Тутельян В.А. и др. Селен в организме человека

Подождите немного. Документ загружается.

ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ СЕЛЕНОМ И РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИИ

железы. Показано, что добавка наиболее эффективна на ранних стади-

ях рака и у лиц, имеющих уровень селена в сыворотке крови, соответ-

ствующий нижнему терцилю распределения (рис. 63, 64).

Исследование взаимосвязи рака предстательной железы и обес-

печенности витамином E и селеном на фоне приема а-токоферола и

(3-каротина у 317 мужчин в течение 9 лет показало отсутствие связи

между показателями обеспеченности микроэлементом и риском воз-

никновения онкологических заболеваний. Можно было лишь утверж-

дать о защитном эффекте витамина E [33]. Японским исследователям

не удалось обнаружить взаимосвязи между содержанием селена в ног-

тях и риском рака предстательной железы [23,34].

Следует отметить, что большая часть подобных исследований

основывается на гипотезе, отличной от выведенной из исследований

Число случаев

40 ;

32 ,

24 |

INl • Il

I 2 3

Рис. 62. Частота заболеваний раком легких (/), желудочно-кишечного тракта (2) и пред-

стательной железы (J) у больных раком кожи без (светлые столбики) и на фоне при-

ема селенобогащенных дрожжей (темные столбики).

Число случаев

12 ; г--;

ю-

Рис. 63. Риск заболевания раком предстательной железы в зависимости от обеспечен-

ности селеном.

Светлые столбики — контроль, темные — селенобогащенные дрожжи. 1 — нижний, 2 — средний, 3 —

верхний терцили распределения уровня селена.

191

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Число случаев

25 ;

15 i

5 1

I II III IV

Стадии рака

Рис. 64. Защитный эффект селена на разных стадиях заболевания раком предстатель-

ной железы.

Светлые столбики — контроль, темные — селенобогащенные дрожжи.

на животных и утверждающей, что антиканцерогенными могут быть

преимущественно фармакологические дозы селена. Действительно,

эксперименты на животных показали, что, скорее всего, существует

несколько механизмов антиканцерогенного действия селена. По-ви-

димому, связь между риском развития опухоли и количеством потреб-

ляемого селена не является линейной: условия дефицита селена, на-

блюдаемые в эпидемиологических исследованиях, и действие ток-

сических доз, изученное на лабораторных животных, различаются

кардинальным образом [35].

Повышение уровня обеспеченности селеном населения давало

положительные результаты. Однако прямого доказательства положи-

тельного действия именно селена получено не было. Так, клинические

исследования в США показали, что у пожилых людей потребление се-

лена снижает риск раковых заболеваний на 65% [9]. Крупномасштаб-

ное обогащение рациона населения селеном, осуществляемое в Фин-

ляндии с 1985 г. путем использования селенобогащенных удобрений,

не привело к ожидаемому резкому снижению уровня онкологичес-

ких заболеваний [36].

За прошедшие с начала внедрения программы годы среди насе-

ления Финляндии снизилась смертность от кардиологических и онко-

логических заболеваний [37]. Однако это нельзя отнести исключитель-

но за счет использования селенобогащенных удобрений. Так, положи-

тельная динамика кардиологической заболеваемости в равной степени

может быть обусловлена модификацией классических факторов рис-

ка — уровня холестерина в сыворотке крови и артериального давления

[38]. Тем не менее применение селенобогащенных удобрений предста-

ляется безопасным, эффективным и контролируемым способом опти-

192

ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ СЕЛЕНОМ И РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ

мизации селенового статуса всего населения страны до рекомендуемо-

го уровня обеспеченности [39]. Альтернативным способом повышения

обеспечености селеном населения может служить обогащение селеном

продуктов животноводства путем введения биодобавок селена в корма

животным [40].

Литература

1. Clark LC., Cantor KP., Allaway WH. Selenium in forage crops and cancer mortali-

ty in US counties // Arch. Environ. Health. 1991. Vol. 46. Р. 37-42.

