Сергеев О.С., Уксусова Л.И. и др. Типовые патологические процессы. Воспаление. Лихорадка. Повреждение клетки

Подождите немного. Документ загружается.

Несмотря на свое несовершенство, репаразный механизм представляет собой заслон от

мутаций, значение которого трудно переоценить. Сама природа убеждает в этом с помощью

трагических примеров наследственных болезней, при которых восстановление повреждений

ДНК в тех или иных клетках не осуществляется или понижено.

Подобные нарушения объединяются под названием синдромов хромосомной

нестабильности. К ним относятся пигментная ксеродерма, врожденная аутосомно-

рецессивная апластическая анемия Фанкони, атаксия-абазия-телеангиэктазия и синдром

Блума.

При всех этих заболеваниях репаразная система имеет ферментативные дефекты, в

частности, при анемии Фанкони и пигментной ксеродерме – дефект гамма-эндонуклеазы.

Результатом является многократное увеличение частоты соматических мутаций. У

больных выявляются клоны клеток, несущих хромосомные аберрации. Летальные мутации

обуславливают клеточную гибель, которая, например, вызывает аплазию костного мозга,

малокровие, лейкопению и тромбоцитопению у пациентов с анемией Фанкони.

Резко снижается толерантность к мутагенам, например, при пигментной ксеродерме – к

ультрафиолетовым лучам. Значительно возрастает вероятность озлокачествления и

опухолевой трансформации клеток. Так, при пигментной ксеродерме резко повышается риск

рака кожи, анемия Фанкони и атаксия-телеангиэктазия считаются предлейкозными

заболеванием, а при синдроме Блума часто встречаются все наиболее распространенные

формы рака, в особенности, органов желудочно-кишечного тракта.

Предполагают, что дефекты рассматриваемого антимутационного механизма служат

одним из факторов патогенеза прогерии, сопровождаемой преждевременным старением.

Если мутация не была исправлена биохимически, и возник мутантный клон клеток,

дальнейшее развитие болезни может быть предотвращено путем остановки размножения

дефектных клеток. Одновременно с активацией репараз в клетках, претерпевших

повреждение ДНК, активизируются специальные гены, вызывающие остановку клеточного

цикла. Одним из продуктов таких генов является белок р53. Мутации, поражающие ген этого

белка, нередко обнаруживаются в опухолевых клеточных клонах, что свидетельствует о

важной защитной роли запрограммированной остановки размножения дефектных клеток для

предотвращения онкологических заболеваний.

Если мутантный клон продолжает пролиферировать, встает задача истребления клеток

с аномальным программным аппаратом. Эту задачу решает иммунная система.

Мутантные клетки подвергаются атаке специфически сенсибилизированных

опухолевыми антигенами CD-8-положительных лимфоцитов-киллеров, противоопухолевых

антител, стимулированных антителами макрофагов и натуральных киллеров (NK-клеток).

Иммунологический механизм устранения мутаций не менее значим, чем

биохимический. У носителей врожденных иммунодефицитов частота клональных

заболеваний, вызванных мутациями, возрастает в сотни раз. По-видимому, его роль особенно

велика в борьбе с последствиями соматических мутаций, хотя не исключено, что и

спонтанные выкидыши плодов с последствиями генеративных мутаций имеют, отчасти,

иммунологический механизм.

К сожалению, мутантные клетки, например, опухолевые могут ускользать от

иммунологического надзора. Какие же принципиально могут быть повреждения в структуре

ДНК? Виды мутаций разнообразны.

Минимальное мутагенное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого

основания на другое. Это так называемые точковые мутации. Одно или несколько азотистых

оснований могут быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены им (делеция).

Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию на другие гены, а также дупликацию.

113

Смысловые последствия этих мутаций для исполнения клеточных программ белкового

синтеза могут быть различными.

