Тутельян В.А. и др. Селен в организме человека

Подождите немного. Документ загружается.

МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧНОСТИ И ЛНТИКАНЦЕРОГЕННОСТИ СЕЛЕНА

Селеноцистин

Sec -4

Sec-Met

SeO

р.

8е0 ;

-+CTSH

ЗН.О

NADPII-HI'

GSH

NADP

NADPIMr

GSH

NADP

SeO

GSSH

GSSeSG

GSSeH

М'клтионы

щ GSH

GSSG

• GSH

GSSG

Окисление

•ч

V H

MSe (CH

)

Se'

г Белок СБ

М5е-белок у

(CH

)

Se' PHGPX

Рис. 53. Метаболизм соединений селена у животных [43].

Показательно, что токсичность и других селеноэфиров (селенобенаи-

на, триметилселена) также невысока (ниже таковой селенита) [39].

Очень низкой токсичностью характеризуются также диселениды селено-

пиран (ЛД

о — 1600 мг/кг) и диметилдипиразолилселенид (8100 мг/кг).

Согласно основным положениям гипотезы о токсичности соеди-

нений селена, селеноэфиры, селенобетаин и диметилселенид не дол-

жны быть каталитически активны in Vitro с GSH, и, очевидно, будут

161

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

менее токсичны in

Uivo.

Данные, полученные на крысах, показывают,

что эти соединения являются также менее канцеростатическими, чем

селенит [40]. Как селенит, так и диселениды восстанавливаются под

действием GSH до соответствующих селенолов — GSSeH или RSeH [41].

Следует отметить, что большинство растений-аккумуляторов

(Astragalus,

семейство бобовых) и не аккумуляторов селена (зерновые,

травы) накапливают преимущественно мало токсичные селеноэфиры:

селенометил-5ес в первом случае и Se-Met во втором. Оба эти соеди-

нения проявляют значительно меньшую токсичность, чем NajSeOj [37].

Взаимосвязь токсичности, каталитической и канцеростатической

активности соединений селена in Livo и in Vitro определяется нефер-

ментативной реакцией окисления тиолов до супероксида. Изучение

этой реакции подтвердило основные постулаты гипотезы о механиз-

мах токсичности селена. Так, прямое детектирование супероксида

было осуществлено с помощью люцигенинзависимой хемилюминес-

ценции, позволившей оценить каталитическую активность селенита,

селената, селеноцистина и Se-Met в реакции с GSH (рис. 54). Концен-

трация селена в эксперименте составила 12.5 мкМ, GSH — 0.25 мМ. Ак-

тивность селенита разительно отличает его от неактивных селената,

Sec и Se-Met.

Использование супероксидцисмутазы (СОД) при изучении реакции

окисления дитиотреитола, глутатиона и этилмеркаптана подтвердило

образование супероксида, который детектировали по интенсивности

восстановления нитросинего тетразолия [43]. В присутствии опухоле-

вых клеток молочной железы in Vitro люцигенинзависимая хемилю-

минесценция значительно возрастала в присутствии всех соединений

селена, образующих супероксид (рис. 55, а). Хемилюминесценция во

всех этих случаях, как с опухолевыми клетками, так и без таковых, по-

давлялась СОД, каталазой и GPX (рис. 55, б). Незначительная актив-

ность SeO^, Sec и Se-Met в присутствии опухолевых клеток объясняет-

ся метаболитическими процессами, включающими химическое или фер-

ед.

хемилюминесценции

400

300

200

100

12.-14 5

Рис. 54. Генерация супероксида в реакции GSH с соединениями селена.

Светлые столбики — контроль (GSH), темные — опыт: 1 — ЭеОз, 2 — SeO^ 3 — Sec, 4— Se-Met.

162

МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧНОСТИ И ЛНТИКАНЦЕРОГЕННОСТИ СЕЛЕНА

ментативное восстановление под действием глутатионредуктазы до селе-

нидов (GSSe

), которые и являются источниками оксирадикалов.

Образование супероксида наблюдали в реакции GSH с селени-

том, селеноцистином, селеноцистамином и диселенодипропионовой

кислотой [44,45], причем последняя проявляла наибольшую каталити-

ческую активность. В реакции образования супероксида оптимальное

значение рН для GSSe

составляет около 8.5, а для восстановленного

селеноцистамина — около 10.5 [46].