2. Rayman MP. Dietary selenium: Time to act // Br. Med. J. 1997. Vol. 314. Р. 387-388.

3. Majed FA., Buirgess ТА. Trends in death rates and registration rates for prostate

cancer in England and Wales // Br. ]. Urol. 1994. Vol. 73. Р. 377-381.

4. Combs GP. Selenium in nutrition / Encyclopedia of human biology. 2nd ed. NT.:

Acad. Press

1997. Vol. 7. Р. 743-754.

5. Clark LC., Graham GF., Crouse RC. et al. Plasma selenium and skin neoplasma //

Nutr. Cancer. 1984. Vol. 6. Р. 13-21.

6. Clark LC., Graham GF., Turnbull BW. et al. Non-Inelanoma skin cancer and plas-

ma selenium: а prospectiVe cohort study // Proc. Srd Int. Symp. оп selenium in

biology and medicine / Eds. CFGombs et al. Westport: AVI, 1986. Р. 1122-1135.

7. Salonen JT., Salonen R., IMppetelainen R. et al. Risk of cancer in relation to serum соп-

centrations of selenium and Vitamins A and E // Br. Med. J. 1985. Vol. 290. Р. 417-420.

8. Salonen JT., Alfthan G., Huttunen JK., Puska Р. Association betWeen serum seleni-

um and the risk of cancer // Am. J. Epidemiol. 1984. Vol. 120. Р. 342-349.

9. Willett W., Polk В., Morris S. Prediagnostic serum selenium and risk of cancer // Lan-

cet. 1983. Vol. 2. Р. 130-134.

10. Virtamo J., Valkeila E., Alfthan G. et al. Serum selenium and risk of cancer // Can-

cer. 1987. Vol. 60. Р. 145-148.

11 .Kok FJ., de Bruijin AM., Hofman А. et al. Is serum selenium а risk factor for can-

cer in теп only? // Am. J. Epidemiol. 1987. Vol. 125. Р. 12-16.

2.Van den Brandt Р., Goldbohm R., VanЧ Veer Р. A prospectiVe cohort study of toe-

nail selenium Ievels and risk of gastrointestinal cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1993.

Vol. 85. Р. 224-229.

13 Peleg /., Morris S., Hames CC. Is serum selenium а risk factor for cancer? // Med.

Oncol. Tumor Pharmacother. 1985. Vol. 2. Р. 157-163.

14.Knekt Р., Aromaa А, Maatela f. Serum selenium and SubSequent risk of cancer

among Finnish теп and Women // J. Natl. Cancer Inst. 1990. Vol. 82. Р. 864-868.

X^-Glattre E., Thomassen Y., Thoresen 5.О. Prediagnostic serum selenium in а Case-Con-

trol study of thyroid cancer // Int. J. Epidemiol. 1989. Vol. 18. Р. 45-49.

16.Fex G., Pettersson В., Akesson В. Low plasma selenium as а risk factor for cancer

death in middle-aged теп // Nutr. Cancer. 1987. Vol. 10. Р. 221-229.

17.Menkes MS, Comstock GW., Vulleumier JP. et al. Serum Ьега-сакмепе, Vitamins A and Е,

selenium and the risk of Iung cancer // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 315. Р. 1250-1254.

18 .Garland M., Morris JS., Stampfer MJ. Prospective study of toenail selenium and can-

cer among Women // J. Natl. Cancer Inst. 1995. Vol. 87. Р. 497-505.

19.Sehober SE., Comstoek GW., Helsing KJ. Serologic precursors of cancer // Am. J. Ep-

idemiol. 1987. Vol. 126. Р. 1033-1041.

20.Nomura А, Heilbrun LK., Morris JS., Stemmermann GJV. Serum selenium and the risk

of cancer, by special sites // J. Natl. Cancer Inst. 1987. Vol. 79. Р. 103-108.

193

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

21 .Knekt Р., Aromaa A., Maatela J. Serum Vitamin Е, serum selenium and the risk of

gastrointestinal cancer // Int. J. Cancer. 1988. Vol. 42. Р. 846-850.

