Смирнов В.М. Физиология человека: Учебник

Подождите немного. Документ загружается.

моторов и расслабление продольного и цирку-

лярного мышечных слоев кишечника.

В.

Связь постганглионарных симпатичес-

ких окончаний с адренорецепторами. Счита-

ют, что симпатическую иннервацию имеют

только а,- и р,-адренорецепторы. Активиру-

ются они в основном медиатором норадрена-

лином. а

- и р

-Адренорецепторы преимуще-

ственно не имеют иннервации, они располо-

жены вне синапсов на клетках-эффекторах и

активируются циркулирующим в крови адре-

налином и диффундирующим норадренали-

ном после его выделения пресинаптически-

ми окончаниями. а

- и р

-Адренорецепторы

обнаружены также на пресинаптических

окончаниях (пресинаптические рецепторы),

где они выполняют регулирующую функцию

(см.

раздел 9.7). Прямая связь посредством

синапса имеет место в сердце, в жировой

ткани, в сосудах и в ряде гладкомышечных

органов (мышцы зрачка, матки, пиломоторы,

семявыносящий проток, кишечник). Непря-

мой тип регуляции, как известно (В.А. Говы-

рин),

осуществляется в большинстве орга-

нов — скелетных мышцах, эндокринных же-

лезах, большинстве экзокринных желез.

В этих органах медиатор из сосудистых сим-

патических сплетений диффундирует к мест-

ным окружающим сосуд клеткам либо разно-

сится кровью. Имеются и другие варианты:

симпатические (постганглионарные адренер-

гические) нервные волокна образуют синап-

тические контакты с нейронами интраорган-

ной нервной системы — либо с преганглио-

нарными парасимпатическими волокнами,

либо с ганглионарными холинергическими

нейронами посредством а-рецепторов. По-

добные взаимодействия симпатической и

парасимпатической нервных систем установ-

лены в органах желудочно-кишечного тракта,

предполагаются в других органах.

Г.

Эффекты активации а- и р-адренорецеп-

торов. В физиологических условиях реакция

какого-либо органа на адреналин и норадре-

налин, поступающие с кровью либо выде-

ляющиеся при возбуждении симпатических

нервов, зависит от преобладания а- или р-ад-

ренорецепторов в данном органе и различной

их чувствительности.

Активация а,- и а

-адренорецепторов мем-

бран клеток-эффекторов ведет к деполяриза-

ции их и к повышению активности органа, в

том числе сфинктеров желудочно-кишечного

тракта. Однако у миоцитов желудка и кишеч-

ника развивается гиперполяризация, при этом

мышечная стенка органов расслабляется.

Если же симпатический ствол раздражает-

ся в грудной полости, то в большинстве слу-

Рис. 9.3. Усиление сокращений двенадцатиперст-

ной кишки при увеличении силы раздражения

грудного отдела правого симпатического ствола у

собаки (в начале раздражения — слабое угнете-

ние).

А —

раздражение

В,

Гц,

0,5

мс.

Б —

раздражение

В,

20 Гц, 1,5 мс. На каждом фрагменте

—

запись давления в

полости кишки (1)

линия нулевого давления (2); шкала

0—20

мм рт.ст. для обоих фрагментов; Р

—

раздражение

(опыт В.М.Смирнова, Д.С.Свешникова, И.Л. Мясникова).

чаев регистрируются не тормозные, а стиму-

ляторные реакции желудка и двенадцати-

перстной кишки. Это осуществляется, по-ви-

димому, с помощью серотонинергических

нервных волокон, имеющихся в составе сим-

патических стволов. Об этом свидетельствует

ряд фактов.

Усиление сокращений желудка и кишки ста-

новится более выраженным при усилении раздра-

жения нерва (закон силовых отношений) (рис. 9.3).

Независимость появления стимуляторного

эффекта от фоновой активности органа.

Исключение возбуждения парасимпатичес-

ких нервных волокон при раздражении симпати-

ческого нерва не влияет на степень выраженности

стимуляторного эффекта.

Блокада различными фармакологическими

препаратами адренергических окончаний, а- и р-

адренорецепторов или Н-холинорецепторов веге-

тативных ганглиев не только не устраняет, а, на-

против, усиливает стимуляторный эффект раздра-

жения симпатического нерва.

Блокада S3 (5-НТз)-серотонинорецепторов

вегетативных ганглиев и S

i>2

(5-НТ1,

)-серотони-

норецепторов гладкой мышцы желудка и кишки

устраняет стимуляторный эффект раздражения

симпатического нерва.

6. Блокада серотонинорецепторов вегетатив-

ных ганглиев и гладкой мускулатуры не влияет на

функции симпатического и парасимпатического

нервов (точнее, адренергического и холинерги-

ческого отделов В

НС).

В составе грудного отдела симпатического

ствола обнаружен серотонин с помощью гистохи-

мической и биохимической методик. Стимулятор-

ные эффекты желудка и тонкой кишки впервые

получили с помощью раздражения симпатическо-

го ствола в грудной полости у собак, где он не со-

держит парасимпатических волокон.

6-5484

Симпатический

ствол

Блуждающий

нерв

l жп \_п

Рис. 9.4. Функциональная организация эфферент-

ного отдела вегетативной нервной системы (на

примере желудка и тонкой кишки.

Нейроны: А

—

адрен-, С

—

серотонин-, X

—

холин-, П

—

пуринергические и соответствующие им а-, Р-, S-, Н-, М-

и Р-рецепторы. Сплошная линия — преганглионарные,

пунктир

—

постганглионарные волокна.

Общая схема эфферентной иннервации

желудка и тонкой кишки, ганглионарные и

эффекторные рецепторы представлены на

рис.

9.4.

