Сергеев О.С., Уксусова Л.И. и др. Типовые патологические процессы. Воспаление. Лихорадка. Повреждение клетки

Подождите немного. Документ загружается.

окрашенные бластомеры спонтанно воссоединились с окрашенными, а не окрашенные – с не

окрашенными, воссоздав обе бластулы. Чтобы объяснить подобные явления, X. Шпеман создал

концепцию организационных зародышевых центров.

По современным данным, явления самосборки тканей основываются на

комплементарном распознавании поверхностных структур клеток и якорных молекул

межклеточного вещества.

В хирургии существуют представления о заживлении ран первичным и вторичным

натяжением. Они введены в XVIII столетии Дж. Хантером. Первичное натяжение – это

заживление небольшой не инфицированной раны без нагноения. Моделью этого процесса

служит репарация стерильного ушитого хирургического разреза. В первые минуты острого

воспаления формируются тромбы и фибрин, заполняющие и заклеивающие дефект, над

которым образуется струп. Ретракция этих элементов при участии тромбостенина кровяных

пластинок важна для сближения краев дефекта. В первые часы в ране преобладает иммиграция

нейтрофилов, а на краях рассеченного эпидермиса пролиферируют его базальные клетки. Они

двигаются медиально и откладывают элементы базальной мембраны, восстанавливая ее

целостность и формируя слой эпидермиса под струпом.

Следовательно, уже в первый день после ранения в очаге асептического воспаления,

вызванного хирургическим разрезом, отмечается формирование новой ткани. К третьему дню

происходит отчетливое новообразование капилляров, достигающее максимума на 5 день.

Продолжается пролиферация эпидермальных клеток на базальной мембране и утолщение их

слоя. Грануляционная ткань начинает врастать с периферии в область дефекта, причем

коллагеновые волокна поначалу ориентируются вертикально и не закрывают дефект. К 4 дню

наступает массовая пролиферация фибробластов. Богатая капиллярами и пролиферирующими

фибробластами грануляционная ткань полностью оформляется через 3-5 дней, причем из-за

повышенной проницаемости пролиферирующего эндотелия формируется ее отек и обильный

серозный экссудат. Волокна коллагена, синтез которого начинается на 3-5 день, ориентируются

поперечно и перекрывают дефект. Эпидермис над базальной мембраной приобретает черты

кератинизации. Синтез ДНК в грануляционной ткани достигает пика через 7 дней.

Пролиферация фибробластов и коллагеногенез занимают всю вторую неделю.

Абсолютное возрастание количества ДНК и РНК длится около трех недель. Максимум синтеза

коллагена наблюдается около 14 суток. Его аккумуляция продолжается до месяца, по другим

данным – более 100 дней. Начиная с 35 дня, постепенно уменьшаются скорости синтеза

нуклеиновых кислот и коллагена и происходит инволюция грануляционной ткани. К концу

месяца дефект закрыт интактным эпидермисом, под которым находится рыхлая соединительная

ткань. В момент снятия швов, обычно на 8-10 день, рана не достигает и 15% прочности

интактной кожи, но через 3-3,5 месяца благодаря процессам коллагеногенеза, ее прочность

превышает 80% от первоначальной величины здоровой кожи.

Заживление вторичным натяжением присуще нагноившимся ранам, дефектам,

содержащим инородные материалы, повреждениям с интенсивным некрозом и большим

дефектам, требующим выраженной фиброплазии и стягивания раны. При вторичном натяжении

происходит более сильное и длительное воспаление, не восстанавливается интактная

изначальная структура паренхимы, образуется очень много грануляционной ткани и

наблюдается уникальное явление метаплазии фибробластов в сократительные миофибробласты,

по многим параметрам близкие к гладкомышечным клеткам. Эти элементы обеспечивают

натяжение и сокращение дефекта, которое может быть очень значительным – с уменьшением

его площади в 5-10 раз. В поздней стадии сокращения играют роль контрактильные свойства

самих коллагеновых молекул.

Итак, помимо регенерирующих клеток паренхимы (в каждом органе своих), главными

универсальными участниками этих процессов, практически, повсюду в организме являются

мезенхимальные элементы: эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, тромбоциты, макрофаги,

фибробласты и создаваемое ими межклеточное вещество.

Эндотелиоциты – плоские клетки, образующие сплошной слой вдоль базальных

мембран, скрепляемый гликопротеидными и гликолипидными компонентами надмембранных

систем и межклеточного вещества.