22.Willett W-C., Polk BP., Morris JS. et al. Prediagnostic serum selenium and risk of can-

cer // Lancet. 1983. VoL 2. Р. 130-134.

23. Yoshizawa К, Willett WG., Morris SJ. et al. Study of prediagnostic selenium Ievel in toe-

nails and the risk of adyanced prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1998. Vol. 90.

Р. 1219-1224.

24. Clark LK., Combs GP., Turnbull BW. et al. The nutritional preVention of cancer With

selenium 1983-1993: а randomiZed clinical trial //JAMA. 1996. Vol. 276. Р. 1957-1963.

2 5.Comstock GW., Alberg AJ., Huang H-Y. et al. The risk of deVeloping Iung cancer as-

sociated With antioXidants in the blood: ascorbic acid, carotenoids, а-юсор11его1,

selenium and total регоху1 radical absorbing capacity // Cancer Epidemiol. Biomar-

kers Prev. 1997. VoL 6, N 11. Р. 907-916.

2в.Kohrie J. The trace element selenium and the thyroid gland // Biochimie. 1999.

Vol. 81. N 5. Р. 527-533.

27.Kauppila А, Sundstrom H., Korpela Н. et al. Serum selenium and gynecological can-

cer: effect of selenium supplementation on plasma malondialdehyde and serum glu-

tathione peroXidase // Icosanoids and cancer. NX: Raven Press, 1986. Р. 263-268.

28 .Голубкина НА., Хлопова LLH., Соколов Я А., Дубцов ГГ. Органические и неоргани-

ческие добавки селена в диете больных вирусным гепатитом А и В // Тез. докл.

2-го Межд. симп «Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище».

M., 1996. С. 35.

29 Li JY., Taylor PP., IJ В. Nutrition interVention trials in Linxian, China // J. Natl. Can-

cer Inst. 1993. VoL 85. Р. 1492-1498.

30.Blot WJ., Li JY., Taylor PK. Nutrition interVention trials in Linxian, China //

Ibid. Р. 1483-1492.

31 Jp С., Lisk KJD., Stoewsand GS. Mammary cancer preVention by regular garlic and

Selenium-CnriChed garlic consumption // Nutr. Cancer. 1992. VoL 17. Р. 279.

32.Clark LC., Combs GP., Tumbull BW. et al. Effects of selenium supplementation for

cancer preVention in patients With carcinoma of the skin // JAMA. 1996. Vol. 276,

N 26. Р. 1957-1963.

33.Hartmann TJ., Albanes D., Pietinen Р. et al. The association betWeen baseline Vita-

min Е, selenium and prostate cancer in the а-юсор1тего1, P-Carotene cancer preVen-

tion study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1998. Vol 7, N 4. Р. 335-334.

34.Nelson MA., Porterfield BW., Jacobs ET., Clark LC. Selenium and prostate cancer рго-

tection // Semin. UroL OncoL 1999. Vol. 17, N 2. Р. 91-96.

35 .Combs GP., Combs S. The role of selenium in nutrition. NT.: Acad. Press, 1986.

36.Лго А, Alfthan G. Effects of supplementation of fertiliZers on human selenium sta-

tus in Finland // Analyst. 1995. VoL 120. Р. 841-843.

37.Varo Р., Alfthan G., Huttunen JK., Aro A Nationwide selenium supplementation in Fin-

land. Effects оп diet, blood and tissue Ievels, and health // Selenium in biology and

human health / Ed. RXBurk. NT.: Springer-Verlag

1994. Р. 198-218.

38 Pietinen Р., Vartiainen E., Seppanen R. et al. Changes in diet in Finland from 1972 to

1992. Impact оп coronary heart disease risk // Prev. Med. 1996. VoL 25. Р. 243-250.

39.Ekholm Р. Effects of selenium supplementation commercial fertiliZers оп food se-

lenium contents and selenium intake in Finland. Dissertation, EKT

University of

Helsinki

1997. Series No. 1047.

40.Aro А. Various forms and methods of selenium supplementation // Natural antioXi-

dants and food Quality in atherosclerosis and cancer preVention / Eds. JXKumpu-

lainen, JXSalonen. Royal Society of Chemistry

Cambridge

1996. Р. 168-171.