Миссен-мутации происходят в генах, кодирующих полипептиды (экзонах) и

заключаются в нуклеотидных заменах, приводящих к синтезу полипептидных цепей с

аминокислотными заменами. Классическим стал пример серповидноклеточной анемии,

первой болезни, которую Л. Полинг назвал «молекулярной». Миссенс-мутация с заменой

кодона СТС в гене -глобина на САС ведет к подмене глютаминовой кислоты в -глобиновой

цепочке гемоглобина S валином.

При нонсенс-мутациях экзонов кодон аминокислоты меняется на один из стоп-кодонов

– особых знаков препинания в генетическом коде, терминирующих трансляцию. Так, замена

в том же гене -глобина кодона глютамина CAG на стоп-кодон UAG преждевременно

остановит синтез бета-цепи глобина и последняя разрушится. Результатом будет синтез

гемоглобина, лишенного бета-цепей, что ведет к особой наследственной гемолитической

анемии (бета-ноль талассемии).

Интроны или некодирующие последовательности в геноме эукариот перемежаются с

экзонами и содержат «служебную информацию», необходимую для работы ядерных

ферментов и биорегуляторов с генами внутри ядра, в частности, промоторы и энхансеры,

разрешающие или усиливающие транскрипцию соседних экзонов. Интроны списываются

при первичной транскрипции, и их копии находятся в составе гетерогенных ядерных РНК, но

при редактировании последних происходи вырезание копий интронов и сшивка (сплайсинг)

копий экзонов в единую информационную РНК. Так как зкзоны часто кодируют

последовательные пептиды из состава одного белка, точное вырезание интронов и сплайсинг

могут быть очень важны для правильной реализации программы белкового синтеза.

Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают напрямую генетический код белков.

Однако за счет нарушения вышеописанного редактирования первичного транскрипта они

тоже могут обусловливать наследственные болезни. Внешне это выглядит как изменение

скорости синтеза определенных полипептидов.

Именно такие мутации интронов ответственны за наибольшее число случаев бета-

талассемии. При мутировании промотора в интроне транскрипция данного экзона будет

подавлена.

При мутировании места соединения интрона с экзоном сплайсинг нарушается, и бета-

глобин, матричная РНК которого должна быть сшита из трех фрагментов экзоновых копий,

не синтезируется вообще (бета-ноль талассемия). При локализации повреждения в середине

интрона там создаются новые точки прикрепления ферментов сплайсинга, и параллельно

происходят нормальный и патологический сплайсинг. При этом развивается бета-плюс

талассемия.

При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит сдвиг рамки

считывания, то есть последующие кодоны будут читаться, начиная с вставленного

нуклеотида или нуклеотида, следующего за делегированным. При этом нарушится

трансляция, и в полипептидной цепи могут появиться замены нескольких идущих подряд

аминокислот или, если ненормальное считывание привело к созданию стоп-кодона,

наблюдается обрыв трансляции цепи.

Итак, мутации могут нарушать транскрипцию, сплайсинг или трансляцию, прекращать

или понижать синтез определенного белка или приводить к синтезу белковых молекул с

ошибками в первичной структуре.

Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней традиционно

выделяют три подгруппы.

Моногенные наследственные заболевания представляют у каждого пораженного

индивида результат мутации одного гена. Так как каждый такой конкретный ген имеет строго

114

определенную локализацию в той или иной хромосоме и определенные свойства, все

моногенные заболевания подчиняются законам классической генетики, сформулированным

Г. Менделем (1865) или, как говорят, «менделируют». Для моногенных наследственных

заболеваний в том случае, если мутация не возникла впервые у родителей пациента-

пробанда, генеалогическое исследование выявляет один из трех типов наследования:

аутосомно-доминантный (когда признак фенотипически проявляется даже у гетерозигот —

при наличии в неполовых хромосомах хотя бы одного мутантного гена), аутосомно-

рецессивный (когда мутантный ген, локализованный в неполовых хромосомах, находит

фенотипическое проявление только при условии гомозиготности, если в искомом локусе оба

аллеля мутантны), или, наконец, сцепленное с полом наследование (когда мутантный ген

находится в X либо в Y-хромосоме).