В начале репарационной фазы воспаления происходит разрушение базальных мембран

родительских сосудов и миграция клеток эндотелия по градиенту ангиогенных факторов. При

этом эндотелиоциты образуют тяжи и выросты, направленные по градиенту факторов

ангиогенеза. Позади переднего фронта мигрирующих эндотелиоцитов идет пролиферация

клеток эндотелия. Просвет капилляра образуется путем слияния внеклеточных пространств

соседних эндотелиоцитов. Всего трех клеток минимально достаточно для формирования

внутренней поверхности капилляра.

Фибробласты – главные эффекторы репаративной стадии воспаления. Вместе с

фиброцитами, которые определяют как «фибробласты в покое», они представляют собой

оседлые клетки соединительной ткани. Фибробласты чрезвычайно активны метаболически и

специализированы на синтез коллагена, эластина, коллаген-ассоциированных белков и

протеогликанов. В зоне репарации фибробласты, привлеченные факторами роста и

хемоаттрактантами, появляются за 1-2 дня до формирования кровеносных капилляров и за 4-5

суток до образования коллагеновых волокон.

Гладкомышечные клетки представляют собой важный структурный элемент сосудистой

стенки любых не капиллярных сосудов. По своим метаболическим и пролиферативным

характеристикам они, в некоторых отношениях, близки фибробластам. В контрактильной фазе

своей жизнедеятельности – это веретеновидные клетки, проживающие в медии сосудов. Они

располагают актиновыми и миозиновыми фибриллами и индивидуальной для каждой клетки

базальной мембраной. При повреждении сосуда, если оно затрагивает медию, гладкомышечные

клетки переходят в синтетически-пролиферативную стадию жизнедеятельности. Они

утрачивают миозиновые фибриллы и сократимость, дедифференцируются, осуществляют

хемотаксис в интиму и проявляют необычайные пролиферативные потенции: на протяжении 48

ч после повреждения медии артерии в митоз вступает до 40% их популяции. В этих условиях

они становятся подобны фибробластам и вырабатывают волокнистые белки соединительной

ткани и гликозаминогликаны. Данные клеточные элементы способны отвечать на те же факторы

роста, что и фибробласты, в особенности, тромбоцитарный ростовой фактор. В некоторых

условиях, например, при образовании атером, они совместно с фибробластами и макрофагами

принимают участие в активации и трансформации под действием факторов роста, выделяемых

в ответ на липопротеиды, которая заканчивается образованием пенистых клеток. Для

пролиферации гладкомышечных клеток (как и регенерирующего эпителия) необходимо их

взаимодействие с базальными мембранами.

Кровяные пластинки участвуют в процессах репарации как источники тромбоцитарных

факторов роста, стимулирующих пролиферацию клеток сосудистой стенки. Тромбоцитарный

фактор 4 ингибирует коллагеназы, способствуя накоплению коллагена, а сократительные

системы тромбоцитов вносят вклад в механическое стягивание краёв раневых дефектов в

процессе ретракции тромбов и кровяных сгустков.

При образовании новых сосудов большое значение имеют физические факторы:

кровяное давление (повышение которого стимулирует коллагенообразование), парциальное

напряжение кислорода, утрата взаимного контактного ингибирования эндотелиоцитами. Но

главную роль играют факторы роста, упомянутые в таблице.

Важнейшие факторы, стимулирующие ангиогенез, это:

o Факторы роста фибробластов (основной и кислый);

o Сосудистый эндотелиальный фактор роста;

o Трансформирующие факторы роста;

o Эпидермальный фактор роста.

 Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов, стимуляция синтеза ими

компонентов межклеточного матрикса и подавление активности ответственных за деградацию

матрикса ферментов-металлопротеиназ достигаются под воздействием:

o Факторов роста фибробластов;

o Тромбоцитарного фактора роста;

o Трансформирующего фактора роста β;

o Фиброгенных цитокинов – кахексина и интерлейкина-1;

o Кининов;

o Тромбина.

 Гладкомышечные клетки также отвечают пролиферативно-синтетической активацией на:

o Тромбоцитарный фактор роста;

o Основной фактор роста фибробластов;

o Интерлейкин-1;

o Кахексин.

 В то же время, ряд сигналов ингибируют рост гладкомышечных клеток, включая:

o Гепаран-сульфат;

o Окись азота;

o γ-интерферон;

o Трансформирующий фактор роста β.

Наиболее активным и разносторонним медиатором фибро- и ангиогенеза, по-видимому,

следует признать трансформирующий фактор роста β.