194

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЕЛЕНА

Биологическое действие

различных доз селена

Антиканцерогенный эффект селена обнаружен только при уров-

нях, значительно превышающих необходимый для поддержания функ-

ционирования селенсодержащих ферментов, поэтому, вероятно,

он

может быть связан

метаболитами селена, образующимися при

по-

треблении высоких доз микроэлемента: селенодиглутатионом, обра-

зующимся при восстановлении селенита

или

селената

тиолзави-

симой реакции,

метилселенолом и/или его последующими метабо-

литами (диметилселенид, триметилселеноний). Каждое

из

этих

соединений обладает антиканцерогенной активностью

опытах

на

животных. Можно предложить несколько вариантов механизма защит-

ного действия селена.

Защита

от

оксидантного стресса

за

счет повышения

ак-

тивности GPX. Свободнорадикальная теория канцерогенеза основана

на известном факте,

что

свободные радикалы

перекисное окисле-

ние липидов могут участвовать

инициации

промоции онкологи-

ческих процессов. Сами антиоксиданты обладают антиканцерогенным

действием благодаря ингибированию процесса активации канцероге-

нов посредством окислительных процессов

Uivo, стабилизации

по-

тенциальных предшественников коканцерогенов, таких как полинена-

сыщенные жирные кислоты,

дезактивации генотоксичных свобод-

ных радикалов

[ 1 ].

Подтверждением этой гипотезы явились результаты

исследований,

которых было показано,

что

концентрация МДА

—

продукта перекисного окисления липидов — в опухолевой ткани выше,

чем

неизмененной [2],

сам процесс перекисного окисления липи-

дов усиливается

при

онкологических процессах

[3].

Канцерогенез,

вызванный действием химических агентов,

фотоиндуцируемый кан-

церогенез также связаны

образованием свободных радикалов

[4].

Кроме того, продемонстрированы мутагенные

канцерогенные свой-

ства самого МДА [5,6]. Защитное действие селена, таким образом, свя-

зано

его участием

работе селензависимой GPX, разрушающей гид-

ропероксиды до менее активных спиртов [7]. Наблюдаемый синергизм

действия селена

витамина E определяется антиоксидантными свой-

ствами этих соединений, причем

последнем случае защита осуществ-

ляется до стадии перекисного окисления липидов путем дезактивации

свободных радикалов [8].

Возможное влияние

на

активность ферментов, участвую-

щих

метаболизме канцерогена. Одним

из

таких ферментов яв-

ляется микросомальная гидролаза печени [9]. Представляет интерес

механизм антиканцерогенного действия обогащенных селеном шам-

пиньонов Agaricus bisporus, обладающих способностью задерживать раз-

витие химически индуцированных опухолей (действие 7,12-ДМБА).

195

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Селенобогащенные грибы повышают активность глутатион-8-трансфе-

разы как в печени, так и в молочной железе, при этом значительно

уменьшается количество токсичных аддуктов, так же как и при исполь-

зовании NajSeOj [10]. Показательно, что не обогащенные селеном гри-

бы таким эффектом не обладают.

Образование метаболитов, способных образовывать кова-

лентные аддукты с макромолекулами (ДНК) [11]. Известно, что

соединения селена делают менее мутагенными метаболиты ГЧ-диметил-

аланина [12], 7,12-ДМБА [13], 2-аминофлуорена [14], бенз(а)пирена [15],

производимые микросомами печени. Добавки селена в корм крысам уве-

личивали гидроксилирование и уменьшали 1Ч-гидроксилирование

кольца 2-ААФ, снижая таким образом активность этого канцерогена [16].

