомеразы (и родствен-

ных ферментов) [52,53], дегидроаскорбата [54], свободного аскорбил-

радикала [55], селенита, селендиглутатиона [56], а также гидропере-

кисей [57]. По сравнению с другими ферментами TR обладает на три

порядка большей реакционной способностью в отношении некоторых

ингибиторов соединений золота, хинона и алкилирующих соединений

[58-65]. Высокая реакционная способность TR в отношении этих

соединений также определяется наличием в молекуле Sec. Предпола-

гают, что снижение активности восстановленного фермента под дей-

ствием кислорода сопровождается отщеплением селена [66]. Фермент

часто экспрессируется в больных тканях, в частности, в ряде опухо-

левых тканей человека [12,67]. Тиоредоксин обладает ростстимулирую-

щей активностью, усиливая рост опухолевых клеток человека [68,69].

Таким образом, восстановление тиоредоксина посредством TR может

иметь определяющее значение в регуляции роста нормальных и опу-

холевых клеток. Продукты онкогенов могут стимулировать пролифе-

рацию клеток, а также синтезировать апоптотические белки [70]. TR

и его субстрат тиоредоксин играют существенную роль в клеточной

пролиферации [71-73] и апоптозе [74,75], кроме того, они участвуют

в окислительно-восстановительном регулировании клеточной сигна-

лизации [76].

Существуют несколько изоформ TR [47,73,77,78]. Недавно обнару-

жены и охарактеризованы две новые TR млекопитающих — TR2 и TRS,

содержащие остаток Sec, кодируемый кодоном TGA [5]. TR2 предпоч-

тительно синтезируется в семенниках, а TRS определяет митохон-

дриальный сигнал и синтезируется в клетках разных типов [5].

8Р82 — недавно выделенный селенсодержащий фермент с моле-

кулярной массой около 50 кД [79]. Он катализирует АТФ-зависимую

активацию селена с образованием селенофосфата [80], обеспечиваю-

щего ацилирование тРНК в биосинтезе Sec [81]. Этот фермент пред-

ставляет собой гомолог SPS1 млекопитающих, в которой Sec активного

центра замещен на треонин [82]. Присутствие Sec в 5Р82 млекопи-

тающих определяет возможность авторегулирования синтеза СБ, вклю-

чая сам фермент [83].

SelP представляет собой гликопротеин с молекулярной мас-

сой 57 кД и является основным СБ плазмы млекопитающих [84]. В от-

личие от описанных выше белков, SelP содержит от 9 до 12 остатков

Sec в зависимости от вида организма [85-87]. В его состав входит много

цистеиновых и гистидиновых остатков, причем основных амино-

ГЛАВА 1. СЕЛЕН В ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

кислот у него больше (17.2%), чем кислых (10.4%). Белок быстро

синтезируется при введении селеновых добавок селендефицитным жи-

вотным. Предполагают, что SelP может выполнять роль антиоксидан-

та [88] и обеспечивать селеновое депо. По-видимому, SelP может осу-

ществлять внутриклеточный транспорт селена, поскольку быстро ре-

генерируется и содержит большое количество остатков Sec [5]. Однако

последнее предположение представляется спорным, поскольку пере-

нос селена должен включать связывание белка со специфическими

рецепторами мембраны, которые найдены только у животных.

Предполагают также, что SelP может участвовать в детоксикации

тяжелых металлов, для связывания которых белок имеет значительное

количество цистеиновых и гистидиновых остатков.