Активация $-адренорецепторов вызывает

разнонаправленные эффекты в различных

органах. Активация р-адренорецепторов в

сердце (р,-рецепторы хорошо иннервирова-

ны) ведет к деполяризации и возбуждению

кардиомиоцитов, к увеличению частоты и

силы сердечных сокращений, к повышению

автоматизма, облегчению атриовентрикуляр-

ной проводимости. При активации р

-адре-

норецепторов эффекторных клеток гладко-

мышечных органов (р

-адренорецепторы ин-

нервированы меньше) возникает гиперполя-

ризация, наблюдается угнетение функции

органа, в частности расширение сосудов. При

одновременной активации а- и $-адренорецеп-

торов сосуды суживаются вследствие преоб-

ладания а-адренорецепторов (рис. 9.5).

Д.

Механизм действия катехоламинов и

чувствительность эффекторных клеток к ме-

диатору.

Во всех видах адренорецепторов кате-

холамины взаимодействуют посредством

G-белка.

При этом возникают электрофизио-

логические процессы (деполяризация или ги-

перполяризация в результате активации ио-

нотропных рецепторов). При деполяризации

наблюдается усиление функции органа (на-

пример, усиление сокращений сердца), при

гиперполяризации — угнетение (например,

уменьшение тонуса кишки). При активации

метаботропных рецепторов возникают мета-

болические сдвиги (биохимические процес-

сы) с помощью вторых посредников: при ак-

тивации а-адренорецепторов — инозитол-3-

фосфата (ИФ

) и Са

; при активации р-адре-

норецепторов — аденилатциклазы-цАМФ.

Мессенджерами для катехоламинов являют-

ся также цГМФ, диацилглицерин (ДАГ).

Адреналин

1,2 —|

1,0-

0,8-

0,6-

Адреналин

Рис. 9.5. Изменение гидродинамичес-

кого сопротивления току крови в со-

судах изолированной перфузируемой

скелетной мышцы при внутривенном

введении адреналина 2 мг/кг в раз-

личных условиях (вертикаль — услов-

ные единицы): по Шмидту и др., 1967.

А — интактные а- и р-адренорецепторы;

—

блокада а- и р-адренорецепторов;

—

блокада а-адренорецепторов.

162

G-белок важен для функционирования и

других рецепторов. Более 80 типов рецепто-

ров связано с ионными каналами или фер-

ментами посредством G-белка.

Чувствительность эффекторных кле-

ток к медиатору может понижаться (десен-

ситизация) или повышаться (сенситизация).

Эти явления достаточно хорошо изучены на

примере регуляции деятельности сердца сим-

патической нервной системой. В основе де-

сенситизации при избытке медиатора лежит

снижение общего числа рецепторов в резуль-

тате их разобщения с каталитической субъ-

единицей и последующего эндоцитоза рецеп-

торов. Напротив, сенситизация является

следствием увеличения числа рецепторов на

эффекторных клетках и уменьшения количе-

ства ферментов, разрушающих тот или иной

медиатор, выделяющийся из пресинаптичес-

кого окончания. Это наблюдается, напри-

мер,

в эксперименте при перерезке нерва или

блокаде выделения медиатора из нервного

окончания фармакологическим препаратом.

В клинической практике с лечебной целью

нередко блокируют или стимулируют постси-

наптические рецепторы, процессы синтеза,

высвобождения и разрушения медиаторов,

что сопровождается изменением чувстви-

тельности эффекторных клеток к гумораль-

ным и нервным влияниям. В частности, в ус-

ловиях блокады выделения медиатора нерв-

ными окончаниями или истощения его запа-

сов в нервных элементах, например, с целью

снижения артериального давления развивает-

ся сенситизация за счет увеличения числа ре-

цепторов на эффекторных клетках. Поэтому

после отмены подобного препарата артери-

альное давление снова повышается, причем в

большей степени, что необходимо учитывать

в клинической практике. Число адреноре-

цепторов на эффекторной клетке увеличива-

ется под влиянием гормонов щитовидной

железы.

9.3.

МОЗГОВОЙ СЛОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Мозговой слой надпочечников представляет

собой видоизмененный симпатический ган-

глий —

его клетки, с онтогенетической точки

зрения гомологичны ганглионарным адре-

нергическим нейронам. Они содержат вклю-

чения, окрашивающиеся в желто-коричне-

вый цвет двухромовокислым калием, что и

послужило поводом назвать их хромаффин-

ными клетками. В виде скоплений хромаф-

финные клетки встречаются также на по-

верхности аорты, в области каротидного си-

нуса, среди клеток симпатических ганглиев.

Преганглионарные волокна образуют на этих

клетках, как и на хромаффинных клетках

надпочечников, возбуждающие холинерги-

ческие синапсы. Выделение катехоламинов

из мозгового вещества надпочечников регу-

лируется исключительно нервными влияния-

ми (перерезка преганглионарных симпати-

ческих волокон прекращает секрецию кате-

холаминов). При возбуждении преганглио-

нарных симпатических волокон у человека из

надпочечников в кровоток обычно выбрасы-

вается смесь катехоламинов, состоящая из

адреналина (80—90 %) и норадреналина (10—

20 %). Точки приложения для продуцируе-

мых надпочечниками катехоламинов те же,

что и у симпатической нервной системы, од-

нако их действие более выражено, нежели

симпатических нервов в областях со слабой

адренергической иннервацией (в круговых и

продольных мышцах кишечника, крупных

артериях, матке). Взаимодействие катехола-

минов с адренорецепторами вызывает раз-

личные эффекты в разных органах, в част-

ности торможение деятельности желудочно-

кишечного тракта, улучшение процесса пере-

дачи в нервно-мышечных синапсах, увеличе-

ние силы сокращений скелетных мышц, час-

тоты и силы сокращений сердца, расширение

бронхов. Все это имеет важное приспособи-

тельное значение, обеспечивая мобилизацию

систем организма при физическом и эмоцио-

нальном напряжениях.