Токсичность селена в отношении пролиферирующих кле-

ток [17]. За небольшим исключением при использовании высоких доз

ИазБеОз наблюдается антиканцерогенный эффект, обусловленный ка-

талитическим окислением больших количеств глутатиона [18] и соот-

ветствующим изменением концентраций GSSG, GSH и их смешанных

дисульфидов, необходимых для нормального функционирования кле-

ток [17]. При введении NajSeOj крысам в дозе 6 мкг/кг в течение 6 нед

соотношение GSSGGSH возрастало по сравнению с таковым у крыс, на-

ходившихся на стандартной диете [19]. Наблюдаемый антипролифера-

тивный эффект селена обусловлен, по-видимому, увеличением уровня

GSSG за счет снижения синтеза белка.

Стимуляция апоптоза. Апоптоз (программированная клеточ-

ная смерть) может предотвратить закрепление мутаций в последую-

щих поколениях клеток. Показано, что высокие концентрации селе-

на вызывают апоптоз, который, таким образом, связан с хемозащитным

эффектом микроэлемента [20,21].

Противоопухолевое действие селена нельзя объяснить исключи-

тельно его участием в антиоксидантной системе GPX. Действительно,

образование свободных радикалов и окисление тиолов является след-

ствием каталитического и токсического действия селена. Изучение

способности селенита, селеноцистамина и Se-Met вызвать апоптоз

показало, что все они обладают одинаковыми антиоксидантными

свойствами. Селенит и селеноцистамин, оказывающие каталитичес-

кое действие, генерировали 8-оксидезоксигуанозиновые аддукты с

ДНК, вызывали апоптоз и проявляли цитотоксичность в отношении

кератиноцитов мышей, тогда как не обладающий каталитическими свой-

ствами Se-Met не был цитотоксичен, не образовывал аддукта с ДНК и не

вызывал апоптоза во всех исследованных концентрациях. В кератиноци-

тах апоптоз может быть инициирован свободными радикалами, генери-

руемыми селенитом и селеноцистамином, но не Se-Met [22].

Исключение предраковых генетически поврежденных клеток за

счет апоптоза представляется более эффективным в предотвращении

196

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ СЕЛЕНА

рака, чем подавление пролиферации. Клинический эффект химичес-

ких препаратов, большинство из которых ингибирует пролиферацию

клеток, прекращается при отмене приема лекарства. Агенты, индуци-

рующие апоптоз (такие как селен), могут обеспечить более быструю

защиту с меньшей токсичностью, что открывает новые подходы к лече-

нию онкологических заболеваний путем совместного приема тради-

ционных лекарственных препаратов с препаратами селена.

Апоптоз является основной причиной уменьшения количества

Т-лимфоцитов С04

при СПИДе. Логично предположить, что апоптоз

Т-лимфоцитов и в этом случае индуцирован оксидантным стрессом.

Это предположение хорошо коррелирует с наблюдением, что больные

СПИДом, как правило, имеют низкий антиоксидантный статус. Исполь-

зование противовирусного препарата зидовудина с антиоксидантами

усиливает его действие. Существуют четкие экспериментальные дан-

ные, подтверждающие участие оксидантного стресса в процессе апо-

птоза при СПИДе. Так, наблюдается снижение содержания белка Вс1-2,

предотвращающего апоптоз в ВИЧ-инфицированных клетках С04

;

под действием антиоксидантов степень апоптоза в ВИЧ-инфицирован-

ных клетках снижается; у ВИЧ-инфицированных наблюдается увели-

чение секреции активированными макрофагами цитокининов, обла-

дающих прооксидантными и антиапоптозными свойствами [23].

Поиск метаболитов селена, обладающих антиканцерогенными

свойствами [20,24,25], показал, что селенид не обладает противоопухоле-

вой активностью. Сделано предположение, что соединения, способные

обеспечивать постоянный приток монометилированных метаболитов, по-

видимому, дают хороший защитный эффект, а производные, быстро ме-

таболизирующие до диметилселенида, видимо, должны обладать слабым

эффектом. Установлено также, что выраженность антиканцерогенного

эффекта селена во многом определяется степенью метилирования.

