Сергеев О.С., Уксусова Л.И. и др. Типовые патологические процессы. Воспаление. Лихорадка. Повреждение клетки

Подождите немного. Документ загружается.

цела, непреодолима, в том числе, для катионов водорода, которые не могут форсировать ее

иначе, как с помощью специальных переносчиков. Но, если протоны велики по размерам и

гидрофильны, то электроны из состава атомов водорода с легкостью форсируют внутри

митохоидриальную мембрану и попадают в дыхательную цепь – ансамбль окислительно-

восстановительных ферментов, расположенных внутри митохондрий, открытых в 20-40-е

годы нашего века. Эти ферменты [NADH-дегидрогеназный комплекс, включающий

флавопротеиновые дегидрогеназы и убихинон, цитохромный комплекс (в-с-1)], словно

эстафетная команда, передают электроны друг другу, а в конце цепи цитохромоксидаза

(цитохромы а-а

) снабжает лишним электроном кислород. Так как направленный поток

заряженных частиц – это электричество, мы приходим к парадоксальному заключению, что

тканевое дыхание в наших клетках – не что иное, как слабый электроток!

Вследствие накопления протонов в межмембранном пространстве митохондрии, по

мере сжигания субстратов в цикле трикарбоновых кислот между двумя сторонами

внутренней митохондриальной мембраны появляется разность протоновых потенциалов. Это

позволяет уподобить митохондрию конденсатору, заряжаемому с помощью окисления

субстратов и имеющему заряд порядка 180 мВ знаком минус в матриксе. Чем больше

ацетилкоэнзима вовлекается в цикл трикарбоновых кислот, тем выше протоновый потенциал

митохондриального «конденсатора».

Трансмембранный ферментативный комплекс – протон-транслоцирующая АТФ-аза или

АТФ-синтаза, состоящий из двух компонентов - F

(фактор Рэкера, локализованный в

головках грибовидных телец и обладающий АТФ-азной активностью) и F

(имеющий

мембранную локализацию и придающий комплексу АТФ-синтазную активность), F

-F

комплекс формирует протоновые ворота, а протоны, проходя через них, передают свою

энергию АТФ-синтазе, вырабатывающей АТФ.

Если устранить фактор Рэкера или разобщить F

с F

, окисление будет продолжаться, но

поток протонов не будет генерировать АТФ. Разобщение окисления и фосфорилирования

приведет к увеличению свободного первичного рассеивания тепловой энергии и снижению

коэффициента полезного действия митохондрий. Срочная мобилизация теплоты,

сопровождаемая повышением интенсивности свободного окисления, может увеличить

температуру тела, что используется при адаптации к гипотермии, пробуждении от зимней

спячки и т.д. и контролируется гормонами щитовидной железы и, отчасти, надпочечников.

Напротив, инсулин и эндогенные опиоиды, в частности динорфины при зимней спячке и -

эндорфин – при выходе из стресса способствуют уменьшению первичного рассеивания тепла

и максимально эффективному фосфорилированию.

Ряд токсинов способен разобщать окисление и фосфорилирование, вызывая

эндогенную гипертермию, относительную гипоксию и энергодефицит. Таковы, например

динитрофенол и дициклогексилкарбодиимид. Первый производит своего рода «пробой»

митохондриального конденсатора, так как, будучи липофильным соединением, встраивается

во внутримитохондриальную мембрану и создает утечку протонов и снижение протонового

градиента, а также подавляет эффект Пастера. Мишенью действия второго служит

специальный протеолипид, входящий в состав F

-компонента АТФ-синтазы. Под

воздействием этого токсина перенос протонов и синтез АТФ прекращаются.

Фосфорилирующая активность митохондриальной АТФ-синтазы ингибируется также

антибиотиком олигомицином.

Таким образом, часть энергии катаболизма запасается митохондриями в виде двух

взаимопревращаемых форм – разности потенциалов (например, протонового потенциала

внутренней митохондриальной мембраны) и макроэргических фосфатных связей. Эта энер-

гия может передаваться, в частности, при фосфорилирующей активации тех или иных

143

белков-участников метаболизма или при распространении потенциалов вдоль проводящих

структур.

Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении

жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митондриальных ферментов требует

значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря

функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление

кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.