Катехоламины усиливают высвобождение

свободных жирных кислот из подкожной жи-

ровой ткани и образование из гликогена глю-

козы, необходимой клеткам организма при

состояниях напряжении. Ускорение расщеп-

ления углеводов осуществляется с помощью

активации аденилатциклазы, стимулирую-

щей образование цАМФ, который в свою

очередь активирует фосфорилазу, расщеп-

ляющую гликоген — источник энергии.

Таким образом, катехоламины мозгового

слоя надпочечников можно рассматривать

как метаболические гормоны. Не случайно

симпатэктомированные животные не в со-

стоянии осуществлять физические усилия,

плохо переносят охлаждение и перегревание,

с большим трудом справляются с кровотече-

нием. У симпатэктомированных животных

не бывает проявления характерных защитных

реакций и показателей агрессивности: тахи-

кардии, повышения артериального давления,

расширения зрачков. Введение этим живот-

ным ганглиозидов ускоряет рост новых си-

напсов, ускоряет реиннервацию после по-

вреждения нервных волокон. Клетки, подоб-

ные хромаффинным мозгового слоя надпо-

чечников, называют трансдукторами, их ко-

роткие аксоны не имеют синаптических кон-

тактов с другими клетками, они выделяют

свои биологически активные вещества, назы-

ваемые также гормонами, в кровь. К клет-

кам-трансдукторам относят, кроме хромаф-

финных клеток, нейроны супраоптического

и паравентрикулярного ядер гипоталамуса,

выделяющие вазопрессин и окситоцин; ней-

роны гипоталамуса, выделяющие в сосудис-

тую систему нейрогормоны, регулирующие

функцию гипофиза (см. раздел 3.2), клетки

юкстагломерулярного аппарата почки, кото-

рые под влиянием постганглионарных сим-

патических волокон выделяют в кровь ренин

(см.

разделы 13.9.2; 17.5.2).

Таким образом, симпатико-адреналовая

система активирует деятельность организма,

мобилизует его защитные силы, обеспечивает

выход крови из кровяных депо, поступление в

кровь глюкозы, ферментов, усиливает метабо-

лизм тканей, увеличивает расход энергии, ее

возбуждение является пусковым звеном стрес-

сорных эмоционально-окрашенных реакций.

9.4. ПАРАСИМПАТИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ

СИСТЕМА

А. Иннервируемые органы и локализация пре-

ганглионарных и ганглионарных нейронов.

Парасимпатические нервные волокна имеют-

ся в черепных нервах (III пара — мезэнце-

фальный отдел, VII, IX и X пары — бульбар-

ный отдел) и в тазовом нерве — сакральный

отдел спинного мозга (S

—S

). Парасимпати-

ческие волокна Ш-й пары (глазодвигатель-

ный нерв) иннервируют глазные мышцы (т.

sphincter pupillae и т. ciliaris), регулируя диа-

метр зрачка и степень аккомодации. Пара-

симпатические веточки VII пары (лицевой

нерв):

п. petrosus major — секреторный нерв,

иннервирует слизистую оболочку носа, неба,

слезную железу; п. chorda tympani

—

смешан-

ный нерв, содержит чувствительные и секре-

торные волокна подчелюстной и подъязыч-

ной слюнных желез. Парасимпатические сек-

реторные волокна IX пары (языкоглоточный

нерв) подходят к околоушной железе в соста-

ве п. auriculotemporalis — от третьей ветви

тройничного нерва. X пара (блуждающий

нерв) своими ветвями снабжает дыхательные

органы, большую часть пищеварительного

тракта (до нисходящей ободочной кишки),

сердце, печень, поджелудочную железу,

почки. Парасимпатические нервы сакрально-

го отдела спинного мозга (S

—S

) иннервиру-

ют нисходящую часть ободочной кишки и та-

зовые органы (прямую кишку, мочевой пу-

зырь,

половые органы). Парасимпатической

иннервации не имеют скелетные мышцы,

матка, мозг, подавляющее большинство кро-

веносных сосудов (кожи, органов брюшной

полости, мышц), органы чувств и мозговое

вещество надпочечников.

Б.

Парасимпатические ганглии и отдель-

ные нейроны расположены внутри органов, а

в тазовой области и в области головы — в не-

посредственной близости от органов. От

нервных клеток парасимпатических ганглиев

идут короткие постганглионарные парасим-

патические волокна, иннервирующие все

перечисленные органы; преганглионарные

волокна обычно длинные (у симпатической

нервной системы, наоборот, преганглионар-

ные — короткие, постганглионарные —

длинные).

В.

Медиаторы и рецепторы.

Передача возбуждения с преганглионар-

ного парасимпатического волокна на эффек-

торный нейрон осуществляется, как и у сим-

патического отдела ВНС, с

помощью

ацетил-

холина. Медиатор действует на Н-холиноре-

цепторы постсинаптической мембраны ган-

глионарного нейрона.

Постганглионарное волокно свое влия-

ние на эффекторную клетку передает также с

помощью ацетилхолина, который в парасим-

патических терминалях находится в трех

фондах (пулах): 1) стабильном, прочно свя-

занном с белком, не готовом к освобожде-

нию;

2) мобилизационном, менее прочно

связанном и пригодном к освобождению;

3) готовом к освобождению ацетилхолина

(активный медиатор), который освобождает-

ся квантами спонтанно и при поступлении к

нервному окончанию потенциалов действия.

Активный медиатор находится в прилежащих

к мембране пузырьках. Пузырьки с медиато-

ром находятся в движении, и по мере расхо-

дования активного медиатора к пресинапти-

ческой мембране поступают новые пузырьки

с активным ацетилхолином. Освобождению

квантов медиатора способствуют ионы Са

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме

окончаний холинергических нейронов, депо-

нируется в везикулах по нескольку тысяч мо-

лекул в каждой из них.