Среди препаратов, ингибирующих рост клеток in Vitro [26,27], се-

ленит в микромолярных концентрациях вызывает обширную вакуо-

лизацию клеток, снижение скорости синтеза ДНК, дозозависимое ин-

гибирование роста клеток (табл. 53). Процесс ингибирования характе-

ризуется значительными разрывами ДНК и гибелью клетки вследствие

некроза. Наблюдается сильный генотоксический эффект в отношении

опухолевых клеток. Se-Met в микромолярных концентрациях вызывает

апоптоз и аберрацию митотических клеток. Ингибирование роста

клеток зависит от концентрации Se-Met и не зависит от р53 [21]. Анти-

пролиферативные эффекты Se-Met скорее цитостатические, чем ци-

тотоксические. Se-MeTiw-Sec дает дозозависимый ингибирующий эф-

фект в отношении раковых клеток, уменьшает интенсивность синте-

за ДНК в меньшей степени, чем селенит, вызывает блокирование 8-фазы

клеточного цикла, что определяет значительное снижение активности

сс!к2-киназы [28].

197

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Таким образом, в исследованиях ш Vitro показано, что селепобо-

гащенные дрожжи сдерживают рост раковых клеток, вызывая измене-

Таблица 53. Биологическое действие селенита, Se-Met и метилированных форм

селена

Результат

Селенит

Se-Met

Метилированные

формы

Разрушение мембраны

— —

Ингибирование роста клеток

+++ -H-

++++

Ингибирование синтеза ДНК

+ +

Блокирование клеточного

цикла, фаза

SZG

Механизм гибели клетки

Некроз

Апоптоз+митоз Апоптоз

ния в клеточном цикле и апоптоз. Тем не менее остается неясной воз-

можность экстраполяции результатов, полученных in Vitro, на систе-

мы in

ViVO.

Неясен также механизм хемозащитного действия Se-Met и

Se-MeTiw-Sec на молекулярном уровне.

Аихература

X-Nartin SE., Schillaci M. Inhibitory effects of selenium on mutagenity // J. Agric. Food

Chem. 1984. Vol. 32. Р. 426-433.

2. Baner G., Wendel А. The actiVity of the Peroxide-Inetabolising system in human

colon carcinoma // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1980. Vol. 97. Р. 267-273.

3. Shamberger RJ. Increase of peroXidation in carcinogenesis // J. Natl. Cancer Inst.

1972. Vol. 48. Р. 1491-1497.

4. Logani MK., Davis RE. Lipid OxidatiOn: biological effects of antiOXidants: а Teview

// Lipids. 1980. VoL 15. Р. 485-495.

5. Shamberger

RJ.,

Corlett CL., Beaman KD., Kastan BL. Antioxidants reduce the mutagenic

effect of malonaldehyde and р-ргорю1асюпе // Mutat. Res. 1979. Vol. 66. Р. 349.

6. Basu AK., Marnett JJ. Unequivocal demonstration that malonaldehyde is mutagen

// Carcinogenesis. 1983. VoL 4. Р. 331-333.

7. Tappel AL. Vitamin E and selenium protection from in ViVO Iipid peroXidation //

Ann. NT. Acad. Sci. 1980. Vol. 355. Р. 18-31.

8. Tappel AL. Pathology of cell membranes. NV., 1975. Р. 145-170.

9. Gairola С., Choiv CK. Dietary selenium, hepatic arylhydrocarbon hydroXylase and

mutagenic actiVation of Ьепго(а)ругепе, 2-аттоаш11гасепе and 2-аттоПиогепе

// ToxicoL Lett. 1982. Vol. 11. Р. 281.

10.Spolar МЯ., Sehaffer EM., Beelman RB., Milner JA. Selenium-CnriChed Agarieus bis-

porus mushrooms suppress 7,12-й1тег11у1Ьеп2[а]ат1"1гасепе bioactiVation in тат-

mary tissue // Cancer Lett. 1999. VoL 138, N 1-2. Р. 145-150.

11. Thompson

HJ.