Наследование, сцепленное с полом, нельзя смешивать с явлением ограничения

экспрессии определенных мутантных генов полом. Так, ген почечного несахарного диабета,

обусловливающий резистентность клеток собирательных трубок нефронов к действию

вазопрессина, локализован в Х-хромосоме, в связи с чем данная болезнь наследуется

рецессивно, сцеплено с полом, поражая почти всегда мужчин.

Облысение, как известно, тоже мужская болезнь. Среди женщин случаи алопеции так

редки, что заглавие известной пьесы Э. Ионеско «Лысая певица» звучит эпатажно.

Однако ген, предопределяющий раннее облысение, локализован аутосомно, и лысость

нельзя считать сцепленной с полом. Ген алопеции – аутосомно-доминантный, причем его

экспрессия зависит от уровня андрогенов, производство которых контролируется другими

генами.

Поэтому у женщин ген проявляется только в исключительных случаях – при высоком

уровне андрогенов, например, в результате гормонообразования в андрогенпродуцирующих

опухолях яичника или надпочечника.

Таким образом, ограниченное полом наследование – не что иное, как аутосомно-

доминантное наследование в условиях пермиссивного влияния половых гормонов.

Ряд заболеваний (пигментный ретинит, альбинизм, перонеальная мышечная атрофия,

спастическая параплегия) наследуются в одних семьях аутосомно-доминантно, в других-

аутосомно-рецессивно, в третьих – сцеплено с полом. В подобных случаях говорят о

существовании генокопий. При генокопиях мутации разных генов ведут к сходной или

идентичной клинической картине.

В настоящее время описано не менее 2500 различных моногенных наследственных

болезней, подавляющее большинство которых встречается весьма редко.

Вторая группа, наоборот, включает практически все наиболее важные и широко

распространенные болезни, с которыми врач встречается едва ли не каждодневно. Это

полигенные или мультифакториальные наследственные болезни. Для этих заболеваний

вопрос о типе наследования не может быть решен на основе законов Менделя. Развитие

каждого из них зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Так как среди

этих генов могут быть доминантные и рецессивные, сцепленные с полом и аутосомные, то по

отношению к ним вышеперечисленные представления о стандартных типах наследования

неприменимы. Наследование подагры, например, обусловлено двумя генами, один из

которых аутосомный, а другой сцеплен с полом. Во многих случаях ситуация еще сложнее.

Так, наклонность к развитию алкоголизма зависит от генов, обуславливающих низкую

активность продукции ренина, генов, контролирующих синтез эндогенных опиоидов и гена

алкогольдегидрогеназы. Вероятность развития анафилактических реакций зависит от

большой группы генов, среди которых доминантный аутосомный ген, детерминирующий

спонтанно низкую продукцию иммуноглобулинов класса Е, гены, ответственные за

экспрессию гистаминовых рецепторов 1 и 2 типа, аллели главного комплекса

115

гистосовместимости, влияющие на интенсивность супрессии, и не идентифицированные

гены, ответственные за высокую скорость гликозилирования реагиновых клеточных

рецепторов 2 типа.

Ранее подобные заболевания характеризовались как болезни с наследственной

предрасположенностью. Прогресс генетики позволил выделить аддитивно-полигенное

наследование с пороговым эффектом как особый, характерный для мультифакториальных

заболеваний тип наследования и даже количественно оценивать вклад различных факторов

риска в развитие мультифакториальных болезней. Безусловно, учение о

мультифакториальном наследовании является заслугой конституционального и

кондиционального подходов в патологии.

Пороговый эффект при данных болезнях оказывает некий лимитирующий фактор

внешней среды, адаптация к которому контролируется данной группой генов (например,

солевая нагрузка, если речь идет о мультифакториальном наследовании гипертензии,

алкоголизация, если рассматривается мультифакториальная природа алкоголизма,

содержание насыщенных жиров и холестерина в диете, если речь идет о

гиперлипопротеинемии 5 типа.

Самые разные заболевания, крайне часто встречаемые врачами различных

специальностей, относятся к этой группе. Здесь шизофрения и сахарный диабет, псориаз и

заячья губа, врожденные пороки сердца и пилоростеноз, «волчья пасть» и ишемическая

болезнь сердца, алиментарно-конституциональное ожирение и эпилепсия, биполярный

психоз и алкоголизм.