Данные органоиды способны накапливать и некоторые другие вещества, в частности,

лецитин (в яйцеклетке) и токсины (в гепатоцитах и эпителии канальцев почек).

Затраты энергии, резервируемой митохондриями, необходимы клетке для поддержания

жизнедеятельности, то есть выполнения всех видов полезной работы, а именно:

а) Механической, как это происходит при сокращении мышц или цитоскелета.

б) Осмотической, как это происходит при создании и поддержании градиентов ионов,

скажем, избытка кальция в митохондриях.

в) Электрической, как это достигается при генерации потенциалов действия.

Несмотря на относительно высокую эффективность биосистем (так, коэффициент

полезного действия здорового сердца приближается к 43% по сравнению с 3-6% у паровой

машины), организм подчиняется началам термодинамики и не создает негэнтропию из

ничего. Поэтому, при любом виде работы большая часть освобождаемой энергии

превращается во вторичную теплоту. Это дает еще одну важную составляющую тепловых

потерь организма.

Рассмотрим, вначале, приобретенные повреждения митохондрий. Выше уже шла речь о

разобщении окисления и фосфорилирования под действием ряда ядов. Фармакологические

дозы гормонов щитовидной железы также способны разобщать окисление и

фосфорилирование. Но в организме, даже при тиреотоксических кризах, такие дозы не

достигаются. Гипертермия и относительная гипоксия при тиреотоксикозе связана с

активирующим действием гормонов щитовидной железы на работу основного потребителя

АТФ, присутствующего в каждой клетке и утилизирующего, как уже отмечалось выше, не

менее 30% ее энергии – калий-натриевого насоса.

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если

прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления

протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ. Если в цепи

биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или

ингибирования энзимов – это также остановит работу митохондриального генератора. В

обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку, то

есть тканевая гипоксия. Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить

тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении

аммиаком.

Нейтрализация аммиака в месте его максимального образования (нейронах) происходит

путем связывания с кетокислотами и образования аминокислот из их амидов. Глутаминовая

кислота и ее амид – глутамин транспортируются далее в печень, где аммиак переходит в

мочевину, а -кетоглутаровая кислота освобождается и рециркулирует. Нарушения

выработки мочевины в печени приводят к связыванию аммиаком трикарбоновых кислот и

прогрессирующей тканевой гипоксии ЦНС, которая проявляется комой.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны авитаминозами по

витаминам В

, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные

комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь,

железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и

дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например,

144

генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме

высокоаэробной тканью.

Отравления мочевиной, фторотаном, сероводородом и сульфитами также протекают с

ингибированием тканевого дыхания. Классический яд детективов цианистый калий

эффективно блокирует систему цитохромов, вызывая картину острой тканевой гипоксии,

прежде всего, в миокарде (что вызывает синдром стенокардии) и мозге (что проявляется

потерей сознания и остановкой дыхания).

Активный гликолиз защищает клетку при гипоксии, оттягивая наступление фатального

дефицита АТФ. Поэтому, когда коварные преступники используют для доставки цианидов в

организм жертв сладости, это снижает эффективность яда. Хрестоматийным судебно-

медицинским примером считается неудачная попытка заговорщиков отравить Г.А.Распутина

с помощью сладких пирожных, содержавших цианистый калий.

К сожалению, как это будет показано далее, одним из факторов, нарушающих

нормальную работу митохондрий, может служить сам дефицит кислорода. Это происходит,

если кислород не поступает в клетку в течение более или менее длительного времени (3-5

минут для нейронов, 20-80 минут для миокарда или много часов для фибробластов). Так как

нехватка кислорода ломает митохондрии, все виды гипоксии имеют парадоксальную и

опасную тенденцию – переходить в тканевую форму. Гипоксия может начаться как

циркуляторная (например, при тромбозе коронаров). Однако через несколько десятков минут

она становится тканевой.