Антиоксидантное действие GSH проявлялось в подавлении цито-

лиза эритроцитов, вызванного действием селена и GSH (рис. 56).

GSH в сверхвысоких концентрациях ведет себя как антиоксидант

и подавляет хемилюминесценцию, вызванную супероксидом. Образо-

ед. хемилюмш юсцсшдии

400 :

300

200

100

1 2 3 4 5 6

ед. хемилюмш шсценции

1000

750

500

250 \

1 2 3 4 5 6

Рис. 55. Генерация супероксида в реакции селенита и глутатиона в присутствии (а) и в

отсутствие (б) опухолевых клеток молочной железы.

1 — SeO

, 2 — GSH, 3— SeO

-FGSH, 4— SeOstGSHH-COfl, 5 — ЗеОэ+бЭН+каталаза, 6 —

SeO

-I-GSH-I-GPX.

лизиса

60 1

0.01 0.1 10 100

Концентрация Se, мМ

Рис. 56. Цитолиз эритроцитов крыс под действием селена в присутствии 1 мМ межкле-

точного GSH.

1 — Na

SeO

, 2 — диоксид селена.

163

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

вание супероксида и Н2О2 отмечено в реакции селенита с избытком

GSH по величине хемилюминесценции аддукта с 5,5 -диметил-1-пир-

ролин-1-оксидом (ДМПО) [46,47]. Хемилюминесценция подавлялась

под действием СОД. Активность исследованных соединений селена в

данной реакции коррелировала с величиной токсичности, наблюдае-

мой авторами у лабораторных животных.

Результаты исследования каталитической активности диселени-

дов хорошо описываются совокупностью окислительно-восстанови-

тельных реакций, предложенных первоначально для селеноцистами-

на и включающих процесс переноса электрона от RSe

к кислороду

(рис. 57) [48]. Образующиеся супероксид и Н2О2 детектировали с помо-

щью люцигенин- и люминолзависимой хемилюминесценции [45].

Аналогичные превращения характерны для других диселенидов,

таких как селеноцистин и диселенодипропионовая кислота. Способ-

ность этих соединений образовывать супероксид объясняет токсич-

ность диселенидов для крыс [38]. Согласно этой схеме, меньшая ток-

сичность селеновых эфиров, в частности, Se-Met и Se-MeTiui-Sec по

сравнению с таковой диселенидов in

!Jivo,

а также отсутствие катали-

тических свойств у этих соединений in Vitro обусловлены трудностью

восстановления под действием тиолов до селенат-иопа. Очевидно, что

данная схема применима и для GSSe

Селеноцистамин должен проявлять высокую токсичность и кан-

церостатичносгь [49]. Действительно, при введении селеноцистамина

мышам линии IP в количестве 22 мг/кг смертность от селеноза (т.е.

из-за токсичности селеноцистамина) на 4-е сутки составила 10%. Де-

зактивация селеноцистамина совместным или предварительным вве-

дением диметилдисульфида резко увеличивала время жизни — на 21-е

сутки все мыши были живы. Селеноцистамин взаимодействует с диме-

тилдисульфидом с образованием селенотиоэфира RSeSCHj, способствуя

тем самым снижению токсичности. Показательно, что благодаря про-

RSeSeR +GSH • RSeSG

4 •

+GSH CiSSII

* +GSH

RSe НО

+О,

+GSH GS

RSe '^ ч

•

* Н.О

GSSG ! O

•»

•

Н.О,

Рис. 57. Окислительно-восстановительный цикл диселенидов [48].

164

МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧНОСТИ И ЛНТИКАНЦЕРОГЕННОСТИ СЕЛЕНА

цессу метилирования происходит выведение избытка селена или с

мочой у животных, или в виде летучего диметилселенида у растений

и микрофлоры почвы [50-52], таким образом предотвращается созда-

ние токсических концентраций микроэлемента. Следовательно, ток-

сичность селена будет проявляться тогда, когда процессы окисления

тиолов преобладают над реакцией метилирования.