Селенопротеин W (SelW) — межклеточный белок с молекуляр-

ной массой около 8 кД [89], имеющий в активном центре тетрапеп-

тид Cys-Gly-Ala-Sec-Gly, расположенный на И-конце. Этот белок содер-

жит один остаток Sec [90]. SelW может быть выделен в виде соедине-

ния с глутатионом, что подтверждает предположение о его участии в

окислительно-восстановительных реакциях [91]. SelW присутствует во

многих тканях, преимущественно в мышцах и мозге. Биосинтез бел-

ка регулируется соединениями селена и, как и синтез других СБ, уси-

ливается при введении селена в организм [92]. Дефицит селена вызы-

вает снижение концентрации SelW, а при комбинированном дефиците

селена и витамина E наблюдается мышечная дегенерация [93]. Установ-

лено, что регуляция биосинтеза SelW в разных тканях различна и от-

личается от таковой для GPX [92]. Так, у крыс добавление к рациону

селена в дозе 0.01-0.1 мг/кг корма вызывает линейное увеличение кон-

центрации SelW в мышцах, при этом возрастает концентрация коди-

рующей мРНК. Линейное увеличение уровня белка наблюдается также

в этом интервале концентраций в мозге и селезенке. В семенниках

максимальное возрастание уровня SelW наблюдается при дозе селе-

на 0.01 мг/кг. Распределение белка по органам также изменяется не-

равномерно: при дозе до 0.1 мг/кг накопление происходит преимуще-

ственно в мышцах, селезенке и семенниках, при дозе 4 мг/кг — в мыш-

цах, мозге и селезенке. В этом состоит существенное отличие SelW от

cGPX, активность которой быстро достигает максимума уже при дозе

селена 0.01-0.1 мг/кг.

Селенопротеин с молекулярной массой 15 кД содержит один ос-

таток Sec в середине полипептидной цепи белка в участке Cys-Gly-Sec-

Lys, предположительно, в активном центре [94]. Белок не является го-

мологом ни одного из вышеуказанных белков и функция его неясна.

Биосинтез селенопротеина осуществляется в тканях различных орга-

нов, особенно много его в предстательной и щитовидной железах. Бе-

лок найден у человека, мышей, крыс.

С. elegans,

Bnigia malayi также со-

держат гомологи этого белка, но в них Sec заменен на цистеин.

СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ

Предварительные данные свидетельствуют о возможном участии

белка в развитии онкологических заболеваний [95], поскольку его био-

синтез значительно активируется при некоторых формах рака, а два

вида полиморфизма, связанных с раком, найдены в З'-нетранслируе-

мой части РНК, причем один из них — в специфическом участке SECIS

(см. «Метаболизм селена»). Эти различия могут потенциально влиять

на интенсивность биосинтеза белка в больных тканях по сравнению

со здоровыми. Белок выделен из простаты крысы и печени мыши в

виде комплекса с 1ГОР-глюкозогликопротеингликозилтрансферазой

[96]. Предполагают, что он участвует в гликозилировании аномальных

белков, приводя к их катаболизму.

Каждый год открывают все новые СБ. Так, выделен СБ из пери-

ферийных гранулоцитов человека, конкурирующий с GPX за Н2О2 и

приводящий к ингибированию активности последней. Он имеет мо-

лекулярную массу 32 кД и состоит из двух разных субъединиц. Био-

логическая функция этого белка может быть связана с удалением Н2О2,

образующейся в респираторной реакции гранулоцитов, что предох-

раняет клетки от окислительного разрушения в процессе фагоцитоза

[97]. Охарактеризован СБ из митохондриальной капсулы спермы, ко-

торый ответственен за целостность сперматозоидов [98].

Следует отметить, что с возрастом роль селена диеты для млеко-

питающих изменяется, но на ранних стадиях развития селен являет-

ся жизненно необходимым. Действительно, удаление гена Sec тРНК у

мышей приводит к гибели эмбриона [99], а крысята, получавшие се-

лендефицитную диету сразу же после рождения, медленно растут, у

них отмечается аномальное развитие мышц и скелета, формируется

катаракта. В то же время у взрослых крыс на фоне длительного дефи-

цита селена в отсутствие стресса подобных аномалий не наблюдается.

Это дает основания полагать, что с возрастом роль селена ограничи-

вается антистрессовой защитой.