Рост и деление фибробластов начинаются после действия соответствующих факторов

роста только при условии связывания этих клеток с фибриллярными компонентами

межклеточного вещества через особый заякоривающий комплекс адгезивных белков и

протеогликанов. Решающую роль в активации фибробластов играют макрофаги,

освобождающие фактор роста фибробластов в ответ на цитокины, а иногда и при прямом

действии таких агентов, как кремний и асбест. Последний механизм ответственен за

пневмофиброз при силикозе и асбестозе.

Межклеточное вещество – это волокнистые белки (коллаген и эластин), погруженные в

гель основного вещества, содержащий клейкие гликопротеиды и гликозаминогликаны, а также

воду и растворенные в ней соли кальция.

Вокруг эпителиальных, гладкомышечных вдоль эндотелиальных клеток основное

вещество формирует базальные мембраны. Подобные мембраны, сплетенные из

нефибриллярного коллагена 4-го типа и коллаген-ассоциированных белков, выполняют не

только опорную функцию. Они представляют субстрат, с которым клетки комплементарно

взаимодействуют. Эти взаимодействия контролируют миграцию, пролиферативную и

синтетическую активность и полярность клеток, их адгезивные свойства. Если в ходе

воспаления не нарушена или восстановлена целостность базальных мембран, на которых

фиксируются паренхиматозные клетки, эндотелий, гладкомышечные элементы, то регенерация

может привести к полному восстановлению нормальной структуры тканей и органов, как это

происходит, например, при не тяжелом остром вирусном гепатите или ожогах первой степени

тяжести. Если целостность базальных мембран нарушена и не восстановлена, регенерация

ведет к изменению структуры органа, хотя количественно паренхиматозные клетки и

восполняются. Так, в печени образуются узлы регенерации, меняющие ее микроархитектуру и

приводящие к циррозу.

Коллаген – важнейший молекулярный участник фиброплазии, особенно, при рубцевании

и самый распространенный белок животных клеток. Он присутствует не только в коллагеновых

волокнах и базальных мембранах, но и в аморфном основном веществе соединительной ткани.

Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной спирали, причем любая α-цепь крайне

необычна по своей первичной структуре, так как каждая третья аминокислота в ней обязательно

глицин. Другая особенность коллагена состоит в регулярном повторении в его первичной

структуре пролиновых и оксипролиновых остатков – по два на каждый нонапептид. Подобная

структура делает молекулы коллагена очень прочными – ведь их структура стабилизируется

многочисленными внутримолекулярными не ковалентными, а также ковалентными (эфирными,

фосфатными, γ-глютамильными, ε-аминопептидными) связями.

Особое значение для самосборки надмолекулярных комплексов с участием коллагена

при репаративных процессах имеют поперечные (межмолекулярные) альдольные и

альдиминовые связи с участием остатков лизина и оксилизина.

Выделяют не менее 19 типов коллагена на основании различий в строении α-цепей.

Наиболее важные среди них 1-11 типы:

Метаболизм коллагена – неотъемлемая часть репарации при воспалении. Значение

коллагена для патологии определяется еще и существованием целого семейства (не менее 11)

наследственных нарушений структуры коллагена (коллагенопатий), многие из которых

являются генокопиями.

Начальные этапы биосинтеза проколлагена протекают в рибосомах фибробластов и

гладкомышечных клеток, а для некоторых типов коллагена – эндотелия. Важной

посттрансляционной модификацией является гидроксилирование пролина в оксипролин,

которое зависит от витамина С. Дефицит аскорбиновой кислоты приводит к нарушению

заживления ран и, по свидетельству корабельного врача XVII века Энсона, кожные рубцы и

костные мозоли даже пятидесятилетней давности у цинготных больных могут расплавляться.

Проколлаген экскретируется в межклеточное пространство, где окисление лизиновых и

гидроксилизиновых остатков ведет к образованию межмолекулярных связей, объединяющих α-

цепи в волокна. Терминальные пептидазы отщепляют С-концевые пептиды от проколлагена,

превращая его в коллаген.

Коллагеногенез в репаративной фазе воспаления стимулируется рядом сигнальных

молекул, в частности:

> Тромбоцитарным фактором роста;

> Фактором роста фибробластов;

> Трансформирующим фактором роста β;

> Интерлейкином-1;

> Интерлейкином-4;

> Кахексином.

К данной группе относятся гликопротеиды фибронектин, ламинин, тромбоспондин,

тенасцин, нидоген, а также протеогликан синдекан.