Отметим, что с учетом мультифакториального наследования нет болезней, в развитии

которых наследственность вообще не играла бы никакой роли. Котран и Кумир приводят в

качестве примера исключительно экзогенного заболевания автомобильную травму. Но даже и

в этом случае при одинаковом характере и степени повреждений процесс развивается, и

выздоровление протекает у разных больных индивидуально. Поскольку реактивность

индивида участвует в развитии любой болезни и задается, в основном, нормой реакции его

генов, влияния наследственного фактора ни одна болезнь не избегает. Итак, рассматривая

этиологию болезней, вызванных прямым повреждением наследственных программ клеток,

мы пришли к парадоксальному выводу: нет болезней, на 100% определяемых одной

наследственностью, но нет и болезней, для которых она совсем несущественна.

Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в

зарубежной литературе – цитогенетические расстройства). Это аномалия числа и структуры

хромосом. Данные нарушения кариотипа, в отличие от генных мутаций, могут быть

зарегистрированы микроскопически. Только очень большие аномальные фрагменты ДНК,

содержащие порядка 4 миллионов пар азотистых оснований, видны под микроскопом.

Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Как пример, у человека

описана триплоидия 69ХХY, сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца,

синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.

Некратное изменение числа хромосом – анеуплоидия чаще всего возникает вследствие

нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет

к потере ею ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-

либо паре хромосом.

При нерасхождении в гаметогенезе возникают трисомии и моносомии в зиготах.

Анафазное запаздывание в гаметах дает моносомии в зиготах.

Нерасхождение хромосом и запаздывание в анафазе возможны и при митозе

соматических клеток на ранних стадиях развития зародыша. В этих случаях, составляющих

от 1 до 10% всех наблюдений, могут возникать явления мозаицизма, когда у индивида только

часть клеток несет хромосомную аберрацию.

116

Тяжесть проявлений при мозаицизме, как правило, значительно меньше, чем при

мейотическом поражении. Мозаицизм по аутосомам встречается реже; чем по гоносомам,

В силу грубых и множественных нарушений генетических программ, возникающих при

хромосомных аберрациях из-за вовлечения тысяч генов, большинство из них летальны.

Совместимы с жизнью лишь моносомии и трисомии, вовлекающие сравнительно небольшие

по размерам гоносомы и 21 пару хромосом (синдром Дауна). При этих заболеваниях

продолжительность жизни варьирует от нормальной (при некоторых аномалиях числа

гоносом) до 30 лет (при выраженном синдроме Дауна).

Трисомии по 13 и 18 паре хромосом (соответственно, синдромы Патау и Эдвардса)

характеризуются настолько тяжелыми и множественными врожденными пороками развития,

что их носители редко живут дольше года.

Так как большинство случаев хромосомных аберраций связано с нерасхождением

хромосом при овогенезе (для синдрома Дауна материнское происхождение лишней

хромосомы доказано в 80% случаев), вероятность большинства этих синдромов сильно

возрастает по мере увеличения возраста матери. Для случаев, обусловленных мозаицизмом,

данная закономерность отсутствует.

Помимо (или наряду) с аномалиями числа хромосом, возможны изменения их строения.

Это, в первую очередь, различные транслокации. При робертсоновских транслокациях

акроцентрические хромосомы сливаются своими центромерами. Возникает одна очень

большая и одна маленькая хромосомы. Последняя может теряться при делении.

При сбалансированных реципрокных транслокациях хромосомы меняются

симметричными участками. При образовании изохромосомии центромера делится не вдоль,

как положено, а поперек, и формируются хромосомы, имеющие два идентичных длинных и

два идентичных коротких плеча. При инверсии отделившийся в результате двух разрывов

участок хромосомы пришивается назад инвертированным. Во всех этих случаях

генетический материал не теряется или теряется в незначительной степени, и поэтому

клинически их носители здоровы. Любые подобные нарушения, однако, могут осложнить

гаметогенез и привести к образованию половых клеток с нарушенным кариотипом.