Повышение заболеваемости раком и сердечно-сосудистыми за-

болеваниями при дефиците селена, бесплодие у мужчин и увели-

чение риска смерти от СПИДа могут быть связаны со снижением

биосинтеза СБ и нарушением соответствующих биохимических

процессов.

Аихерахура

1. Arthur JR, Beckett GJ. Roles of selenium in type I iodithyronine S^deiodinase and in

thyroid hormone and iodine metabolism // Selenium in biology and human healch /

Ed. RF Burk. NT.: Springer-Verlag, 1994. Р. 93-115.

2. Reiter

R.,

WendelА. Selenium and drug metabolism. I. Multiple modulations of mouse Iiver

enZymes // Biochem. Pharmacol. 1983. Vol. 32. Р. 3063-3067.

3. Boyington JC., Gladyshev

VJV.,

Khangulov SV. et al. Crystal strueture of formate dehydro-

genase Н: Catalysis inyolVing Mo, molybdopterin, selenocysteine and ап Ре454 clus-

ter // Seienee. 1997. Vol. 275. Р. 1305-1308.

ГЛАВА 1. СЕЛЕН В ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

4. Lee BJ.. Park SJ., Park JM. et al. Molecular biology of selenium and its role in hu-

man health // Mol. Cells. 1996. Vol. 6. Р. 509-520.

5. Gladysbei> VJW DL-Selenoprotein containing proteins in mammals // J. Biomed. Sci.

1999. Vol. 6, N 3. Р. 151-166.

6. Rotruck JT.. Pope AJ

.. Ganther Н.Е. Selenium: biochemical role as а eomponent of

glutathione peroXidase // Science. 1973. Vol. 179. Р. 588-590.

7. Behne D.. Weiss-Nowak С., Kalcklosch M et al Studies in the distribution and charac-

teristics of ncW mammalian Selenium-Containing proteins // Analyst. 1995. Vol. 120.

Р. 823-825.

8. Suiuie RA. Intracellular glutathione peroXidases: Structure, regulation, and function //

Selenium in biology and human health / Ed. RF

Burk. N-Y.: Springer-Verlag, 1994.

Р. 146-177.

9. Sunde RA., Tboinpson BM, Palm MD. et al. Selenium regulation of Seleniunvdependent

glutathione peroXidases in animals and transfected CHO cells // Biomed. Environ.

Sci. 1977. VoL 10. Р. 346-355.

10. Но YS., Magnenat JL., Bronson RX et al. Mice deficient in cellular glutathione peroXi-

dase Clevelop normally and Show по increase sensitiVity to hyperoXia // J. Biol.

Chem. 1997. Vol. 272. Р. 16 644-16 651.

ILBecfe MA., Eswortby RS., IIo YS., Cbu ЕЕ. Glutathione peroXidase proteets miee from

ViraLinduced myoearditis // FASEBJ. 1998. VoL 12. Р. 1143-1149.

12. Esworthy RS., Baker MA., Chu ЕЕ. Expression of 5е1епгат^ере1^ет glutathione per-

oXidase in human breast tumor cell lines // Cancer Res. 1995. Vol. 55. Р. 957-962.

13- Gladysbee

VJV.,

Eactor VM., Housseau E.. IIatfield DJ.. Contrasting patterns of regulation

of the antiOXidant selenoproteins, thioredOXin reduetase and glutathione peroXidase in

cancer cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 251. Р. 488-493-

14. Chu ЕЕ.. Esworthy

RS..

Но YS. et al. Expression and chromosomal mapping of mouse Срх2

gene encoding the gastrointestinal form of glutathione peroXidase, GPX-GI // Biomed.

Environ. Sci. 19

>7. VoL 10. Р. 156-162.

15.ArthurJR. New metabolic roles for selenium // Proe. Nutr. Soc. 1994. Vol. 53. Р. 615-624.