Фибронектин – основной гликопротеид (400 kD), имеющий две цепи, соединенные

дисульфидными связями. Данный белок синтезируется макрофагами, фибробластами,

эндотелиоцитами, гепатоцитами и другими клетками. Он присутствует в α

-глобулиновой

фракции сыворотки крови в концентрации около 180-720 мкг/л. Тканевой фибронектин

представлен не только димерной формой, но и мономерами. Он также менее плохо растворим в

воде.

Фибронектин обеспечивает свои многообразные функции, комплементарно связывая ряд

клеточных рецепторов и экстрацеллюлярных молекул. Фибробласты, тромбоциты, лейкоциты,

гладкомышечные клетки и эндотелиоциты связываются с фибронектином через интегриновые

рецепторы.

Параллельно фиксации клеток фибронектин способен связывать особыми участками

своей поверхности фибрин, коллаген, гепарин, ДНК и протеогликаны, в частности, синдекан).

Таким образом, фибронектин – центральная адаптерная молекула во всем феномене

самосборки тканей. Есть сведения, что именно мутации фибронектинового гена приводят к

таким аномалиям, как полидактилия.

Ламинин – главный адгезивный белок базальных мембран. Это крупномолекулярный

(800-1000 kD) гликопротеид крестообразной формы, пронизывающий базальную мембрану. Его

центральный домен распознается клеточными рецепторами, а боковые цепи связывают коллаген

4 типа, протеогликаны и гепаран-сульфат. Эти процессы обеспечивают образование трубчатых

структур при ангиогенезе и упорядочивают расположение пролиферирующих эндотелиальных

клеток.

Синдекан – интегральный протеогликан клеточных мембран, связывающий коллаген,

фибронектин и тромбоспондин, ассоциируется с актиновыми микрофиламентами клеток и

определяет морфологию эпителиальных слоев,

Тромбоспондин – гликопротеид, образующий комплексы с синдеканом, коллагеном и

гепарином, опосредует адгезию кровяных пластинок к субэндотелию и играет существенную

роль в сборке костной ткани.

Механизмы репарации, включающие пролиферацию клеток, накопление компонентов

межклеточного вещества, моделирование микроархитектуры ткани на основе самосборки путем

межклеточных взаимодействий и взаимодействий клеток с интерцеллюлярным матриксом,

обеспечивают восстановление целостности тканей после повреждения. Однако и они

несовершенны и могут быть и источником патологии.

Факторы роста, участвующие в этом процессе, представляют собой продукты

ограниченной экспрессии клеточных протоонкогенов. Поэтому представляется вполне

обоснованной классическая гипотеза Р. Вирхова о роли хронического или повторяющегося

раздражения тканей как фактора риска злокачественных опухолей. Хрестоматийным

эпидемиологическим примером, подтверждающим это, служат данные о резко повышенной

частоте рака пищевода в регионах, где население употребляет в пищу много рыбы и других

травмирующих либо раздражающих его слизистую продуктов. Участки фиброплазии после

ранений могут стать локусами образования инфильтративных доброкачественных фибром –

десмоидов, некоторые пограничные свойства которых сближают их со злокачественными

опухолями.

Активация пролиферативных и синтетических способностей гладкомышечных клеток,

макрофагов и фибробластов в условиях избытка патологических липопротеидов во многом

аналогична поведению этих клеток при репарации сосудов. Однако в данном случае именно она

ведет к формированию и эволюции атером и атеросклерозу.

Избыточное образование грануляционной ткани в ранах (экзаберрантная грануляция)

препятствует эпителизации и известно в трудах классиков патологии и хирургии под сочным

названием «дикое мясо».

Избыточное образование и задержка резорбции коллагена приводит к появлению

толстых, грубых, приподнятых над поверхностью тканей рубцов – келоидов. Келоиды бедны

фибробластами, их коллагеновые волокна гомогенизированы и беспорядочно переплетаются. В

них необычно много гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов.

Тенденция к келоидизации наследуется. Келоиды особенно часто встречаются у представителей

чёрной расы и нередко провоцируются ожогами и анафилактическими реакциями.

ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Острое воспаление как аутохтонный процесс самопроизвольно заканчивается при

условии искоренения причинного агента. Однако, если возбудитель, подобно бруцеллам при

мальтийской лихорадке, персистирует в тканях (или если причинный агент воспаления является

неметаболизируемым, как кристаллы кремния при силикозе, инородные тела в тканях, не

удаленные при обработке ран секвестры), то создаются условия для продолжения альтерации и

экссудации на фоне развернувшихся пролиферативных процессов. К такому же результату

процесс приходит в том случае, если он вызван атакой иммунной системы против

конституционального аутоантигена, который не может быть радикально устранён (например,

при системной красной волчанке).