Наконец, из представленной схемы очевидна необходимость

кислорода в образовании супероксида, и это подтверждается экспери-

ментальными данными. Так, инкубация селенита с гепатоцитами при-

водит к окислению GSH и уменьшению концентрации молекулярного

кислорода [53].

Антиопухолевая активность селенита и селеноцистина в отноше-

нии клеток лейкемии человека связана со снижением концентрации

клеточного GSH и расходованием кислорода [26]. Se-Met и шестива-

лентный селен в этих условиях не реагируют с GSH и не поглощают

кислород.

Степень нарушения структуры ДНК под действием SeOj" мож-

но снизить путем инкубации клеток в атмосфере азота [54]. Примене-

ние кислородного электрода Кларка в реакции цистамина с GSH по-

зволило определить соотношение GSILOa как 4:1, что полностью соот-

ветствует уравнению реакции:

4С5Н+0

->2055С+2Н

Глутатионпероксидазная активность SeOj", SeOa и диселенидов

проявляется в поглощении кислорода и снижается при добавлении

СОД. Конечный супероксид может быть выявлен и по хемилюминес-

ценции комплекса ДМПО—ООН.

In ViVo промежуточный продукт метаболизма селена — селено-

глутатион GSSeSG [55] служит катализатором окисления кислородом

NADPH. Это окисление может происходить в присутствии восстанов-

ленного тиоредоксида и TR, что указывает на возможность участия в

процессе образования GSSe

по крайней мере двух ферментов —

глутатионредуктазы и TR.

Известно, что опухолевые клетки in Iivo способны селективно

накапливать селен, что свидетельствует о существовании защитного

механизма, опосредуемого окислительно-восстановительными процес-

сами, протекающими в условиях токсических концентраций селена,

т.е. в условиях канцеростатической активности [56,57]. Эта способность

опухолей абсорбировать селен использована в методе оценки локали-

зации опухоли путем применения радиоактивного селена.

Теоретически наблюдаемое явление можно расценивать как пред-

посылку успешного применения каталитических соединений селена

для введения метки в метастазирующие раковые клетки, бактерии, ус-

165

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

тойчивые к лекарствам, и, возможно, ВИЧ. Активность соединений

селена в отношении GSH может быть использована в лечении отдель-

ных онкологических заболеваний, при которых химиотерапия соеди-

нениями платины оказывается неэффективной из-за присутствия в

клетках большого количества GSH.

1. Gather НЕ. Selcnotrisulfides. Formation by reaction of thiols With selenious acid // Bio-

chemistry. 1968. Vol. 7. Р. 2898-2905.

2. Ganther Н.Е. Reduction of the selenotrisulfide deriyatiye of glutathione to а persulfide

analog by glutathione reductase // Ibid. 1971. Vol. 10. Р. 4089-4098.

3. KiceJL., Lee TW. Oxidation-Teduction reactions of OrganO-Selenium compounds. I. Mech-

anism of reaction betWeen selenic acids and thiols //J. Am. Chem. Soc. 1978. Vol. 100.

Р. 5094-5102.

4. Kice JL. The mechanism of the reaction of thiols With selenite and other Se (IV) spe-

cies // Selenium in biology and medicine / Eds. J-E

Spallholz et al. Westport: AVI, 1981.

Р. 17-22.

5. Seko Y., Saito Y., Kitahara

J.,

Imura N. Active Oxygen generation by the reaction of se-

lenite With reduced glutathione in Vitro // Selenium in biology and medicine / Ed.

AWendel. Berlin: Springer-Verlag, 1989. Р. 70-73.

6. Ни ML., Spallholz JE. In Vitro hemolysis of rat erythrocytes by selenium compounds //

Biochem. Pharmacol. 1982. Vol. 32. Р. 957-961.

7. Allen R. Phagocytic leukocyte OxygenatiOn actiVities and chemiluminescence: а kinetic

approach to analysis // Methods Enzymol. 1978. Vol. 133. Р. 449-493.

8. Yan L., Spallholz JE. Free radical generation by selenium compounds // FASEB J. 1991.

Vol. 5. Р. 581.

9. Yan L., Spallholz JE. Generation of reactiVe Oxygen species from the reaction of seleni-

um compounds With thiols and mammary tumor cells // Biochem. Pharmacol. 1993-

Vol. 45. Р. 429-437.