XbTsieorthy RS., Swiderek КМ, Но YS.. Cbu ЕЕ. Selenium-ClepenClent glutathione peroXi-

dase — GI is а Inajor glutathione peroXidase actiVity in the mucosal epithelium of го-

dent intestine // Biochem. Biophys. Acta. 1998. VoL 1381. Р. 213-226.

17. Chu ЕЕ., Doroshow JH., Esworthy RS. Expression. Charaeterization and tissue distribution

of а neW cellular 5е1епшт^ере1^ет glutathione peroXidase, GSHPx-GL // J. Biol.

Chem. 1993- Vol. 268. Р. 2571-2576.

18. Yamamoto К. Takahashi К. Glutathione peroXidase isolated from plasma reduced phos-

pholipid hydroperoXides //Areh. Biochem. Biophys. 1993. VoL 305. Р. 541-545.

19- Bjornstedt М, Xue

J.,

Huang W. et al. The thioredoXin and glutaredOXin systems агс effi-

cient electron clonors to human plasma glutathione peroXidase // J. Biol Chem. 1994.

VoL 269- P- 29 382-29 384.

20. Ren В., Huang WH., Akesson В., Ladenstein RZ. The crystal structure of Selenoglutathione

peroXidase from human plasma at 2.9 angstrom resolution //J. Mol. Biol. 1997. Vol. 268.

Р. 869-885.

.Maswe RJ., Magenbeimer BS., Calvet JP. Mouse plasma glutathione peroXidase: cDNA

Sequence analysis and renal proXimal tubular eXpression and seeretion // J. BioL

Chem. 1994. Vol. 269. Р. 27 066-27 073.

22.Avissar N., Whilin JXJ

Allen PZ. et al. Plasma Selenium-Clependent glutathione peroXi-

dase — cell of origin and seeretion // Ibid. 1989. VoL 264. Р. 15 850-15 855.

.BrigeIius-EIohe /i, Aumann KD, Bloeker Н. PhospholipicLhydroperoxide glutathione peroXidase:

genomic DNA cDNA and deduced amino acid Sequence // Ibid. 1994. VoI 269. Р. 7342-7348.

СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ

2A-Bnrk RF, HiII KR Rcgulation of selenoproteins // Ann. Rev. Nutr. 1993. Vol. 13. Р. 65-81.

25.Roveri A., Maiorino M., Nisii С., Ursini F. Purifieation and CharaCterization of phospho-

lipid hydroperoXide glutathione peroXidase from rat testis mitochondrial membranes

// Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1208. Р. 211-221.

26.Roveri A., Casasco A., Maiorino М. et al. Phospholipid hydroperoXide glutathione per-

oXidase of rat testis. Gonadotropin dependence and immunocytochemical identi-

fication // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267, N 9. Р. 6142-6146.

27.Thomas JP., Maiorino M., Ursini F., Girolti AW. Protective action of phospholipid hy-

droperoXide glutathione peroXidase against membrane damaging lipid peroXidation

— in situ reduction of phospholipid and cholesterol hydroperoXides // Ibid. 1990.

Vol. 265. Р. 454-461.

28.Maiorino M., Wissing JB.. Brigelius-Flohe R. et al. Testosterone mediates eXpression

of the selenoprotein PHGPx by induction of spermatogenesis and not by direct

transcriptional gene actiVation // FASEB J. 1998. Vol. 12. Р. 1359-1370.

IV-Larsen PR. Update on the human iodothyronine selenodeiodinases, the enZymes

regulating the actiVation and inactiVation of thyroid hormone // Biochem. Soc.

Trans. 1997. Vol. 25. Р. 588-592.

30.Berry MJ., Larsen PR. The role of selenium in thyroid hormone action // Endocr.

Rev. 1992. Vol. 13. Р. 207-219.