При прогрессирующей тканевой гипоксии во время повреждения и разрушения клеток

митохондрии претерпевают некоторые стадийные типовые изменения. При достаточно

глубокой, но обратимой гипоксии они набухают и вакуолизируются. Происходит увеличение

этих органоидов, кристы сглаживаюся, а на мембранах появляются складки. 3атем в

митохондриях могут обнаруживаться небольшие тельца, являющиеся скоплениями

денатурированных липопротеидов. При необратимых изменениях в составе этих телец

накапливается кальций, возрастает их размер и плотность. Прогрессирующее набухание

придает митохондриям гигантский размер и странную форму. Процесс заканчивается

разрывом митохондриальных мембран и кальцификацией остатков этих органоидов, что уже

относится к посмертному некротическому распаду клетки. Митохондрии набухают при

длительной гипоксии вследствие того, что при дефиците энергии они не способны удержать

кальций, и он обменивается на калий, фосфат и воду.

Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения

проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания.

Так действуют на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. В этом случае вода входит в

матрикс митохондрий вслед за катионами калия и натрия и анионом хлора. Активное

набухание митохондрий наблюдается при частично сохранном трансмембранном потенциале

и повреждении внутренней мембраны (гипоксия, активация митохондриальной

фосфолипазы, свободноорадикальные процессы). При этом калий входит в матрикс

митохондрии, уравнивая разность потенциалов. Вслед за ним переносится фосфат и по

осмотическому градиенту вода.

Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если

лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в

миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную

гипоксию как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов

или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться.

Таким образом, набухание митохондрий при глубокой гипоксии вносит существенный

вклад в придание кислородному голоданию необратимого характера. Другая важная причина,

делающая глубокую гипоксию необратимой, это эндогенный детергентный эффект,

145

вызванный отсутствием утилизации жирных кислот в поврежденных митохондриях.

Нарушение митохондриальной утилизации жирных кислот в кардиомиоцитах типично для

дифтерийного миокардита. Кардиомиоциты при дифтерии претерпевают жировую

трансформацию с накоплением в клетках липосом. Жировая трансформация миокарда при

дифтерии – особая разновидность некробиоза. Она обусловлена действием дифтерийного

экзотоксина, который блокирует функции карнитинового челнока, транспортирующего

ацилы длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Вследствие этого в миокарде

имеется энергодефицит, что проявляется задержкой его проводимости и снижением

сократимости. Неиспользованные ацилы жирных кислот оказывают мылоподобный эффект,

способствуя разрушению клетки.

Освобождение кальция из поврежденных митохондрий также запускает механизмы

дальнейшей деструкции клетки, поскольку избыток цитоплазматического кальция ускоряет и

провоцирует апоптоз и некроз. Процесс некробиоза при гипоксии клетки рассматривается

также далее, в специальном разделе. Важным агентом, повреждающим митохондрии, могут

быть активные кислородные радикалы, образуемые при некоторых условиях в самих

митохондриях. Они, в частности, способны блокировать сульфгидрильные группы

кальциевой АТФ-азы и нарушать секвестрацию кальция в митохондриях.

Согласно наблюдениям, переедание и избыток субстратов вызывают в митохондриях

усиление образования свободных электронов и активных радикалов, повреждающих эти

органоиды и нарушающих усвоение энергетических эквивалентов. Автор связывает

известный эффект удлинения жизни у крыс при пониженной калорийности питания с

протекцией митохондрий от действия активных кислородных радикалов при

малокалорийной диете. По мнению К.Дейвиса, митохондриальная ДНК в наименьшей мере

защищена от соматических мутаций, так как в этих органоидах мала активность репаразной

системы и высока скорость продукции активных кислородных радикалов. В связи с этими

наблюдениями многие старческие заболевания – болезнь Альцгеймера, некоторые формы

болезни Паркинсона и инсулиннезависимого сахарного диабета – связывают с окислительно-

мутационным повреждением.

Заканчивая обсуждать приобретенные митохондриальные нарушения, отметим, что

антигены митохондрий нередко подвергаются повреждению в результате аутоиммунной

атаки. Антимитохондриальные аутоантитела обнаружены, в частности, у больных в

позднем периоде инфаркта миокарда. Предполагают, что в ходе некробиоза и некроза

происходит аутосенсибилизация митохондриальными антигенами. Показано, что

антимитохондриальные сыворотки могут быть цитотоксичны для клеток. В связи с этим

считается, что антимитохондриальные аутоантитела при инфаркте вносят патогенетический

вклад в развитие постинфарктного диффузного кардиосклероза и аутоиммунного

постинфарктного синдрома Дресслера. Антимитохондриальные аутоантитела наблюдаются

при системных заболеваниях соединительной ткани. Для первичного билиарного «цирроза»

печени (изолированного или сочетающегося с подобными заболеваниями) наличие именно

этих аутоантител типично и считается диагностически важным. Дело в том, что, в отличие от

иных форм цирроза, при первичном билиарном аутоантитела к пируватдегидрогеназе

присутствуют у 95 больных из 100.