Selenium as an anticarcinogen // J. Agric. Food Chem. 1984. Vol. 32. Р. 422.

12 Olson U., Onfelt A., Beije В. Dietary selenium deficiency causes decreased N-Oxygen-

ation of N

N^iethylaniline and increased mutagenicity of dimethylnitrosamine in the

isolated rat IiverZcell culture system // Mutat. Res. 1984. Vol. 126. Р. 73.

198

ЗАЩИТНАЯ РОЛЬ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ БЕЛКОВ

H-Schillaci M., Martin SM., Milner JA.

The

effects

dietary selenium

on the

biotrans-

formation

7,12-с11теШу1Ьеп2(а)атЬгасепе

Ibid. 1982.

Vol. 101. Р. 31.

14.Chow

CK.,

Gairola G-C. Influence

dietary Vitamin

E and

selenium

оп

metabolic

actiVation

chemicals

mutagens //

Agric. Food Chem. 1984.

Vol. 32. Р. 443.

15.Teel RW., Kain

Selenium modified mutagenicity and metabolism

Ьепго(а)ругепе

ап

S^ependent system

Mutat.

Res.

1984.

Vol. 127. Р. 9.

16.Besbris

HJ.,

Wortzman

MS.,

Cohen

AM.

Effect

dietary selenium

оп the

metabo-

lism

and

eXcretion

2-асе1у1аттоПиогепе

in the rat

// J. Toxieol. Environ. Health.

1982. Vol.

9. Р. 63.

7.LeBoeuf RA., Hoekstra

WC.

Changes

cellular glutathione Ievels: possible relation

to Selenium-Inediated anti-carcinogenesis

// Fed.

Proc. 1985.

Vol. 44. Р.

2563.

18. Tsen С.С., Tappel

Al.

Catalytic OxidatiOn

glutathione

and

other sulfhydryl

com-

pounds

selenite

// J.

Biol. Chem. 1958.

Vol. 233. Р. 1230.

19.LeBoeuf RA., Hoekstra

WG.

Adaptive changes

hepatic glutathione metabolism

response

eXcess dietary selenium

// J.

Nutr. 1983.

Vol. 113. Р. 845.

20.Lu

]., Pei

LJ.,

Ip С. et al

Effect

оп ап

aqueous eXtract

Selenium-CnriChed garlic

оп

Vitro markers

and in

ViVO efficacy

cancer preVention

Carcinogenesis.

1996.

Vol. 17. Р.

1903-1907.

IX-Wilson

AC.,

Thompson

HJ.,

Sebedin

PJ.

Effect

methylated forms

selenium

оп

cell Viability

and the

induction

of DNA

strand breakage

Biochem. Pharmacol.

1992.

Vol. 43. Р.

1137-1141.

2 2.Steivart

MS.,

Spallholz JM., Neldner KJT., Репсе В.С. Selenium compounds haVe

dis-

parate abilities

impose Oxidative stress

and

induce apoptosis

Free Radic. Biol.

Med. 1999.

Vol. 26, N

1-2.

Р.

42-48.

23.Romero-Alvira

D.,

Roche

Е. The

keys

Oxidative stress

Bcquired immune defi-

eieney syndrome apoptosis

// Med.

Hypotheses. 1998.

Vol. 51, N 2. Р.

169-173.

24.Ip С., Hayes С., Budniek

RM. et al.

Chemical form

selenium, critical metabolites

and cancer preVention

Cancer

Res.

1991.

Vol. 51. Р.

595-600.

2 5.Lu J., Jiang С., Kaeck

М. et al.

Dissociation

of the

genotOXic

and

groWth inhibitory

effects

selenium

Biochem. Pharmacol. 1995.

Vol. 50. Р.

213-219.

6.Bird

SM.,

Uden

Р.С.,

7) 'Son JM.

et al.

Speciation

selenoamino acids

and

orga-

noselenium compounds

Selenium-Cnriehed yeast using high performance Iiquid

Chromatography-InduCtively coupled plasma mass spectrometry

// J.