31. Berry MJ.. Banu L, Chen YY. et al. Recognition of UGA as а selenocysteine codon in type

I deiodinase Tequires Sequence in the S -UntransIated region // Nature. 1991. Vol. 353.

Р. 273-276.

32. Berry MJ., Banu L, Harney JW., Larsen PR. Functional characteriZation of the eukaryotic

SECIS elements Which direct selenocysteine insertion at UGA codons // EMBO J. 1993.

Vol. 12. Р. 3315-3322.

33. Davey ].С., Becker КВ.. Schneider MJ. Cloning of а cDNA for the type II iodothyronine

deiodinase //J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. Р. 26 786-26 789.

34. Croteau

W.,

Davey JC., Galton VA., Germain DX. Cloning of the mammalian type II iodo-

thyronine deiodinase — а selenoprotein differentially eXpresses and regulatcd in human

and rat brain and other tissues // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98. Р. 405-417.

35. Salvatore D., Bartha Т., Harney JW., Larsen PR. Molecular biological and biochemical

characteriZation of the human type 2 selenodeiodinase // Endocrinology. 1996.

Vol. 137. Р. 3308-3315.

36. Croteau W., Wljittemore SL., Schnerder MJ., St. Germain Dl. Cloning and eXpression of а

cDNA for а mammalian type III iodothyronine deiodinase // J. Biol. Chem. 1995.

Vol. 270. Р. 16569-16575.

37. Holmgren А. Bovine thioredOXin system. Purification of thioredoXin reductase from calf

Iiver and thymus and studies of its function in disulfide reduction // Ibid. 1977. Vol. 252.

р. 4600-4606.

38 Beek

С.,

Jensen SB., ReglinskiJ. The Selen-Inediated de-ionisation of iodophenols: A sele-

nium model for the mechanism of S^thyronine de-iodinase // Thyroid. 1994. Vol. 4.

Р. 1353-1356.

39. IMrsen PR., Berry MJ. Nutritional and hormonal regulation of thyroid hormone deiodi-

nases // Ann. Res. Nutr. 1995. Vol. 15. Р. 323-352.

40. Patching

S-G.,

Gardiner PH. Reeent deVelopment in selenium metabolism and chemical

speciation: а Teview // J. Trace Elem. Med. Biol. 1999. Vol. 13, N 4. Р. 193-214.

41 .Salvatore D., Tu H., Harney JW., Larsen С. Туре II iodothyronine deiodinase is highly

eXpressed in human thyroid // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98. Р. 962-969.

42 .Gladyshev

VJV.,

Jeang К.Т., Stadtman Т.С. Selenocystein, identified as the penultimate

C-Ierminal residue in human T-Cell thioredoXin reductase, corresponds to TGA in the

ГЛАВА

СЕЛЕН

ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

human placental gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. Р. 6146-6151.

43. Tamura Т., Stadtman Т.С. A neW selenoprotein from human Iung adenocarcinoma

cells: Purifieation, properties and thioredoXin reductase actiVity // Ibid. Р. 1006-1011.

44.Gasdaska PY., Gasdaska JM., Cochrau S., Powis G. Cloning and Sequencing of hu-

man thioredoXin reductase // FEBS Lett. 1995. VoL 373. Р. 5-9.

45.Zhonh L., Arner ES., Ljung J. et al. Rat and calf thioredoXin reductase are homolo-

gous to glutathione reductase With а Carboxyl-Ierminal elongation eontaining а соп-

Served catalytieally actiye penultimate selenocysteine residue // J. Biol. Chem. 1998.

VoL 273. Р. 8581-8591.

46.Arner ES., BJornstedt M., Holmgren А. 1-СЫого-2/МтигоЬепгепе is an irreVersible

inhibitor of human thioredoXin reductase. Loss of thioredoXin disulfide reductase

actiVity is accompanied Ьу а large increase in NADPH Oxidase actiVity // Ibid. 1995.

Vol. 270. Р. 3479-3482.