Изменения условий энергетического обмена быстро сказываются на состоянии

митохондрий, которые очень динамичны и обновляются путем деления, имея собственную

кольцевую двуспиральную ДНК. Это происходит примерно каждые 10 суток.

Митохондриальные гены кодируют собственные транспортные и рибосомальные РНК, а

также 13 из более чем 60 полипептидов, входящих в состав митохондриальных ферментов.

Остальные закодированы в ядре.

146

Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как

правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному

метаболизму. Однако в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при

этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного

гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как

группа «митохондриальных болезней». Существуют митохондриальные болезни с

нарушением транспорта субстратов в митохондрии (дефицит карнитина), запасания АТФ

(дефицит АТФ-азы), дефектами дыхательной цепи (дефицит цитохромов).

Предложена следующая классификация митохондриальных болезней (1979,

модифицировано):

А) С нарушением утилизации субстратов

 Дефицит карнитина

 Дефицит карнитин-пальмитоил-трансферазы

 Дефицит пируватоксидазы

Б) С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии.



Синдром Люфта



Нарушение НАДН-окисления



Дефицит сукцинилдегидрогеназы



Дефицит цитохрома b



Дефицит цитохрома c



Дефицит цитохромоксидазы a-a



Дефицит митохондриальной АТФ-азы.

Характерные повреждения митохондрии при этих болезнях придают мышечным

волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и

кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления

митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при

митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе как «красные

изорванные волокна». Характерно компенсаторное увеличение количества митохондрий в

клетках.

У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по

материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте от

младенчества до старости. Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в

поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы

преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются

симметричные некрозы в головном и спинном мозге, что ведет к атаксии, судорогам,

задержке умственного развития и гипотонии. Имеется метаболический ацидоз с накоплением

в мозге лактата и пирувата. Это обусловливает рвоту. Другие формы дефицита

цитохромоксидазы проявляются миопатией (слабость мыши, утомляемость, миоглобинурия,

судороги при симметричном вовлечении, преимущественно, проксимальных мышечных

групп) и дыхательной недостаточностью. Поражаются и высокоэнергоемкие процессы

реабсорбции в почечных канальцах (развивается сопутствующий синдром ДеТони-Дебре-

Фанкони). Болезнь имеет ядерное аутосомно-рецессивное наследование.

При синдроме Карнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатая

приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной

дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией,

гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут

нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для

энергообеспечения при длительных усилиях. Болезнь не носит семейного характера, так как

вызвана соматической мутацией на ранней стадии развития оплодотворенной яйцеклетки.

147

При дефекте митохондриальной лизил-тРНК возникает синдром MERRF (миопатия,

миоклонус, судороги, глухота, задержка психомоторного развития). Дефект

митохондриальной лейцил-тРНК проявляется синдромом MELAS (миопатия, энцефалопатия,

лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы).

Сравнительно более мягкими последствиями отличается дефицит

сукцинилдегидрогеназы, наследуемый аутосомно-рецессивно через ядерный геном. У

больных развивается интолерантность к физической нагрузке, варьирующая от одышки и

сердцебиения при умеренных, и до рабдомиолиза при тяжелых усилиях.

Синдром Люфта, описанный у нескольких близких родственников в Иордании,

характеризуется резким увеличением основного обмена (140-214% от нормы), гипертермией,

усиленным рассеянием энергии и резко повышенной активностью митохондриальной АТФ-

азы, при этом окисление и фосфорилирование сопрягаются недостаточно. Роль митохондрий

в процессе повреждения клеток огромна. Их деструкция является решающим событием при

смерти клетки от гипоксии.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ И ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

Мы обсудили механизмы и последствия повреждения некоторых частей программного

и исполнительного аппарата клетки. Перейдем теперь к интегральному рассмотрению

процесса повреждения клетки. И здесь, прежде всего, надо договориться о терминах,

связанных с описанием этого процесса.