Инактивирование медиатора. Выделив-

шийся в синаптическую щель ацетилхолин,

как и в любом другом синапсе, не весь ис-

пользуется для передачи сигнала. В отличие

от симпатической нервной системы основная

часть ацетилхолина разрушается ферментом

ацетилхолинэстеразой с образованием холи-

164

Рис. 9.6. Стимуляция сокращений

двенадцатиперстной кишки при

раздражении блуждающего нерва

средней интенсивности (А — 5 В,

20 Гц, 0,5 мс) и угнетение ее со-

кращений при слабом раздраже-

нии блуждающего нерва (Б

—

1 В,

Гц, 0,5 мс) у кошки. Запись дав-

ления в полости кишки. Шкала

0—

мм рт.ст. для обоих фрагментов.

Отметка времени 5 с, она же

—

от-

метка раздражения

—

прямая часть

линии (опыт В.М.Смирнова и

Л.М.Иванченко).

nillilllllllillllllllilT

Trrrw 1Щ1ПН11МШММЧ1ЧП ^H'llllirill'liriilii'i'Miiiiiii

на и уксусной кислоты, которые захватыва-

ются пресинаптической мембраной и вновь

используются для синтеза ацетилхолина.

Значительно меньшая часть медиатора диф-

фундирует в интерстиций и кровь. Обратного

захвата нерасщепленного ацетилхолина нерв-

ными окончаниями не происходит. По пово-

ду локализации ацетилхолинэстеразы суще-

ствует две точки зрения: согласно одной из

них, фермент фиксирован на постсинапти-

ческой мембране вблизи холинорецепторов,

согласно другой, — на базальной мембране.

Последняя представляет собой тонкую сеть

коллагена и гликозаминогликанов между

пре-

и постсинаптическими мембранами.

Эффекторные рецепторы. На клетки-

эффекторы ацетилхолин действует с помо-

щью М-холинорецепторов (см. рис. 9.2), ко-

торые свое название получили от мускари-

на

—

токсина мухомора, активирующего эти

рецепторы и вызывающего такой же эффект,

как и ацетилхолин. Мускариноподобный эф-

фект ацетилхолина был открыт позже. М-хо-

линорецепторы имеются также на симпати-

ческих и парасимпатических окончаниях, в

коре головного мозга, ретикулярной форма-

ции. По чувствительности к различным фар-

макологическим препаратам выделяют М,—

-холинорецепторы.

М,

-холинорецепторы

локализуются в вегетативных ганглиях и

ЦНС,

-холинорецепторы — в сердце, на

пресинаптических окончаниях, в гладких

мышцах желудочно-кишечного тракта. В

гладких мышцах расположены также М

-хо-

линорецепторы, имеются они и в большинст-

ве экзокринных желез. М

-холинорецепторы

изучены мало.

Некоторые симпатические нервные во-

локна (иннервирующие потовые железы и

вызывающие расширение сосудов скелетных

мышц) также являются холинергическими.

Убедительного объяснения этому факту до

настоящего времени не имеется. Сам по себе

факт передачи сигнала с постганглионарных

симпатических волокон посредством ацетил-

холина считается установленным. Однако

постганглионарное симпатическое волокно

является аксоном адренергического нейрона,

в его окончаниях синтезируется норадрена-

лин, что противоречит сложившемуся пред-

ставлению о «холинергических» симпатичес-

ких нервных волокнах. Согласно гипотезе

Я.А. Росина, потовые железы иннервируются

преганглионарными симпатическими волок-

нами, которые, как известно, выделяют аце-

тилхолин. Возможно также, что потовые же-

лезы иннервируются симпатическими по-

стганглионарными волокнами, реализующи-

ми свое стимулирующее на потоотделение

влияние с помощью норадреналина и актива-

ции р-адренорецепторов.

Г.

Связь постганглионарных парасимпати-

ческих окончаний с холинорецепторами более

тесная, нежели у симпатических окончаний.

Короткие постганглионарные волокна холи-

нергических нейронов мало ветвятся и обра-

зуют типичные синапсы с клетками-эффек-

торами. Однако имеются и неиннервирован-

ные постсинаптические М-холинорецепто-

ры,

например, в кровеносных сосудах.

Д.

Эффекты активации М-холинорецепто-

ров приводят к сокращению гладкой муску-

латуры желудочно-кишечного тракта — пе-

ристальтика усиливается (рис. 9.6, А), к со-

кращению мускулатуры бронхов — их про-

свет сужается, к сокращению мышц мочевого

пузыря, сокращению сфинктера зрачка —

зрачок сужается, сокращению ресничной

мышцы глаза — хрусталик становится более

выпуклым. Одновременно тормозится дея-

тельность сердца, расширяются сосуды поло-

вых и некоторых других органов. Возбужде-

165

ние парасимпатических нервов сопровожда-

ется увеличением секреции всех желез, ин-

нервируемых ими, — желудочно-кишечного

тракта, слюнных желез, трахеи и бронхов.

Сфинктеры желудочно-кишечного тракта и

мочевого пузыря расслабляются. Парасимпа-

тическая НС способствует поддержанию го-

меостазиса, обеспечивая трофотропный эф-

фект (анаболизм).

Однако слабое раздражение блуждающего

нерва может вызвать не усиление, а угнете-

ние сокращений тонкой кишки (рис. 9.6).

Механизм этого феномена до настоящего

времени не раскрыт. Имеются факты, свиде-

тельствующие о том, что слабого возбужде-

ния парасимпатической НС недостаточно

для возбуждения гладких мышц, но достаточ-

но для активации адренергических нервных

окончаний, возбуждение которых и ведет к

угнетению сокращений кишки.

Эффекты экзогенного ацетилхолина те же,

что и парасимпатической нервной системы.