Создающееся сочетание волнообразных острых альтеративно-экссудативных явлений и

фиброплазии определяет специфику хронического воспаления.

Таким образом, хроническое воспаление может протекать как череда острых на фоне

репарации ткани. Существует даже термин «острое воспаление в ходе хронического» или

«подострое воспаление» для обозначения ситуации, когда продолжение действия флогогенного

агента ведет к такому наслоению новых воспалений на не завершенный репаративный процесс,

как это бывает, например, при хроническом калькулёзном холецистите.

Другой вариант – «первично хроническое», вялое течение при не достаточной

интенсивности иммунного ответа и регенерации. Этому способствуют региональные нарушения

лимфообращения и гемоциркуляции (например, диабетические ангиопатии, варикозная болезнь,

региональная ишемия вследствие склеротических изменений в сосудах), полигиповитаминозы,

голодание, дефицит микроэлементов, особенно цинка.

Хроническое воспаление лежит в основе множества серьезных и распространенных

инвалидизирующих болезней: от ревматоидного артрита и туберкулёза до пневмокониозов и

атеросклероза.

При хроническом течении воспаления отмечается ряд важных особенностей:

> Происходит мононуклеарная инфильтрация пораженных тканей лимфоцитами и

макрофагами. Особенно это характерно для аутоиммунных хронических воспалений. При

тироидите Хашимото щитовидная железа подвергается инфильтрации аутореактивными

лимфоцитами, которые постепенно разрушают ткань железы. При многих хронических

воспалениях происходит накопление и длительное активное функционирование макрофагов в

очагах воспаления. Этому способствуют факторы, ингибирующие миграцию макрофагов –

окисленные липиды, а также пептиды, выделяемые Т-лимфоцитами. Нейтрофильная

инфильтрация не характерна для таких хронических воспалений и присутствует лишь при

хроническом гнойном воспалении (остеомиелит, пиелонефрит) в виде зон, соседствующих с

типичной макрофагально-лимфоцитарной реакцией. В таких случаях эти зоны могут

отграничиваться в абсцессы, отличающиеся при хроническом воспалении толстой капсулой.

> Макрофаги пролиферируют на месте воспаления. Цитокины, выделяемые при

макрофагально-лимфоцитарной инфильтрации, взаимно активируют эти два вида клеток,

создавая порочный круг, поддерживающий существование воспаления. Важнейшую роль в этом

играют лимфокины – γ-интерферон и интерлейкин-4, активирующие макрофаги. Последние, в

свою очередь, выделяют также цитокины [фактор некроза опухолей (кахексин), интерлейкины –

ИЛ-1 и ИЛ-6], активирующие лимфоциты и другие элементы и способствующие

преобразованию макрофагов в эпителиоидные клетки, а также их слиянию в гигантские

многоядерные клетки, присутствие которых характерно для многих очагов хронического

воспаления. Исключительная роль макрофагов при хроническом воспалении позволила

патофизиологам дать им еще одну образную характеристику «примадонн хронического

воспаления». В основном, макрофаги при хроническом воспалении осуществляют фагоцитоз

(как правило, иммунный или для воспалений, вызванных не антигенными инородными

частицами, например, тальком – не иммунный).

> При хроническом воспалении сенсибилизированные лимфоциты располагают

достаточным временем для того, чтобы претерпеть клональную пролиферацию, мигрировать в

его очаг и оказать свои эффекторные иммунные воздействия. Поэтому, хотя иммунологические

механизмы принципиально принимают участие и в любом остром воспалении, зачастую их

вклад очевиден лишь при гиперергической интенсивности или же при наличии достаточной

продолжительности процесса, что характерно для подострых и хронических воспалений.