Согласно точке зрения, принятой большинством современных патофизиологов,

функционирование живых клеток представляет собой реализацию определенных

генетических программ применительно к ограничивающим условиям, связанным с влиянием

внешней среды и микроокружения. В многоклеточном организме этот процесс

контролируется различными местными и системными биорегуляторами. Интактная клетка

находится в неком стабильно-динамическом состоянии гомеореза, поддерживая оптимальный

метаболический уровень, соответствующий текущим требованиям среды.

При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уровень

интенсивности своего функционирования, не снижая своей жизнеспособности. При этом ее

функциональные резервы уменьшаются, но остаются достаточно существенными.

Интенсивность метаболизма и функционирования клеточных структур увеличивается. Если

это не сопровождается ограничением поставки или относительной нехваткой необходимых

метаболитов, то гомеорез сохраняется на новом стабильно-динамическом уровне и

повреждений не возникает. В общем виде такой ответ может быть назван клеточной

адаптацией. Включаются новые программы и происходит учащенное считывание старых.

Это приводит к увеличению синтеза и сборки органоидов. Результатом является увеличение

размера клетки и числа функционирующих структур в ней – то есть адаптация в форме

гипертрофии. Примером может служить увеличение массы миокарда и диаметра

кардиомиоцитов при гиперфункции сердца, сопровождаемое внутриклеточным увеличением

числа миофибрилл, митохондрий и других исполнительных элементов, полиплоидизация

клеточных ядер.

В ряде случаев управляющий сигнал позволяет клетке включить программу деления, и

происходит адаптация в форме пролиферации клеток с увеличением их числа – гиперплазия.

Так, при дефиците йода и пониженном синтезе гормонов щитовидной железы тиреотропный

гормон гипофиза, секретируемый в ответ на гипотиреоз, симулирует пролиферацию

тиреоцитов и развитие зоба. Если адаптационные возможности недостаточны или, если

применяемые для адаптации и защиты программы вследствие своего несовершенства сами

порождают вторичные нарушения, следует повреждение клетки Судьба клетки,

претерпевающей повреждение, может быть различной.

148

Процессы, предшествующие гибели клетки и представляющие собой начальные,

обратимые стадии ее повреждения именуются паранекрозом. Паранекроз рассматривают как

начальный этап повреждения клетки. Некоторые изменения, свойственные паранекрозу,

например, повышение сорбционных свойств цитоплазмы, отмечаются и при адаптации

клеток к действию физиологических раздражителей.

Понятие «паранекроз» введено в цитопатологию в 1940 году. Авторы указывали на ряд

неспецифических признаков паранекроза, включая внутриклеточный ацидоз, исчезновение

гранул гликогена, набухание клеток и потерю ими калия и фосфатов, усиленную

люминесценцию клеточных ядер, диффузное распределение суправитальных красителей в

цитоплазме и ядре. По современным представлениям, последний признак отражает

повышение проницаемости лизосомальной мембраны и вряд ли может во всех случаях

трактоваться как ранний. Тем не менее, положения о паранекрозе как обратимой ранней

стадии более длительного и глубокого процесса клеточного повреждения сохраняют свою

значимость и поныне. Иногда паранекроз характеризуют как «преднекроз». Глубокая,

частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая

моменту ее смерти, именуется некробиозом. Некробиоз иногда отождествляется с собственно

процессом гибели клетки. По И.В.Давыдовскому, некробиоз – это процесс отмирания клеток.