Однако в клинической практике ацетилхолин

не применяется, так как очень быстро разру-

шается. С лечебной целью применяется

более стойкий препарат

—

карбохолин, он не

разрушается холинэстеразой.

Е.

Механизм действия ацетилхолина и чув-

ствительность эффекторных клеток к медиа-

тору. Стимулирующее влияние ацетилхолина

на орган осуществляется, во-первых, посред-

ством изменения характера электрофизиоло-

гических процессов — возбуждения посред-

ством активации ионотропных рецепторов

Na'^-каналов; во-вторых

—

посредством акти-

вации метаботропных рецепторов и соответ-

ствующих биохимических реакций с помо-

щью вторых посредников: инозитолтрифос-

фата, Са . Тормозный эффект ацетилхолина

возникает также в результате изменения ха-

рактера электрофизиологических процессов

(активации ионотропных рецепторов К

-ка-

налов и гиперполяризации клеток эффекто-

ра).

При этом с помощью метаботропных ре-

цепторов активируется система вторых по-

средников: гуанилатциклаза-циклический гу-

анозинмонофосфат (ГЦ-цГМФ), обладаю-

щая анаболическим эффектом. Подобное

действие выражено также у брадикинина,

гистамина, инсулина. Однако гистамин по-

средством Н

-рецепторов может активиро-

вать и аденилатциклазную систему. Атропин

и скополамин блокируют и возбуждающие, и

тормозящие холинорецепторы, а значит, и

эффекты ацетилхолина, что широко приме-

няется в клинической практике с лечебной и

диагностической целью. С целью блокады

парасимпатических эффектов применяются

препараты и с другими механизмами дейст-

вия. Гемихолин, например, нарушает транс-

порт холина, тормозит его синтез. Следует

помнить, что блокада любых рецепторов

может привести к разнонаправленным реак-

циям различных органов. Например, инъек-

ция атропина, который, попадая в кровь,

разносится по всему организму, ведет к бло-

каде всех М-холинорецепторов, при этом со-

кращения сердца учащаются, а желудка и ки-

шечника — тормозятся. Основные эффекты

стимуляции парасимпатических нервов пред-

ставлены в табл. 9.1.

9.5. АЛЛОСТЕРИЧЕСКОЕ

(ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ)

И АЛЛОХРОННОЕ (БИОХИМИЧЕСКОЕ)

ДЕЙСТВИЕ МЕДИАТОРА

Терминология. Электрофизиологическое действие

медиатора предлагают называть «аллостеричес-

ким», а биохимическое — «аллохронным». При

этом под

аллостерическим действием

медиатора

понимают совокупность процессов взаимодейст-

вия медиатора с эффекторными рецепторами на

поверхности клеточной мембраны, в результате

чего возникают электрические ответы вследствие

активации ионных каналов и движения различ-

ных ионов в клетку и из клетки. Действие медиа-

тора на биохимические реакции, в том числе на

процессы клеточного синтеза и считывания ин-

формации с молекул ДНК, называют

аллохронным.

Аллохронное (греч. alios — другой + chroni-

kos

—

относящийся ко времени) и аллостеричес-

кое (stereos

—

пространственный) действие медиа-

тора — термины, отражающие эффект действия

медиатора, которые следует уточнить. Во-первых,

оба процесса протекают во времени, во-вторых, в

обоих случаях протекают те или иные динамичес-

кие процессы: изменяется проницаемость клеточ-

ной мембраны, взаимодействуют молекулы раз-

личных веществ. Поэтому термин «электрофизио-

логическое» действие медиатора нецелесообразно

заменять на «аллостерическое», а «биохимичес-

кое»

—

на «аллохронное».

Поскольку электрофизиологическое дей-

ствие медиаторов (оно реализуется с помо-

щью ионотропных рецепторов) выражается в

одних случаях в гиперполяризации клеточ-

ных мембран, в других — в деполяризации,

один и тот же нерв с помощью одного и того

же медиатора в разных клетках может вызы-

вать различные эффекты. Так, возбуждение

симпатического нерва вызывает возбуждение

кардиомиоцитов и усиление деятельности

сердца, а деятельность гладкомышечных кле-

ток обычно угнетается вследствие их гипер-

поляризации. Медиатор блуждающего нерва,

наоборот, вызывает гиперполяризацию кар-

166

диомиоцитов, угнетение деятельности сердца

и деполяризацию гладкомышечных клеток

желудка и кишечника, что ведет к усилению

их деятельности.

Основные схемы биохимического действия

медиатора. Одним из механизмов реализа-

ции химического эффекта (он осуществляет-

ся с помощью метаботропных рецепторов)

является активация аденилатциклазной сис-

темы: связывание медиатора рецепторным

белком — активация аденилатциклазы —

продукция молекул цАМФ из АМФ — акти-

вация протеинкиназ — фосфорилирование

фермента. Вызываемые при этом эффекты

весьма разнообразны. Это объясняется тем,

что характер биохимических реакций зави-

сит не от особенностей строения цАМФ, а

от специфичности реагирующих клеток.

При этом имеет место каскад усилений эф-

фекта медиатора или гормона: молекула ме-

диатора — рецепторный бедок — несколько

аденилатциклазных комплексов, каждый из

которых обеспечивает продукцию несколь-

ких тысяч молекул цАМФ и активацию еще

большего числа молекул протеинкиназ.

цАМФ как второй посредник изучен лучше

цГМФ, кальция, производных фосфатиди-

линозитола.