10.Hawkes WX'., Wilhelmsen Е.С., Tappel AJ.. Abundance and tissue distribution of seleno-

Cysteine-Containing proteins in the rat //J. Inorg. Biochem. 1985. Vol. 23. P- 77-92.

11. Tappel

AJ..,

Caiclwell KA. Redox properties of selenium compounds related to biochem-

ical function // Selenium in biomedicine / Eds. О.KMuth et al. Westport: AVI, 1967.

Р. 345-361.

12. Levander OA.. Morris VC., Higgs DJ. Effects of Superoxide dismutase SOD on selenium-

stimulated glutathione CiSH-Induced Swelling of rat Iiver mitochondria // Fed. Proc. 1974.

Abstr. 2732.

13.Feigl F., West PW. Test for selenium based on а catalytic effect // Anal. Chem. 1947.

Vol. 19. Р. 351-353.

14. West PM

., Ramakrishna ТУ. A catalytic method for determining traces of selenium //

Ibid. 1968. Vol. 40. Р. 966-968.

15.Rhead

WJ.,

Sehrauzer GN. The selenium Catalyzed reduction of methylene blue by thiols

// Bioinorg. Chem. 1974. Vol. 3. Р. 225-242.

16. Levander OA., Moiris VC.. Higgs DJ. Selenium as а catalyst for the reduction of cytochrome

С by glutathione // Biochemistry. 1973. Vol. 12. Р. 4591-4595.

17. Ни ML., Tappel AL. Selenium as а sulfhydryl redoX catalyst and Survey of potential sele-

Hium^ependent enZymes //J. Inorg. Biochem. 1987. Vol. 30. Р. 239-248.

166

МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧНОСТИ И ЛНТИКАНЦЕРОГЕННОСТИ СЕЛЕНА

18. Poirier KA., Milner JA. The effect of Various Seleno-CompoundS on Ehrlich ascites

tumor cells // Biol. Trace Elem. Res. 1979. Vol. 1. Р. 25-34.

19. Greeder GA., Milner JA. Factors influencing the effect of selenium оп mice inocu-

lated With Ehrlich ascites tumor cells // Science. 1980. Vol. 209. Р. 825-827.

20. Watraeh AM., Milner JA, Watraeh MA Effect of selenium оп groWth rate of canine mam-

mary carcinoma cells in athymic nude mice // Cancer Lett. 1982. VoL 15. Р. 137-143-

HPoirier KA., Milner JA. Factors influencing the antitumorigenic properties of seleni-

um in mice // J. Nutr. 1983. VoL 113. Р. 2147-2154.

22.Milner JA. Selenium and transplantable tumors // J. Agric. Food Chem. 1984. Vol. 32.

Р. 426-442.

2 3.Spallholz JE. On the nature of selenium tOXicity and carcinostatic actiyity // Free

Radic. Biol. Med. 1994. Vol. 17, N 1. Р. 45-64.

24. Kraliek FA., Parrish WB., Willett DJV. Method for the inhibition of the proliferation of

cancer cells in а tumor sensitiVe to treatment With а selenodithiol by the Injection into

the tumor of а selenodithiol such as selenodiglutathione // USA Patent. 1992. N 5,104,852.

25. Greeder GA, Poirier KA, Milner JA Selenium and cancer // IUinois Res. 1980. Vol. 22. Р. 8.

26. Batist G., Katki А.й., Klecker R., Myers CF. Selenium-Snduced CytotoxiCity of human

leukemia cells: interaction With reduees glutathione // Cancer Res. 1986. VoL 46.

Р. 5482-5285.

21 .Frenkel GD., Walcott A., Middleton С. Inhibition of RDA and DNA polymerases by

the product of the reaction of selenite With sulfhydryl compounds // MoL Pharma-

col. 1987. VoL 31. Р. 112-116.

28.Frenkel GD, Falvey D. Involvement of cellular sulfhydryl compounds in the inhi-

bition of DNA and RNA sythesis by selenite // Selenium in biology and medicine

/ Ed. A

WendeL Berlin: Springer-Verlag, 1989. Р. 79-82.