Anal. Atom

Spectrom. 1997.

Vol. 12. Р.

785-788.

21 .Sinha

R.,

Medina

Inhibition

cdk2 kinase actiVity

methylselenocysteine

Synchronized mouse mammary epithelial tumor cells

Carcinogenesis.

1997.

Vol.

18. Р.

1541-1547.

28.Nelson MA., Porterfield BW., facobs

М.Т.,

Clark

ЕС.

Selenium

and

prostate cancer

рго-

tection

Semin. Urol. Oncol. 1999.

Vol. 17, N 2. Р.

91-96.

Защитная роль

селенсодержащих белков

Индукция апоитоза

трансформированных клетках является

важным хемозащитным механизмом. Апоптоз может быть триггиро-

ван микромолярными уровнями монометилированных форм селена

независимо

от

разрушения ДНК

и в

клетках, имеющих нулевой

р53

фенотип. Клеточная циклическая киназа сс1к2

протеинкиназа

силь-

но ингибируются различными формами селена. Возможно, сущест-

вующие ингибирующие механизмы включают модификацию селеном

199

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

остатков цистеина белков с образованием селенсодержащих производ-

ных типа селенотрисульфида (S-Se-S) или селенилсульфида (S-Se) или

катализ образования дисульфидов. Селен может активировать цис-

теиновые остатки белка путем образования промежуточных более

реакционно-способных S-Se производных. Таким образом, возможный

хемозащитный механизм действия селена включает катализ обрати-

мых переходов цистеин/дисульфид, происходящих в некоторых белках

с участием факторов транскрипции. Активация таких белков под дей-

ствием селена позволяет нормализовать критические клеточные про-

цессы на ранних стадиях химического превращения.

В то же время объяснение возможного участия СБ в антиканце-

рогенном действии сверхвысоких доз селена в настоящее время от-

сутствует. TR млекопитающих — единственный известный белок, ак-

тивность которого увеличивается при потреблении селена в интервале

концентраций от пищевых до сверхвысоких [1]. Усиление восстанов-

ления тиоредоксина может играть положительную роль, защищая от окси-

дативного стресса, но возможны и нежелательные эффекты.

другой сторо-

ны, TR может иметь отношение к клеточным сигнальным путям [2]. Показа-

но, что в клетках карциномы человека образуются активные формы

кислорода, приводящие к окислению Sec

TRl и к последующему усилению

экспрессии этого фермента. Установлено, что карбоксильный Sec-KOHeir TR1

является клеточным окислительно-восстановительным сенсором.

Неясно, какова роль пары тиоредоксин/ПИ в антиканцерогенном

действии селена in Divo. Некоторые исследования in Vitro показали

ингибирующий эффект селена на систему тиоредоксина, коррели-

рующий с ингибированием роста под действием селена. Обсуждается

потенциальный инактивирующий механизм для TR или других селен-

содержащих ферментов, включая образование стабильной устойчивой

к восстановлению диселенидной формы. Тиоредоксин является окис-

лительно-восстановительным белком, синтезируемым в больших ко-

личествах в некоторых опухолях человека, он секретируется опухоле-

выми клетками и усиливает их чувствительность к другим ростовым

факторам. Окислительно-восстановительная активность является эс-

сенциальной для стимулирования роста клеток под действием тиоре-

доксина. Злокачественный рост клеток, обладающих РНК тиоредокси-

на, усиливался при одновременном снижении апоптоза in

ViVO-,

снижа-

лась также чувствительность этих клеток к апоптозу, вызванному

различными агентами как от

Vitro,

так и in

Viuo.

Клетки-мутанты, облада-

ющие тиоредоксином, нечувствительным к окислительно-восстановитель-

ным реакциям, определяли ингибирование роста опухоли

от

ViVO.

Предполагается, что селен пищи предохраняет человека от неко-

торых видов рака. Селеноцистеин представляет собой эссенциальный

компонент TR — флавофермента, который ответственен за восстанов-

ление тиоредоксина. Добавление селена в культуральную среду увели-

200