цГМФ (циклический гуанозинмонофос-

фат) локализуется, как и цАМФ, на клеточ-

ной мембране. Схема его действия та же, что

и у цАМФ: медиатор — рецептор клеточной

мембраны — активация гуанилатциклазы —

продукция

цГМФ из ГТФ

—

действие цГМФ

—

активация протеинкиназ — фосфорилирование

фермента

— субстрат — эффект. Концент-

рация цГМФ в тканях в 10—15 раз меньше,

нежели цАМФ, уже и набор протеинкиназ,

нередко эффекты цГМФ и цАМФ противо-

положны. Уровень цГМФ в тканях повыша-

ется под влиянием ряда гормонов и медиато-

ров:

секретина, инсулина, гистамина, окси-

тоцина, серотонина, брадикинина, ацетилхо-

лина. При этом активируются анаболические

процессы, подобно влияниям парасимпати-

ческой нервной системы. В свою очередь эр-

готропное действие (катаболический эффект)

оказывают не только норадреналин и адрена-

лин, но и другие вещества, связанные с ак-

тивностью симпатической нервной системы,

в частности дофамин, октопамин, серотонин,

АКТГ, ТТГ, вазопрессин. Однако у них могут

быть и другие эффекты. Сам адреналин

может вызвать двоякий метаболический эф-

фект

—

посредством а

-адренорецепторов он

способен ингибировать аденилатциклазу, а

посредством Р-адренорецепторов активирует

аденилатциклазу, что ведет к накоплению

цАМФ. Поэтому одна и та же клетка, имею-

щая различные адренорецепторы, на дейст-

вие одного и того же лиганда может реагиро-

вать по-разному. Экстраорганные вегетатив-

ные нервы действуют как непосредственно,

так и с помощью интраорганной нервной

системы, что особенно характерно для желу-

дочно-кишечного тракта.

9.6. ИНТРАОРГАННАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

И ТКАНЕВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

А. Общая характеристика

Внутренние органы после экстраорган-

ной денервации — перерезки симпатических и

парасимпатических нервов, продолжают

функционировать. Вначале наблюдаются не-

значительные дистрофические явления, ко-

торые скоро исчезают. Через несколько не-

дель чувствительность внутренних органов к

биологически активным веществам и в пер-

вую очередь к медиаторам повышается, их

функция улучшается. Многие внутренние ор-

ганы продолжают функционировать, будучи

изолированными, находясь в физиологичес-

ком растворе: сокращаются перфузируемое

сердце, мочеточники, желчный пузырь, ки-

шечник. В пищеварительном тракте после

перерезки симпатических и парасимпатичес-

ких путей сохраняются все виды двигатель-

ной активности: перистальтика, ритмическая

сегментация, маятникообразные движения,

продолжается всасывание. Двигательная ак-

тивность пищеварительных органов после

перерезки их нервов регулируется рефлектор-

ными дугами, замыкающимися в пределах

мышечного и подслизистого сплетений его

стенок, а также в экстраорганных ганглиях.

Возбуждение афферентных нейронов кишеч-

ной стенки под действием пищевого комка

приводит к возникновению рефлексов, при

которых пищевой комок продвигается в кау-

дальном направлении путем сокращения

мышц орального участка кишки и одновре-

менного расслабления каудального участка.

Дуги этих двух рефлексов, обусловливающих

перистальтику, лежат в пределах стенки ки-

шечника. Тормозные нейроны этих дуг не

являются ни холинергическими, ни адренер-

гическими; возможно, их медиатором служит

АТФ.

Возбуждающие нейроны выделяют аце-

тилхолин, хотя не исключено, что их дейст-

вие может быть опосредовано и другими ме-

диаторами, например серотонином. Имеются

спонтанно активные эфферентные нейроны;

на них могут конвергировать интра- и

экстраорганные нервные волокна.

167

Интраорганная нервная система содер-

жит все элементы рефлекторной дуги: аффе-

рентный, вставочный и эффекторный нейро-

ны.

Чувствительные интрамуральные нейро-

ны — клетки Догеля II типа; они образуют

первое звено — рецептор, и второе — аффе-

рентный путь рефлекторной дуги. Показано

наличие механо-, хемо- и термочувствитель-

ных клеток. Обнаружены быстро- и медлен-

но адаптирующиеся тонические нейроны,

возбуждающие и тормозящие сокращения

кишки.

На одну и ту же клетку интрамураль-

ных ганглиев конвергируют межганглионар-

ные (вставочные) и экстраорганные (по-

стганглионарные симпатические и прегангли-

онарные парасимпатические волокна). Пара-

симпатические преганглионарные волокна

образуют синапсы на возбуждающих и, по-

видимому, тормозящих нейронах. Симпати-

ческие постганглионарные волокна оказыва-

ют непосредственное тормозное влияние на

гладкую мышцу кишки, а также тормозят хо-

линергические ганглионарные нейроны, уг-

нетают выделение медиатора из пресинапти-

ческих окончаний преганглионарных пара-

симпатических волокон. Местные рефлек-

торные дуги выявлены и в сердце. Плотность

расположения интраорганных нейронов

весьма высока — в кишечнике, например,

находится около 20 тыс. нейронов на 1 см

В целом в кишке число нейронов (1-10

) пре-

восходит таковое в спинном мозге.

Б.

В интраорганной нервной системе богат

набор медиаторов и соответствующих рецеп-

торов. Только в энтеральной ее части функ-

ционирует около 20 различных медиаторов и

модуляторов. Наиболее изучены ацетилхо-

лин, катехоламины, серотонин, ГАМ К, пеп-

тиды, АТФ. В частности, серотонин обнару-

жен в различных тканях организма живот-

ных. Однако больше всего серотонина (90 %

от его общего количества, содержащегося в

организме) приходится на энтерохромаф-

финные клетки пищеварительного тракта.

Серотонин вызывает сокращение гладких

мышц внутренних органов, в том числе кро-

веносных сосудов и бронхов. При прямом

действии серотонина возрастает сила сердеч-

ных сокращений, хотя этот эффект маскиру-

ется рефлекторными барорецептивными вли-

яниями противоположного направления.