29.Caffrey PB., Frenkel GD. Inhibition of cell colony formation by selenite: inyolVe-

ment of glutathione // Mol. PharmacoL 1990. VoL 39. Р. 281-284.

30. Yan L., Yee JA, Boylan LM., Spallholz JF. Toxicity of selenium compounds and thioles

оп human mammary tumor cells // Biol. Trace Elem. Res. 1991. Vol. 30. Р. 145-162.

.Kuehan MJ. Involvement of cellular sulfhydryls in the Selenium-ITiediated groWth in-

hibition of canine mammary tumor cells in culture // Diss. Abstr. Int. В. 1991. VoL 52.

Р. 4532.

32. Kuchan MJ., Milner JA. Influence of supplemental glutathione оп Selenite-ITiediated

groWth inhibition of canine mammary cells // Cancer Lett. 1991. Vol. 57. Р. 181-186.

33 Thompson HJ., Ip С. Temporal changes in tissue glutathione in response to chem-

ical form, dose and duration of selenium treatment // Biol. Trace Elem. Res. 1991.

VoL 31. Р. 163-173.

34. CaJfrey PB., Frenkel GD. Selenite CytotoxiCity in drug resistant and nonresistant

human Ovarian tumor cells // Cancer Res. 1992. Vol. 52. Р. 4812-4816.

35.Caffrey

PB., Frenkel GD. Selenite-Induced inhibition of colony formation by buthio-

nine Sulfoximine-SenSitive and resistant cell lines // Biol. Trace Elem. Res. 1992. Vol.

35. Р. 129-136.

36. Frenkel GD^ Falvey D. Evidence for the Uivolvement of sulfhydryl compounds in the in-

hibition of cellular DNA synthesis by selenite // Mol. Pharmacol. 1988. Vol. 34. Р. 573-577.

37.Martin JL., Hurlbut JA. Tissue selenium Ievels and groWth responses of mice fed

selenomethionine, Se-Iriethylselenocysteine or sodium selenite // Phosphorus and

sulfure. 1976. VoL 1. Р. 295-300.

167

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

58.Scbwarz К., Pathak KD. The biologieal essentiality of selenium and the deVelope-

ment of biologically actiye organoselenium eompounds of minimum tOXicity //

Chemiea Seripta. 1975. Vol. 8А. Р. 85-95.

39 Jp С., Ganther НЕ. Comparison of selenium and sulfur analogs in cancer ргеуеп-

tion // Careinogenesis. 1992. Vol. 13. Р. 1167-1170.

40.Ip С., Hayes С., Bndnick RM., Ganther НЕ. Chemieal form of selenium, critical те-

tabolits and cancer preVention // Cancer Res. 1991. Vol. 51. Р. 595-600.

41 .Diekson RC., Tappel Al. Reduction of selenocystine by cysteine or glutathione //

Arch. Biochem. Biophys. 1969. Vol. 130. Р. 547-550.

42.Youtig VR., Nahapetiau A., Janghorbani М. Selenium Woavailability With reference to

human nutrition // Am. J. Clin. Nutr. 1982. Vol. 35. Р. 1076-1088.

43.Misra HR. Generation of Superoxide free radical during the auto-oxidation of thi-

ols //J. Biol. Chem. 1974. Vol 249. Р. 2151-2155.

44.Spallholz JE., Whittam JH. Selenium tOXicity interpreted from biologieal, catalytic,

chemiluminescent and scanning electron microscopic data // Sth Int. Symp. оп

selenium in biology and medicine. Nashville, 1992. Abstr. 111.

I-Spallholz

JJE.,

Zhang X., Boylan LM. Generation of Oxy-Tadicals by selenium eom-

pounds // FASEB J. 1993. Vol. 290А. Р. 1683.

46.Xu H., Feng Z., Yi С. Free radical mechanism of the tOXicity of selenium eompounds

// Huzahong Longong Daxue Xuebao. 1991. Vol. 19. Р. 13-19.

Al-Maiorino M., Roveri A., Coassin M., Ursini F. Kinetic mechanism and substrate specifity

of glutathione peroXidase actiVity of Ebselen (Р251) // Biochem. Pharmacol 1988.

Vol. 37. Р. 2267-2271.