47.Gorlatov SJV., Stadtman Т.С. Human thioredoXin reductase from HeLa cells: Selec-

tiVe alkylation of selenocysteine in the protein inhibits епгуте actiVity and reduc-

tion With NADPH infiuences affinity to heparine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998.

VoL 95. Р. 8520-8525.

48. Hill KE., McCollum GW., Boeglin ME., Burk RP. Thioredoxin reductase actiVity is decreased

by selenium deficiency // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 234. Р. 293-295.

49.Rozell В., Hansson НА., Luthman M., Holmgren А. Immunohistochemical Iocalization

of thioredoXin and thioredoXin reductase in adult rats // Eur. J. Cell BioL 1985. VoL

38. Р. 79-86.

50.Lundstrom

J.,

Holmgren А. Protein disulfide-isomerase is а substrate for thioredoXin re-

ductase and has Ihioredoxin-Iike actiVity // J. Biol. Chem. 1990. VoL 265. Р. 9114-9120.

51 .Lundstrom J., IJungJ., Birnbach U. et al. Two resident ER-Proteins, CaBPl and

СаВР2, With thioredoXin domains, are substrates for thioredoXin reductase: сот-

parison With protein disulfide isomerase // FEBS Lett. 1995. VoL 357. Р. 305-308.

52.May JM., Mendiratta S., Hill KM., Burk RP. Reduction of dehydroascorbate to

ascorbate by the Selenoenzyme thioredoXin reductase // J. Biol. Chem. 1997. Vol.

272. Р. 22 607-22 610.

53.May JM., Cobb С.Е., Mendiratta S. et al. Reduction of the ascorbyl free radical to

ascorbate by thioredoXin reductase // Ibid. 1998. VoL 273. Р. 23 039-23 045.

54.Bjornstedt M., Kumar S., Holmgren А. Selenite and selenodiglutathione: Reaction With

thioredoXin system // Methods EnzymoL 1995. VoL 252. Р. 209-219.

55. Bjomstedt M., Hamberg M., Kumar 5. et al. Human thioredoXin reductase directly redu-

ces lipid hydroperOXides by NADPH and selenocystine strongly stimulates the reaction

Via catalytieally generated selenols // Ibid. 1995. VoL 270. Р. 11 761-11 764.

56. Engman L., Cotgreave

/.,

Angulo М. et al. Diaryl chalcogenides as Selective inbibitors of

thioredoXin reductase and potential antitumor agents // Anticancer Res. 1997. VoL 17.

Р. 4599-4605.

57. Gromer

S.,

Arscott LD., Williams CH. et al. Human placenta thioredoXin reductase. Isola-

tion of the Selenoenzyme, steady state kinetics, and inhibition by therapeutic gold сот-

pounds //J. Biol. Chem. 1998. VoL 273. Р. 20 096-20 101.

58. Kunkel МЖ, Kirkpatriek DZ., Johnson

JJ.,

Poivis G. Cell Iine^irected screening assay for

inhibitors of thioredoXin reductase signaling as potential anticancer drugs // Anti-

cancer Drug Res. 1997. VoL 12. Р. 659-670.

59.Май BL., Powis G. Inhibition of thioredoXin reductase (ЕС 1.6.4.5) by antitumor Cjui-

nones // Free Radic Res. Commun. 1990. VoL 8. Р. 365-372.

60.Май BL., Powis G. Inhibition of cellular thioredoXin reductase by diaZiguone and dOX-

orubicin. Relationship to the inhibition of cell proliferation and decreased ribonucle-

СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИЕ БЕЛКИ

otide reductase actiyity // Biochem. Pharmacol. 1992. Vol. 43. Р. 1621-1627.

61 .Nordberg J., Zbong

/..,

Holmgren A., Arner ES. Mammalian thioredoXin reductase is

irreyersibly inhibited by dinitrohalibenZenes by alkylation of both the redOX actiye

selenocysteine and Its neighboring eysteine residue // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273.