В центральном и периферическом отделах

нервной системы выявлено несколько типов

серотонинорецепторов: 5-НТ,—5-НТ

(S,—

— по первой букве названия медиатора по

аналогии с названием гистаминорецепто-

ров - Н, и Н

, дофаминорецепторов — D,

пуринорецепторов

—

Р, и Р

, N- и М-холино-

рецепторов). S,

-рецепторы находятся в глад-

кой мышце желудочно-кишечного тракта,

Бз-рецепторы — в вегетативных ганглиях,

-peuenTopbi обнаружены в ЦНС. Установ-

лено наличие не только пост-, но и преси-

наптических серотонинорецепторов.

Медиаторная роль АТФ и ее производных

в настоящее время активно изучается. Опыты

обычно ставят на изолированной мышечной

полоске кишки. Считают, что в интрамураль-

ном нервном аппарате имеются пуринерги-

ческие нейроны, аксоны которых выделяют

пуриновые продукты (отсюда и название

нейронов) распада АТФ — инозин и адено-

зин.

АТФ оказывает тормозящее влияние на

моторику желудочно-кишечного тракта. Ак-

тивация пуринергических структур вызывает

расслабление кишки, а возникающие вслед

за этим ее сокращения под влиянием холи-

нергических нейронов обеспечивают про-

хождение болюса по кишке (пропульсия).

Пуринергические нейроны участвуют также в

механизме релаксации желудка, расслабле-

нии пищеводного и анального сфинктеров.

Выделено два типа пуринорецепторов (Р, и

);

рецепторы первого типа более чувстви-

тельны к аденозину, второго

—

к АТФ. Ррре-

цепторы преобладают в сердечно-сосудистой

системе, трахее, мозге. Они связаны со спе-

цифической аденилатциклазой. Р

-рецепто-

ры расположены в основном на клетках орга-

нов желудочно-кишечного тракта и мочепо-

ловой системы. Тормозящее (гиперполяри-

зующее) влияние АТФ реализуется, по-види-

мому, через повышение проницаемости кле-

точных мембран для ионов калия. Однако

для желудочно-кишечного тракта медиатор-

ная роль АТФ убедительно не доказана.

Гистаминорецепторы (подтипы Н, и Н

)

имеются на клетках всех органов и участвуют

в регуляции различных функций организма

(табл. 9.2).

Дофаминорецепторы: тип D, выявлен в

симпатических ганглиях, паращитовидных

железах, по-видимому, все дофаминрецепто-

ры являются постсинаптическими. D

-pe-

цепторы найдены на мембранах лимфоцитов.

D,-

и Б

-рецепторы более широко распро-

странены в ЦНС.

ВИП-рецепторы (ВИП — вазоактивный

интестинальный пептид) вызывают накопле-

ние цАМФ и усиление моторной, секретор-

ной активности, кровоснабжения желудка и

кишечника.

Рецепторы вещества П (ВП): имеются на

гладкомышечных клетках кишки, клетках

мочевого пузыря, семявыносящих протоков.

168

Таблица 9.2. Гистаминовые рецепторы, эффек-

ты их активации

Тип

гис-

таминовых

рецепторов

Локализация

рецепторов

Гладкие мышцы

бронхов

Гладкие мышцы

кишечника

Сердце

Гладкие мышцы ар-

териальных сосудов

Гладкие мышцы вен

Капилляры

Париетальные клетки

слизистой оболочки

желудка

Сердце

Гладкие мышцы

артериальных сосудов

Миометрий

Эффекты

Повышение тонуса

Угнетение атрио-

вентрикулярной

проводимости

Снижение тонуса

Повышение тонуса

Повышение

проницаемости

Повышение секре-

торной активности

Увеличение частоты

и силы сокращений

Снижение тонуса

Угнетение сократи-

тельной активности

Далеко не все рассмотренные рецепторы

иннервируются интра- или экстраорганной

нервной системой; иннервацию имеют М-хо-

лино-,

а,- и (3,-, серотонино-, пуринорецеп-

торы. Степень иннервации других рецепто-

ров изучена мало. Активность окончаний

экстра- и интраорганной нервной системы

регулируется количеством выделившегося из

них медиатора, а также другими биологичес-

ки активными веществами.

9.7. РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ СИНАПСОВ

Эффективность передачи в синапсе ВНС за-

висит от количества медиатора, выделяемого

в синаптическую щель, которое, во-первых,

определяется числом импульсов, пришедших

к терминали, — с увеличением импульсации

выделение медиатора до определенного зна-

чения увеличивается, при ослаблении им-

пульсации выделение медиатора уменьшает-

ся.

Во-вторых, важную роль в регуляции вы-

деления медиаторов в синаптическую щель

постганглионарными окончаниями ВНС иг-

рают пресинаптические адрено- и холиноре-

цепторы, имеющиеся на самих окончаниях.

Эти рецепторы реализуют свое влияние по

принципу отрицательной обратной связи,

вызывающей противоположные эффекты:

малые порции медиатора стимулируют его

выделение, большие

—

угнетают.

А. Регуляция выделения норадреналина.

На симпатических постганглионарных окон-

чаниях имеются а

- и р

-адренорецепторы и

-холинорецепторы. Активация М

-холи-

норецепторов и а

-адренорецепторов тормо-

зит, а р

-адренорецепторов стимулирует ос-

вобождение медиатора (рис. 9.7).

Пресинаптические руадренорецепторы

более чувствительны: они активируются низ-

кими концентрациями норадреналина и уси-

ливают его секрецию. Пресинаптические

-адренорецепторы менее чувствительны:

они активируются высокими концентрация-

ми норадреналина и уменьшают его секре-

цию нервными окончаниями. Эффекторные

клетки с помощью образуемых ими проста-

гландинов группы Е также тормозят осво-

бождение норадреналина из пресинаптичес-

ких окончаний. Активация пресинаптичес-

ких М

-холинорецепторов осуществляется

ацетилхолином, выделяющимся из рядом

расположенных парасимпатических оконча-

Адренергическое Холинергическое

окончание окончание

Эффекторная клетка

Рис.