AS-Chaudiere J., Courtin О, Leelaire J. Glutathione Oxidase actiVity of selenocystamine:

а mechanistic study // Arch. Biochem. Biophys. 1992. VoL 296. Р. 328-336.

AV-Pierson HF., Fisher JM., Rabinovitz М. Methylthio-Capping of selenocysteamine: рге-

liminary studies of Selective tOXicity for cancer chemotherapy // Res. Соттип.

Chem. Pathol. PharmacoL 1985. VoL 50. Р. 447-450.

50. Hsieh HS„ Ganther НЕ. Biosynthesis of dimethyl selenide from sodium selenite in rat Iiv-

er and kidney celLfree systems // Biochem. Biophys. Acta. 1977. Vol 497. Р. 205-217.

51 .MeConnel KP., Portman O-W. Excretion of dimethyl selenide by the rat // J. Biol.

Chem. 1952. VoL 195. Р. 277-282.

52.Byard Jl. Trimethyl selenide. An urinary metabolite of selenite // Arch. Biochem.

Biophys. 1969. Vol 139. Р. 556-560.

ЪЪ-Anundi I., Stahl A., HobgergJ. Effects of selenite оп О, consumption, glutathione ох-

idation and NADPH Ievels in isolated hepatocytes and the role of redoX changes

in selenite tOXicity // Chem. Biol. Interact. 1984. Vol. 50. Р. 277-288.

54-Garberg Р., Stahl Л, Warholm M., HogbergJ. Studies of the role of DNA fragmenta-

tion in selenium tOXicity // Biochem. PharmacoL 1988. VoL 37. Р. 3401-3406.

55.Bjornstedt M., Kumar S., Holmgren А. Selenodiglutathione is а highly efficient Oxi-

dant of reduced thioredoXin and а substrate for mammalian thioredoXin reduct-

ase // J. Biol. Chem. 1991. VoL 267. Р. 8030-8034.

56. Ip С. Is selenium metabolism necessary for its anticarcinogenic actiVity? // Selenium

in biology and medicine / Ed. A

WendeL Berlin: Springer-Verlag, 1989. Р. 303-312.

57.Diplock А.Т. Metabolic aspects of selenium action and tOXicity // Crit. Rev. Toxicol.

1976. VoL 4. Р. 271-329.

168

КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕЛЕНА В ОПЫТАХ НА ЖИВОТНЫХ

Канцерогенное действие селена

в опытах на животных

Вопрос

возможности канцерогенного действия селена долгое

время дискутировался

научной литературе. Известно несколько

ис-

следований, указывающих на возможность канцерогенное™ соедине-

ний селена, однако ни одно

из

них не дает четких доказательств. Так,

данные

повышенной частоте опухолей

крыс, находившихся

на

низкобелковом рационе

потреблявших NaaSeC^

из

расчета 4.3

мг

селена

на 1 кг

корма [1],

не

подтвердились

последующих работах.

Отсутствие контрольной группы животных также осложняло интер-

претацию результатов.

В другом исследовании более высокая частота опухолей

крыс,

получавших селен

водой

количестве 2-3 мг/л, по сравнению

кон-

трольной группой могла быть связана

большей продолжительностью

жизни животных [2]. Отсутствие систематических исследований орга-

нов

тканей животных затрудняло оценку типа

частоты гистоло-

гических изменений.

При потреблении крысами более

2 мг

селена

на 1 кг

корма

не

выявлено опухолей, вызванных микроэлементом [3]. Хотя большинство

крыс погибли

течение 100 дней

лишь малое количество выжило

более

лет, даже

долгоживущих крыс опухолей печени

не

наблю-

далось. Наиболее долгоживущими были животные, получавшие пооче-

редно

течение

1 нед

полуочищенный рацион

рацион, содер-

жащий

4 или 8 мг

селена

на 1 кг, а

также одна крыса, получавшая

в течение всей жизни корм

содержанием селена

мг/кг, казеи-

на

—

12%

ВЬ-метионина

—

0.3%.