Р. 10 835-19 842.

62.U-Taniguebi Y., Furuka К.. Alasutani Н. et ctl. Cell cycle inhibition of HYLV-I trans-

formed Т-сеИ lines by retinoic acid: The possible therapeutical use of thioredoXin

reductase inhibitors // Oncol. Res. 1995. Vol. 7. Р. 183-189.

63.Berggren M., Gallegos A.. Gadaska JR. et al. Thioredoxin and thioredoXin reductase

gene Cxpression in human tumours and eell lines and the effects of serum stimu-

lation and hypoXia // Anticancer Res. 1996. Vol. 16. Р. 3459-3466.

64.Koishi R., Kawasbima /., Yoshimura С. et а!. Cloning and CharaCterization of noyel

OxidOreductase KDRF from а human bone marrow-derived stromal cell Iine KM-102

// J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. Р. 2570-2577.

65 .Evan G., Littlewood Т. A matter of Iife and cell death // Science. 1998. Vol. 281.

Р. 1317-1320.

66. Baker

A.,

Payne СМ.. Briebl MM., Powis G. Thioredoxin, а gene found Overexpresses in

human cancer, inhibits apoptosis in Vitro and in Pivo // Cancer Res. 1997. Vol. 57.

Р. 5162-5167.

67. Gallegos A., Berggren M., Gasdaska

JJi.,

Poivis G. Mechanism of the regulation of thiore-

doXin reductase actiyity in cancer cells by the Chemopreventive agent selenium // Ibid.

Р. 4965-4970.

68. Gallegos

A.,

Gasdaska JR., Taylor

et al. Transfection With human thioredoXin inerea-

ses cell proliferation and а dominant-negative mutant thioredoXin reyerses the trans-

formed phenotype of human breast cancer cells // Ibid. 1996. Vol. 56. Р. 5765-5770.

69. Deiss

LJ^.,

Kitncbi А. A genetic tool used to inhibitory signal // Science. 1991. Vol. 252.

Р. 117-120.

70. Rubartelli

A.,

Bonifaci N.. Sitia R. High rates of thioredoXin secretion correlate With groWth

arrest hepatoma cells // Cancer Res. 1995. Vol. 55. Р. 675-680.

.Liu SY., Stadtman Т.С. Heparin-Mnding properties of Selenium-Containing thioredoXin

reductase from HeLa cells and human Iung adenocarcinoma cells // Proc. Natl. Acad.

Sei. USA. 1997. VoL 94. Р. 6138-6141.

72. Guimaraes MJ., Peterson D., Vieari А. et al. Identification of а noyel SelD homolog from

eukaryotes, bacteria, and archaea: Is there ап autoregulatory mechanism in selenocysteine

metabolism? // Ibid. 1996. Vol. 93. Р. 15 086-15 091.

73. Mizutani Т., Kanaya К. Tanabe К. Selenophosphate as а substrate for mammalian se-

lenocystein synthase, its stability and toXicity // Biofactors. 1999. VoL 9. N 1. Р. 27-36.

74. Low SG., HarneyJW. Cloning and functional characteriZation of human selenophosphate

synthetase, ап essential component of selenoprotein synthesis // .Т. Biol. Chem. 1995.

Vol. 270. Р. 21 659-21 664.

75. Hill KE., Burk RE. Selenoprotein Р: Recent studies in rats and in humans // Biomed. En-

Viron. Sci. 1997. VoL 10. Р. 198-208.

76. Burk RE., Hill KE. Selenoprotein Р: а Selenium-Tich eXtracellular glycoprotein // J.

Nutr. 1994. VoL 124. Р. 1891-1897.

77.Chittum HS., Himeno S., HiH KE., Burk RE. Multiple forms of selenoprotein P in rat

plasma // Arch. Biochem. Biophys. 1996. VoL 325. Р. 124-128.