Хроническое воспаление может, вообще говоря, сопровождаться любыми

иммунопатологическими реакциями и их комбинациями: иммунокомплексными (как при

диффузных гломерулонефритах), цитотоксическими (как при хроническом агрессивном

гепатите), анафилактическими (как при некоторых пневмомиксах), но наиболее характерно

развитие гиперергических реакций замедленного типа. При персистировании антигенов в

организме происходит хроническая аттракция и активация макрофагов и лимфоцитов в очагах

хронического воспаления, и морфологическим эквивалентом этих процессов, характеризуемых

как продуктивное хроническое воспаление, является возникновение гранулём. Очень большую

роль при этом играют перечисленные выше цитокины, взаимно активирующие макрофаги и

лимфоциты. Известно, что антитела к фактору некроза опухолей ФНОα в эксперименте

ингибируют образование гранулём. Возможно, именно кахексин является главным медиатором

гранулёматоза – не случайно практически при всех хронических гранулёматозных процессах

пациент существенно худеет. В центре иммунной («эпителиоидной») гранулёмы имеются очаг

казеозного (творожистого) или гуммозного, отличающегося более твердой и тягучей

«резиноподобной» консистенцией некроза, а также продукты слияния хронически

стимулированных макрофагов – гигантские многоядерные эпителиоидные клетки Пирогова-

Лангханса. Для них типично периферическое расположение многочисленных ядер. Вокруг

находятся стимулированные макрофаги с пенистой цитоплазмой, свидетельствующей об

интенсивных секреторных процессах и нередко с персистирующими в них живыми

возбудителями. Цитологическую картину гранулёмы дополняет перифокальное скопление

активированных Т-лимфоцитов. В не инфекционных гранулёмах, вызванных персистированием

не антигенного инородного материала (тальк), а также в гранулёмах, спровоцированных

гиперчувствительностью замедленного типа против гаптенов (бериллиоз), казеозного некроза не

наблюдается. Впрочем, казеоз не характерен и для ряда инфекционных гранулём не

бактериальной природы (лихорадка Q, бруцеллез). В не инфекционных гранулёмах,

содержащих не разрушаемые инородные частицы, также имеются многоядерные гигантские

клетки, но расположение ядер в них, в отличие от эителиоидных клеток, случайное.

> Происходит изменение структуры органов вследствие не полной регенерации,

фиброплазии и некроза, которые всегда присутствуют в очагах хронического воспаления. В

результате в органе могут образоваться полости, окруженные пиогенными капсулами –

абсцессы, возникнуть рубцы, нарушиться органная микроархитектура, как это происходит,

например, при бронхоэктатической болезни или при циррозе печени, В случае поверхностного

расположения воспалительного очага возможно формирование язвы – кратерообразного

дефекта, проникающего в подслизистый слой или под эпидермис и представляющего собой очаг

воспаления с проявлениями фиброплазии и регенерации по краям, вплоть до очень грубых

(каллёзных) структурных изменений. Подобные очаги хронического воспаления существуют

при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для хронического волнообразно

протекающего воспаления характерно накопление регенератов (паннус при ревматоидном

артрите, кондиломы при сифилисе, полипоз слизистых оболочек и т. п.).

***

Патогенез внешних признаков острого воспаления. Полагают, что еще Цельс в 178 г.

знал 4 основных признака воспаления: покраснение (rubor), боль (dolor), жар (calor),

припухлость (tumor). Гален добавил пятый признак воспаления – нарушение функции (functio

laesa).

Патогенез боли:

1) Ацидоз; 2) Образование брадикинина; 3) Отек; 4) Повышенное осмотическое

давление; 5) Дизиония; 6) Механическое раздражение рецепторов в очаге воспаления.

Патогенез красноты:

1) Артериальная гиперемия; 2) Увеличенное количество функционирующих капилляров;

3) Повышение содержания окисленного гемоглобина в оттекающей крови.

Патогенез припухлости:

1) Артериальная и венозная гиперемия; 2) Эмиграция лейкоцитов; 2) Экссудация; 4)

Отек; 5) Набухание тканевых элементов.

Патогенез жара:

1) Усиление обмена веществ в очаге воспаления; 2) Артериальная гиперемия; 3)

Разобщение процессов дыхания и фосфорилирования; 4) Метаболический взрыв у лейкоцитов.

Патогенез нарушения функции;

1) Повреждение клеток; 2) Нарушение обмена веществ; 3) Нарушение кровообращения;

4) Боль; 5) Пролиферативные процессы.

ИЗМЕНЕНИЯ В ЦЕЛОСТНОМ ОРГАНИЗМЕ.

Воспаление – это не только местный процесс. Воспаление оказывает влияние на

организм в целом. Изменения в организме проявляются в следующем:

1. Повышение температуры – лихорадка;

2. Изменение количества лейкоцитов в единице объема (чаще лейкоцитоз, реже

лейкоцитопения);

3. Сдвиг в лейкоцитарной формулы влево: сдвиг, как правило, носит регенеративный

или гиперрегенеративный характер;

4. Аллергизация (выработка антител – иммуноглобулинов, появление

сенсибилизированных или цитотоксических лимфоцитов, развитие аллергических реакций);

5. Изменения содержания гормонов;

6. Интоксикация; появление патологических рефлексов; сепсис.