В наиболее раннем исследовании самки крыс Osborne-Mendel

получали рацион, содержащий пшеницу

кукурузу, выращенные

эндемичном регионе

содержащие токсические концентрации селе-

на, или селениды калия

аммония на фоне приема соответствующих

сульфидов [4]. Цирроз печени развился

81% крыс, получавших в тече-

ние 18-24 мес низкобелковую диету

богатыми селеном пшеницей

кукурузой. Однако развитие опухолей или прогрессирующей аденоматоз-

ной гиперплазии

не

наблюдалось

животных, потреблявших

в те-

чение 18 мес селен

дозах до 10 мг/кг корма.

21% животных, вы-

живших

течение 18-24 мес

имеющих цирроз печени, выявлена

печеночно-клеточная аденома или карцинома ранней стадии без ме-

тастазов в цирротическую печень, причем зависимость между степенью

цирроза

частотой опухолей отсутствовала. Показательно, что

ча-

стота спонтанных опухолей печени

всех крыс

возрасте 18-24 мес

составила менее

1%.

Аналогичные исследования

использованием неорганических

солей селена (0.15-16 мкг/кг)

на

крысах Вистар на фоне приема кан-

169

ГЛАВА 4. РОЛЬ СЕЛЕНА ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

церогена (2-аминофлуорена) не обнаружили никаких свидетельств в

пользу канцерогенное™ микроэлемента [3,5].

Канцерогенное действие NaaSeO j было изучено на мышах линий

Swiss и Charles River CD. В первом исследовании у мышей-самок ли-

нии Swiss, получавших с водой NaaSeOj в количестве

1 -8

мг/л в тече-

ние 50 нед, признаки неоплазии отсутствовали [6]. В другой работе

мыши потребляли специальный рацион (60% рисовой муки, 30%

снятого молока, 9% кукурузного масла, 1% NaCl, NaI, Fe, Zn, Mg, Си,

Со, Mo, Cr и витамины) с добавлением NaaSeOj или N328604 в коли-

честве 3 мг/л с момента прекращения грудного вскармливания [7]. Ча-

стота опухолей в контроле составила 19%, из них 43% злокачественные,

в опыте — 15% (все злокачественные), причем не было выявлено раз-

личий в частоте опухолей у мышей, получавших селенат и селенит.

Изучение органических соединений селена показало, что канце-

рогенностью обладают конкретные соединения микроэлемента, но не

сам селен. Так, дигидроксид бис-4-ацетаминофенилселен в виде 0.05%

раствора вызывал развитие у крыс аденомы щитовидной железы и

аденоматозной гиперплазии печени [9]. Диэтилдитиокарбамат селена

в максимальной переносимой дозе (10 мг/кг массы тела), вводимой

внутрижелудочно, способствовал развитию гепатомы, лимфомы и опу-

холи легких у мышей (табл. 40). Смесь моно- и дисульфидов селена

в 0.5% растворе карбоксиметилцеллюлозы (КБМЦ) вызывала печеноч-

но-клеточную карциному у крыс, а у мышей еще и альвеолярно-брон-

хиолярную карциному (табл. 41, 42). При этом частота первичных опу-

холей была выше у животных, потреблявших более высокие дозы сое-

динений селена. У крыс печеночно-клеточные карциномы проявлялись

как крупные многоузелковые массы, отдаленные метастазы отсутство-

вали. Кроме того, у животных, принимавших селен, была обнаружена

интенсивная пигментация легких без признаков воспаления. У мышей

при высокой дозе сульфидов селена частота первичных опухолей пе-

чени и легких была выше у самок, чем у самцов. Печеночно-клеточные

карциномы проявлялись как отдельные узелки или многоузелковые

массы. У самок метастазов в легкие не наблюдалось (табл. 42).

Таблица 40. Влияние диэтилдитиокарбамата селена на частоту (в %) опухолей у мы-

шей (С57В1/6хСЗН/А)Р, и (CSTBlZexAKR)F

Виды

опухолей

Контроль Селен

Гепатомы

4.1

Лимфомы 4.1 13

Опухоли легких

62 5

Примечание. Диэтилдитиокарбамат селена вводили внутрижелудочно из расчета 10 мг селена на 1

кг массы тела через 7 сут после рождения и далее с интервалом 4 нед. Корм обогащали селеном из

расчета 26 мг/кг. Общая продолжительность воздействия 82 нед.

170