Некробиоз, по сути, острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза,

которое наблюдается в клетках, относительно устойчивых к гипоксии, применяется

предложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить

изменения тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим

критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра

(кариопикноз) с последующим его растворением (кариолизис) или распадом на

конденсированные глыбки (кариорексис). Указанные изменения ядра не всегда стадийны, и

могут быть альтернативны. По биохимическим критериям клетка считается погибшей с

момента полного прекращения производства свободной энергии. Посмертные изменения

необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении

клетки и денатурации ее белков, называются некрозом. Некроз, впервые описанный

Р.Вирховом в 1859 г, это результат процесса умирания, деструкция клетки после полного

прекращения ее жизнедеятельности. Соотношение понятий некробиоз и некроз может быть

демонстративно показано на примере огнестрельных ран. В военно-полевой хирургии

принято различать вокруг раневого канала зону первичного некроза – умершие к моменту

первичной хирургической обработки ткани, подлежащие иссечению, а также более

обширную и локализованную периферийнее «зону молекулярного сотрясения», клеточные

элементы которой, по существу, находятся в некробиозе и жизнеспособны, но впоследствии

могут частично формировать очаги вторичного некроза, если некробиотический процесс

прошел точку необратимости. Ю.А.Владимиров употребляет термин «некроз» как синоним

«гибели клеток или такого их повреждения, которое в условиях организма необратимо». Это

расходится с трактовкой некроза как посмертных изменений, принятой в большинстве

руководств, и при таком подходе понятие некробиоза «повисает в воздухе». Поэтому

используется термин некробиоз только по отношению к надклеточным системам для

обозначения жизни органа, в котором «часть клеток погибла окончательно, а другие

продолжают функционировать».

Некоторые вещества, известные в гистологии как фиксаторы, блокируют ферменты,

участвующие в реализации некроза и обезвоживают клетку. Это препятствует некротической

деструкции и делает клетки мертвыми, но лишенными морфологической картины некроза.

Подобные изменения наблюдаются не только при консервации тканей в лаборатории, но и,

частично, при естественной мумификации. Символично, что древние египтяне, стараясь

остановить умирание, нашли средства, тормозящие посмертный некроз. Но консервация не

149

есть бессмертие, так как некроз это процесс, относящийся к морфологическим изменениям,

регистрируемым после гибели клетки, а не механизм самой гибели.

Выделяют две основные разновидности некроза – коагуляционный и колликвационный.

При коагуляционном или сухом некрозе в клетке развивается выраженный ацидоз и идет

коагуляция белков и выраженное накопление кальция с агрегацией элементов цитоскелета.

Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз блокируется или

носит ограниченный характер, касаясь предшественников воспалительных медиаторов,

вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и фибриноидным

набуханием межклеточного вещества. Данный тип некроза – самый частый. Он

провоцируется тяжелой гипоксией в клетках миокарда при инфаркте, моделируется при

действии концентрированной кислоты и высокой температуры на ткани. Считается, что этот

тип некроза характерен для богатых белком и кальцием тканей и предусматривает ранние и

серьезные повреждения митохондрий. Разновидность бактериального некроза с

преобладанием коагуляции носит название сухой гангрены.

При колликвационном некрозе доминируют гидролитические процессы лизосомального

аутолиза или гетеролиза при участии фагоцитов. Ткань размягчается, процессы коагуляции и

фибринообразования менее выражены, отмечается значительное накопление активных

гидроксильных радикалов и эндогенное омыление клеток, разрушающее мембраны. Не

исключено, что данный тип некроза сопровождается менее значительным избытком кальция

в клетках. Он отмечается в ткани мозга при инсульте, в тканях, богатых липидами, где может

принимать характер жирового некроза (как при травме жировой клетчатки или

панкреатогенном перитоните). Колликвационный некроз моделируется действием сильных

щелочей, его элементы отмечаются при обморожениях. Бактериальные очаги некроза также

часто дают колликвационную картину, так как лейкоциты вызывают выраженные

цитолитические процессы. Очаги колликвационного некроза являются основой для

формирования кист и пустот. Разновидностью бактериального некроза с преобладанием

колликвационного процесса является влажная гангрена.

Границы этих типов некроза не абсолютны, так как их механизмы, во многом, общие.