78.Himeno S., Cbittum HS., Burk RE. Isoforms of selenoprotein P and another form that

terminates at the second UGA in the ореп reading frame // J. Biol. Chem. 1996.

Vol. 271. Р. 15 769-15 775.

19.Burk RE., Hill KE.. Awad JA. et al. Pathogenesis of diCiuaMnduced Iiver necrosis in

ГЛАВА

СЕЛЕН

ПРИРОДЕ И ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ

Seleniurn-Ueficient rats: Assessment of the role of lipid peroXidation and selenopro-

tein P // Hepatology. 1995. Vol. 21. Р. 561-569.

80.Wendeland S.С., Beilstein MA., Chen CL. Purification and properties of selenoprotein

W from rat muscle // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. Р. 17 103-17 107.

81 .Vendeland S.С. Beilstein MA., Yen JY. et al. Rat skeletal muscle selenoprotein W:

cDNA clone and mRNA modulation by dietary selenium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

1995. Vol. 92. Р. 8749-8753.

82 Beilstein MA., Vendeland

S-C.,

Barofsky Е. et al. Selenoprotein W of rat muscle binds

glutathione and Unknown small molecular Weight moiety // J. Inorg. Biochem. 1996.

Vol. 61. Р. 117-124.

83. Yeh JY, Vendeland

S.,

Gu QP. et al. Dietary selenium increases selenium protein W IevelN

in rat tissues //J. Nutr. 1997. Vol. 127, NlUP. 2165-2172.

84. Vendeland 5.С., Beilstein MA., Chen Cl. Purifieation and properties of selenoprotein W

from rat muscle //J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. Р. 17 103-17 107.

85. Gladyshev VN., Jeang К.Т., Wootton

J-C.,

HatJield DJ.. A neW human Selenium-Containing

protein. Purification, characteriZation and cDNA Sequence // Ibid. 1998. VoI. 273.

Р. 8910-8915.

86. Gladyshev

VJV.,

Diamond AM., Eactor VM. et ai Association betWeen а noVel mammali-

ап 15 kDa protein and cancer // FASEBJ. 1998. Vol. 12. Р. А1431.

87.Lin Q., Lauridsen

E.,

Clausen

The Inajor Selenium-Containing protein in human peri-

pheral granulocytes // Biol. Trace Elem. Res. 1999. Vol. 68, N 3. Р. 193-207.

88.Calvin HJ., Cooper GW., Wallace Е. Evidence that selenium in rat sperm is associ-

ated With а Cvstein-Heh structural protein of the mitochondrial capsules // Gam-

ete Res. 1981. Vol. 4. Р. 139-149.

89 Bosl MR., Takaku К., Oshima М. et al. Early embryonic lethality caused by targeted

disruption of the mouse selenocysteine tRNA gene (Trsp) // Proc. Natl. Acad. Sci.

USA. 1997. Vol. 94. Р. 5531-5534.

Метаболизм селена

Для животных селеноаминокислоты являются важейшими диети-

ческими формами селена. Уровень адсорбции не зависит от селено-

вого статуса организма и относительно высок как для органических,

так и для неорганических форм селена (более 50%) [1,2]. Эксперимен-

тальные данные свидетельствуют о том, что механизмы абсорбции и

метаболизма Se-Met сходны с таковыми метионина. Что касается Sec,

то механизм его абсорбции организмом не установлен, а метаболизм

осуществляется согласно требованию сохранения низкой концентра-

ции свободного реакционноспособного Sec. Включение Sec в белки не

зависит от его концентрации, а поддержание гомеостаза селена осу-

ществляется путем образования метилированных экскреторных мета-

болитов (рис. 10).

Согласно современным представлениям, общей регулируемой

формой селена в организме является селенид [3]. Так, Se-Met из

рациона или продуктов распада белков превращается по реакции

транссульфирования в Sec [4], который переходит в селенид под