7. Изменения биохимических (увеличении активности трансаминаз, гиалуронидазы,

тромбокиназы и т.д.) и биофизических свойств крови (СОЭ, изменения ферментативного,

белкового спектра – соотношения альбуминов/глобулинов, рост фибриногена, гаптоглобина,

церулоплазмина и других белков острой фазы, появление С-реактивного белка и т.п.).

ОТВЕТ ОСТРОЙ ФАЗЫ

Ответ острой фазы (ООФ) или реакция острой фазы – это общие неспецифические

реакции на повреждение, которые вовлекают в ответ важнейшие защитные и регуляторные

системы организма и типовые изменения обмена веществ. 60 лет тому назад стало очевидным,

что многие системные реакции, свойственные различным болезням, – лихорадка, нарушения

аппетита, изменения белкового состава крови, не являются прямым результатом действия

самого патогенного агента, а имеют реактивный характер и представляют собой ответ

организма на повреждение. Далее было обнаружено, что возникающую при разных инфекциях

лихорадку вызывают не сами патогенные микробы, а специфический фактор, синтезируемый

активированными лейкоцитами. Он был назван лейкоцитарным пирогеном.

В дальнейшем было установлено, что лейкоциты и, прежде всего, моноциты и

макрофаги вырабатывают помимо пирогенов многочисленные цитокины, которые и вызывают

системные реакции, характеризующие ООФ. В последствии оказалось, что такие цитокины

синтезируются не только лейкоцитами, но и другими клетками, отвечающими на повреждение,

например, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками некоторых

опухолей. Возникающий на повреждение ООФ способствует мобилизации всех защитных сил

организма на ограничение действия флогогенного агента, восстановление нарушенного

гомеостаза, нормализацию и сохранения здоровья. С другой стороны, стало ясно, что при таких

заболеваниях, как инфекции, сепсис, тяжелые травмы, опухолевый рост, аутоиммунная

патология лежащие в основе ООФ процессы могут вызвать тяжелые, порой угрожающие жизни

расстройства функций различных органов и систем. Возникла необходимость поиска способов

управления ООФ.

Клинические проявления ООФ определяются степенью вовлечения в реакции нервной,

эндокринной, иммунной и кроветворной систем, а также функций печени. Наиболее значимыми

среди них являются лихорадка, сонливость, анорексия, миалгия, артралгия, появление в крови

«белков острой фазы», гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, увеличение СОЭ,

активация систем комплемента, иммунитета и свертывания крови, нейтрофилия с ядерным

сдвигом влево, повышенная продукция АКТГ и далее кортикостероидов, усиленная секреция

инсулина и вазопрессина, отрицательный азотистый баланс, снижение содержания в сыворотке

железа и цинка и увеличение меди.

Стимулы, ведущие к развитию ООФ. Ответ острой фазы развивается при самых

разнообразных сдвигах гомеостаза, вызываемых острыми инфекциями, хроническими и

острыми заболеваниями неинфекционной природы – ожогами, травмами, ишемическими

повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и

другими.

Медиаторы ООФ. Сейчас установлено, что системные реакции, составляющие суть

ООФ, обусловлены появлением в организме специфических веществ, получивших

наименование медиаторов ООФ. Медиаторы ООФ вырабатываются клетками, участвующими в

воспалительной реакции, развивающейся в месте первичного повреждения. Как указывалось,

такими клетками являются моноциты, макрофаги, гранулоциты, лимфоциты, эндотелиоциты,

фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, глиальные клетки,

нейроны и другие. Медиаторы ООФ попадают в кровоток и далее взаимодействуют с клетками-

мишенями всех органов и тканей через многочисленные специфические рецепторы,

локализованные на цитоплазматических мембранах. Медиаторов ООФ много, но к числу

наиболее значимых следует отнести ИН-1, ИЛ-6, ФНО-.

Белки ООФ. ООФ характеризуется весьма существенным увеличением содержания в

сыворотке крови ряда белков, которые и получили название белков острой фазы. У человека

имеется около 30 таких белков, важнейшими из которых являются С-реактивный белок,

сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, 

-антитрипсин, 

-антихимотрипсин,

церулоплазмин, С

-компонент комплемента, инактиватор С

-компонента комплемента,

фибронектин, трансферрин, альбумин.