Творожистый (казеозный) некроз при туберкулезе некоторые авторы считают комбинацией

обоих типов некроза. Колликвационный элемент, по мнению Роббинса, вносится из-за

богатства турберкулезных бугорков гидролазами лейкоцитов и липидами микобактерий. Как

колликвационный процесс, казеоз может закончиться формированием каверн. Однако

классическая точка зрения относит казеоз к коагуляционному некрозу из-за плотного

характера детрита и тенденции к кальцификации (И.В.Давыдовский). Казеозный некроз, как

и близкий к нему гуммозный тип некроза, характерны для центральной части гранулём,

обусловленных хроническим продуктивным воспалением в ходе гиперергигеских реакций

замедленного типа (туберкулез, лепра, гистоплазмоз, кокцидиоз, сифилис). В центре

гранулём происходит как аутолиз и гетеролиз клеток, так и отложение коагулятов и белковых

депозитов, например иммунных комплексов, что придает казеозу его двойственную

специфику.

Некробиоз с последующим некрозом – не единственный путь, приводящий к

разрушению клеток в живом организме. Рассматривая проблему клеточной гибели, можно

использовать судебно-медицинскую терминологию, в частности, понятия естественной и

насильственной смерти. Все случаи клеточной гибели могут быть отнесены к одной из двух

основных категорий, обозначаемых как насильственная и естественная (программируемая)

клеточная гибель.

Насильственная гибель возникает как следствие лишения клеток источников питания и

кислорода или необратимого подавления важнейших метаболических путей химическими и

физическими факторами. Многообразие патогенных факторов, провоцирующих паранекроз и

150

некробиоз, кажется безграничным. Неоценимое значение имеет тот факт, что вне

зависимости от природы повреждающего фактора молекулярно-клеточные изменения,

обнаруживаемые при гибели, в значительной степени стандартны. Убийственные для клеток

факторы поддаются классификации и, на наш взгляд, принципиально важно различать

гипоксическое повреждение клетки, механизм которого запускается любыми воздействиями,

вызывающими более или менее продолжительное кислородное голодание и свободно-

радикальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без

первичной гипоксии, иногда даже в условиях избытка кислорода.

Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимопроникать – так, например,

реперфузия или восстановление кровоснабжения ишемизированного участка миокарда

сопровождается продукцией активных кислородных радикалов в поврежденных на стадии

ишемической гипоксии митохондриях. Эти радикалы вызывают деструкцию клеточных

мембран и вносят вклад в некробиотические процессы, спровоцированные гипоксией.

При остром отравлении кислородом основным механизмом повреждения считается

действие активных кислородных радикалов на мембраны. Однако в финальной стадии

повреждения деструкция митохондрий приводит к невозможности утилизировать кислород и

развитию сопутствующей глубокой тканевой гипоксии. Хотя между двумя основными

паттернами насильственной гибели клетки нет никакой строго разделяющей «китайской

стены», во многих случаях тот или иной механизм резко преобладает. Так, повреждение

гепатоцитов четыреххлористым углеродом имеет, по преимуществу, свободно-радикальный

механизм, а их некроз при шоковой печени – гипоксический.

При аутоиммунных процессах в организме насильственная гибель клеток может

происходить и по механизму аутофагоцитоза с последующим гетеролизом клеток-мишеней

внутри фагоцитов.

Физиологическая (программируемая) гибель интактной клетки имеет более сложную

природу, чем смерть в результате дезинтеграции, так как она реализуется, по-видимому,

путем индукции генной активности и синтеза специфических белков (факторов), способных

выступать в качестве триггеров клеточной гибели.

МЕХАНИЗМЫ ГИПОКСИЧЕСКОГО НЕКРОБИОЗА

Не будет преувеличением отметить, что самый частый и распространенный типовой

патологический процесс – это гипоксия. В самом деле, если смерть организма, по

определению, является стойким прекращением спонтанного кровообращения и дыхания,

значит, в конце любой смертельной болезни наступает независимо от ее причин острая

гипоксия.

Стресс как механизм неспецифической адаптации увеличивает выживаемость при

действии самых разных причин – от механической травмы до облучения и снижает

неспецифический риск острой гибели, каковы бы ни были ее причины. Откуда такой

универсализм этого защитного процесса и на каких метаболических изменениях он основан?

Внимательно рассматривая гормонально-метаболические сдвиги в фазу адаптации при

стрессе, мы приходим к выводу, что данный процесс увеличивает транспорт кислорода и

глюкозы в жизненно важные инсулинонезависимые ткани и органы. Это означает, что стресс

защищает от крайне широкого круга патогенных факторов путем защиты от острой гипоксии.