9.7. Саморегуляция секреции медиатора сим-

патическими и парасимпатическими постганглио-

нарными нервными окончаниями с помощью пре-

синаптических а

- и р

-адренорецепторов, М

- и

Н-холинорецепторов и их реципрокные взаимо-

действия.

Сплошные линии

—

усиление, пунктирные

—

угнетение

выделения медиатора. НА

—

норадреналин; АХ

—

ацетил-

холин.

Гладкие мышцы

бронхов

Гладкие мышцы

кишечника

Сердце

Гладкие мышцы ар-

териальных сосудов

Гладкие мышцы вен

Капилляры

Повышение тонуса

Угнетение атрио-

вентрикулярной

проводимости

Снижение тонуса

Повышение тонуса

Повышение

проницаемости

169

ний. На окончаниях преганглионарных симпа-

тических волокон имеются рецепторы к се-

ротонину, гистамину, кортикостероидам и

Н-холинорецепторы, активация которых об-

легчает синаптическую передачу. М,-холино-

рецепторы, рецепторы дофамина, наоборот,

обеспечивают ингибирование секреции аце-

тилхолина преганглионарными симпатичес-

кими окончаниями.

Б.

Регуляция освобождения ацетилхолина

из пресинаптических окончаний постганглио-

нарных волокон осуществляется также не-

сколькими механизмами.

• По принципу обратной связи — с помо-

щью взаимодействия выделившегося в си-

наптическую щель ацетилхолина с М

- и

Н-холинорецепторами пресинаптической

мембраны: связывание с Мг-холинорецеп-

торами тормозит, связывание с Н-холино-

рецепторами усиливает выделение медиа-

тора.

• Ретроингибирование с помощью АТФ

обеспечивается пуринорецепторами пре-

синаптической терминали. Большое коли-

чество АТФ выделяется в синаптическую

щель под влиянием ацетилхолина из эф-

фекторной клетки.

• Тормозящее влияние норадреналина, вы-

деляющегося из рядом расположенного

симпатического синапса, обеспечивается

в парасимпатическом синапсе действием

на а

-рецепторы пресинаптической мем-

браны, что угнетает освобождение ацетил-

холина (перекрестное взаимное торможе-

ние активности симпатических и пара-

симпатических терминалей).

В.

Эффективность передачи в синапсе ре-

гулируется также числом рецепторов на пост-

синаптической мембране — при уменьшении

выделения медиатора синтез рецепторов

постсинаптической мембраной возрастает,

чувствительность ее повышается (сенситиза-

ция),

при увеличении выхода медиатора син-

тез рецепторов уменьшается, чувствитель-

ность постсинаптической мембраны снижа-

ется

—

десенситизация.

Г.

Одно и то же биологически активное ве-

щество может выполнять функции медиатора

и модулятора. Например, ацетилхолин и но-

радреналин, выделяемые из постганглионар-

ных нервных окончаний, не только действу-

ют на рецепторы эффекторных клеток, но

одновременно регулируют выделение медиа-

тора самими нервными окончаниями — мо-

дулирующая роль. Некоторые вещества, по-

видимому, играют роль только модуляторов

функции нервных окончаний и эффекторных

клеток. Наиболее важными нейромодулято-

рами являются кортикостероиды, половые

гормоны, АКТГ, соматостатин, ангиотензин,

эндорфин, энкефалины, простагландины.

Взаимодействие нейромодуляторов с кле-

точными внесинаптическими рецепторами

вызывает изменение либо проницаемости

клеточной мембраны, либо клеточного мета-

болизма в результате их проникновения в ци-

топлазму клеток. В обоих случаях это ведет к

усилению влияния нервных волокон на эф-

фекторную клетку.

9.8. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ

ОТДЕЛАМИ ВНС

А. Синергизм и противоположные влияния.

Большинство внутренних органов получают

и симпатическую, и парасимпатическую ин-

нервацию (см. табл. 9.1). Влияния этих двух

отделов ВНС обычно разнонаправленны —

это основа взаимодействия. Раздражение

симпатических нервов ведет к снижению

двигательной активности кишечника, рас-

слаблению желчного пузыря и бронхов, со-

кращению сфинктеров желудочно-кишечно-

го тракта, усилению сердечной деятельности.

Стимуляция же парасимпатического —

блуждающего — нерва вызывает противопо-

ложные эффекты: угнетение сердечной дея-

тельности, усиление сокращений желудочно-

кишечного тракта, желчного пузыря и брон-

хов,

расслабление сфинктеров желудочно-

кишечного тракта. В естественных условиях

деятельность всех этих органов зависит от

преобладания симпатических или парасим-

патических влияний. В то же время в боль-

шинстве случаев оба отдела ВНС действуют

синергично, так как они обеспечивают полу-

чение для организма полезного приспособи-

тельного результата. Этот функциональный

синергизм хорошо виден на примере регуля-

ции функций сердечно-сосудистой системы.

В случае повышения артериального давления

возбуждение барорецепторов рефлекторно

приводит к снижению артериального давле-

ния. Этот эффект обусловлен как увеличени-

ем активности парасимпатических сердечных

волокон, угнетающих деятельность сердца,

так и снижением активности симпатических

волокон, что ведет к расширению кровенос-

ных сосудов. В некоторых органах, имеющих

двойную иннервацию, в естественных усло-

виях жизнедеятельности организма преобла-

дают регуляторные влияния парасимпатичес-

ких нервов. К таким органам относятся, на-

пример, сердце, мочевой пузырь. В отдель-

ных случаях обе части ВНС оказывают одно-

170