При остро развивающемся повреждении содержание в крови С-реактивного белка и

сывороточного амилоида возрастает уже через 6-10 часов и может увеличиваться более чем в

1000 раз. Концентрация других белков ОФ, в частности фибриногена и антиферментов, растет

медленнее, т.е. в течение 24-48 часов и может увеличиваться в 10 и более раз. Существуют

белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ снижается. Их стали называть

“негативными белками острой фазы”. К ним, в частности, относятся альбумин и трансферрин.

Уровень белков ООФ в крови определяется, прежде всего, синтезом и секрецией их

печенью. Важнейшим регулятором этих процессов являются ИЛ-6 и родственные ему

цитокины, в меньшей степени – ИЛ-1, ФНО-, а также глюкокортикоиды.

Биологическая роль белков острой фазы. Белки острой фазы осуществляют

различные функции, способствующие сохранению гомеостаза:

1) обеспечивают развитие воспаления;

2) стимулируют фагоцитоз чужеродных начал;

3) нейтрализуют свободные радикалы;

4) разрушают потенциально опасные для тканей белки и т.д.

Одним из первых идентифицированных белков острой фазы является С-реактивный

белок. Он принадлежит к числу главных белков врожденной иммунной системы, способных

распознавать чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии ионов

кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом пневмококков, в связи с чем

его назвали С-реактивным протеином. Позже оказалось, что он способен взаимодействовать с

другими типами полисахаридов и липидными компонентами мембраны микробов. С-

реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает

их поглощение фагоцитами. Он активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и

развитию воспаления. Кроме того, он усиливает цитотоксическое действие макрофагов на

клетки опухоли и стимулирует высвобождение ими цитокинов. Содержание С-реактивного

белка в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных

болезней (с 1 мкг до 1 мг/мл) и быстро падает при выздоровлении.

Сывороточный амилоид А подобно С-реактивному белку является элементом

врожденной иммунной системы. Он имеет сходную с С-реактивным белком структуру,

взаимодействует с углеводами мембраны бактерий, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и

макрофагами. Сывороточный амилоид А стимулирует экспрессию молекул адгезии, облегчая

прилипание и последующую миграцию фагоцитов и иммуноцитов в очаг повреждения. Он

стабилизирует белки внеклеточного матрикса, замедляет рост опухоли, активирует тромбоциты.

Как и С-реактивный белок, сывороточный амилоид А служит неспецифическим маркером

болезней. Длительное увеличенное содержание сывороточного амилоида А в крови при

хронических и неопластических процессах предрасполагает к амилоидозу.

Фибриноген – белок свертывающей системы крови. Он создает матрикс для заживления

ран, обладает противовоспалительной активностью, препятствует развитию отека.

Церулоплазмин – протектор клеточных мембран, нейтрализующих активность

супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.

Гаптоглобин связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как

пероксидаза – фермент, способствующий окислению различных органических веществ

перекисями. Гаптоглобин ограничивает утилизацию кислорода патогенными бактериями.

Антиферменты – сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические

ферменты, попадающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате

дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним принадлежит -

антитрипсин, который подавляет действие трипсина, коллагеназы, эластазы, урокиназы,

химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность 

антитирпсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления.

Другой известный антифермент 

-антихимотрипсин обладает сходным действием.

Трансферрин – белок, обеспечивающий транспорт железа по крови. При ООФ его

содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидеремии. Другой причиной

гипосидеремии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение

железа макрофагами и повышенное связывание железа лактоферрином. Одновременно со

снижением синтеза трансферрина усиливается синтез ферритина, что способствует переходу

лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет его использование. Снижение

сывороточного железа препятствует размножению бактерий, но в то же время может

способствовать развитию железодефицитной анемии.

ГЛАВНЫЕ МЕДИАТОРЫ ОТВЕТА ОСТРОЙ ФАЗЫ

Интерлейкин-1. ИЛ-1 представляет собой многофункциональный цитокин, впервые

обнаруженный как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1

относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-

1 (ИЛ-1), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 ( и ) – продукты раздельных генов. Они отличаются

аминокислотной последовательностью, но имеют трехмерную структуру. Они взаимодействуют

с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Главная

секреторная форма ИЛ-1 – ИЛ-1 возникает после расщепления соответствующего

предшественника с помощью специфической внутриклеточной протеазы, названной ИЛ-1-

конвертирующим ферментом. ИЛ-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги,

эндотелиоциты, нейтрофилы, В-лимфоциты, натуральные киллеры, фибробласты, дендритные