Но это было бы невозможно, не будь последняя обязательным компонентом действия любого

из этих патогенных факторов. Широкое применение глюкокортикоидов при лечении

экстремальных состояний тоже обусловлено именно их антигипоксическим действием, хотя

клиническая литература нередко избегает столь прямой характеристики и маскирует ее под

традиционными эвфемизмами: дезинтоксикация, стабилизация мембран, повышение

неспецифической резистентности. Трудно себе вообразить что-нибудь более

неспецифическое в мире патологических процессов, чем острое кислородное голодание.

151

Авторы берут на себя ответственность за рискованное утверждение, что острая

гипоксия присутствует чуть ли не при любом другом патологическом процессе, многих

повреждениях клетки и, практически, при самом широком круге болезней (хотя бы для

каких-то органов или клеток, и, если не в начале и не в середине процесса, то в конце-то уж

точно).

Споря с этой точкой зрения, читатель может прибегнуть к парадоксальному вопросу – а

как же смерть от избытка кислорода? И будет прав, в том смысле, что свободно-радикальное

поражение клетки действительно отличается рядом особенностей (почему и рассматривается

ниже отдельно). Однако, как уже указывалось ранее, деструкция клетки свободными

кислородными радикалами при гипероксии все равно предусматривает на определенном

этапе нарушение ими структуры и функции митохондрий и тканевую гипоксию на фоне

гипероксии.

Значение острой гипоксии для повреждения клетки усиливается тем фактом, что любой

из ее многочисленных видов (коих, по классификации И.Р.Петрова и С.Н.Ефуни, имеется

ровно 8: гипоксическая, дыхательная, гемическая, циркуляторная, гипероксическая,

гипербарическая, тканевая, смешанная) при длительном существовании имеет тенденцию

переходить в тканевую. Понятие «смешанная гипоксия» чаще всего расшифровывается как

смешанная с тканевой. Дело в том, что само длительное отсутствие кислорода нарушает

работу митохондрий и делает их неспособными к тканевому дыханию.

Рассмотрим типовые особенности некробиоза при острой гипоксии клетки. На

начальном этапе при кислородном голодании любой этиологии в митохондриях снижается

скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению

количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и

аденозинмонофосфата (АМФ). Уменьшается коэффициент АТФ/АДФ+АМФ. Снижаются

функциональные возможности клетки, например, сократимость кардиомиоцитов, но для

клетки это еще не смертельно. При низком соотношении АТФ/АДФ+АМФ активируется

фермент фосфофруктокиназа (ФФК). Это позволяет резко увеличить пропускную

способность реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя

энергией за счет бескислородного распада глюкозы. Происходит адаптация к гипоксии и

поставка энергии стабилизируется. Однако это сопровождается истощением запасов

гликогена в клетке. Морфологически на этой стадии процесса в клетках отмечается

исчезновение гликогеновых гранул, и цитоплазма перестает прокрашиваться реактивом

Шиффа – периодной кислотой.

На системном уровне в организме гипоксия провоцирует стресс, и гормоны стресса –

катехоламины и глюкокортикоиды – усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и

транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани. Цена данной

адаптации высока не только вследствие меньшей энергетической эффективности анаэробного

пути (35%), по сравнению с аэробным (45%). Конечным продуктом гликолиза является

молочная кислота. Если кислород доступен, то лактат можно окислить до конца. Острая

гипоксия создает условия, когда содержание лактата и свободного фосфата в клетках (и в

крови) значительно возрастает. Это вызывает в клетке ацидоз, и рН цитоплазмы понижается.

Считается, что ацидоз, сам по себе, не разрушает клеточных мембран. Более того, его можно

рассматривать в качестве защитной реакции клетки, т.к. снижение рН оказывает

стабилизирующее действие на клеточные мембраны.

Однако прогрессирующий ацидоз внутриклеточной среды может вызвать денатурацию

некоторых белков и формирование в цитоплазме зерен, что, как считается, проявляется в

появлении при гипоксии помутнения цитоплазмы (ср. термины «мутное набухание»,

«зернистая дистрофия», применяемые в патологической анатомии для обозначения

начальных степеней острой гипоксии органа). Изменение внутриклеточного рН, по-

152