При делециях хромосом последствия, как правило, более серьезны. Делеции могут

быть концевые, внутрихромосомные и кольцевые, когда делегируются противоположные

концы, замыкаемые репаразной системой в кольцевидную хромосому.

После делеций могут возникать серьезные аномалии, связанные с утратой генетических

программ и аномальным поведением видоизмененных хромосом при делении. Делеция

короткого плеча 5-й хромосомы приводит к возникновению характерного «синдрома

кошачьего крика», распознаваемого у новорожденных по особому тембру плача. Это

нарушение сопровождается умственной отсталостью, гидроцефалией и часто врожденными

пороками сердца и атавистическими чертами лица (эпикантус). Синдром Ди Джорджа

вызывается делецией участка короткого плеча 22-й хромосомы.

В заключение рассмотрения общей этиологии хромосомных аберраций отметим, что у

большинства пациентов они развиваются в первом поколении. Если аберрация связана с

гаметогенезом родителей или с митотическими нарушениями у зародыша и мозаицизмом, то

она не наследуется. Наследование многих подобных синдромов невозможно и из-за

бесплодия или пониженной жизнеспособности их носителей. Однако нельзя сказать, что они

рассматриваются среди других наследственных болезней только по традиции.

Дело в том, что любые вновь возникшие хромосомные аномалии при мейозе

затрудняют правильное перераспределение хромосом, поэтому семейный характер может

иметь сама склонность к разнообразным нарушениям гаметогенеза. Повышенная ломкость

хромосом характеризует вышеописанные наследственные синдромы дефицита репараз.

Кроме того, изредка, например, при синдроме Дауна, вызванном транслокацией длинного

117

плеча 21-й хромосомы на 14-ю или 22-ю хромосому (4% всех случаев), аберрация

наследуется от одного из родителей, чаще всего, от матери с робертсоновской аномалией.

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В 1909 году А. Гарод на примере алкаптонурии разработал классическую концепцию

метаболического блока как основы патогенеза наследственных нарушений обмена веществ. В

1941-1944 годах американские ученые Дж. У. Бидл и Э. Л. Тейтам сформулировали свой

знаменитый принцип, перекинувший мостик между классической и биохимической

генетикой, с одной стороны, и клиникой наследственных болезней, с другой.

В исходном варианте принцип Бидла-Тейтама звучит как «один ген – один фермент –

один признак (симптом)».

Согласно концепции метаболического блока, при наследственном заболевании имеется

дефицит белка-фермента. Это ведет к нарушению определенной биохимической реакции.

Создается избыток вовлеченного в эту реакцию субстрата. Часть его может выделяться из

организма или откладываться в тканях (болезни накопления» или тезаурисмозы) Избыток

субстрата может вовлекаться в альтернативные превращения, давая такие продукты, которые

отсутствуют или имеются лишь в виде следов в норме. Помимо избытка субстрата и

действия альтернативных продуктов (которые могут быть токсическими), часть симптомов

наследственных болезней порождается нехваткой конечных продуктов блокированной

реакции и подавлением реакций, следующих в цепи превращений за блокированным этапом.

Классическая концепция обменного блока хорошо объясняет симптомы многих

наследственных болезней. Например, большинство случаев фенилкетонурии сопровождается

дефицитом печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. В полном соответствии с

концепцией Гарода, это ведет к резкому увеличению концентрации фенилаланина в крови.

Недостаток превращения фенилаланина в тирозин и подавление избытком фенилаланина

активности тирозиназы поведет, в конечном итоге, к дефициту тирозиновых и

триптофановых производных, включая пигмент меланин (что делает кожу, глаза и волосы

больных светлыми), а также катехоламины (что проявляется гипертензией) и серотонин (что

имеет отношение к развитию эпилептиморфных «салаамовых судорог». Избыток

фенилаланина метаболизируется обходными путями, повышается концентрация его

альтернативных продуктов метаболизма, избыток которых выводится с мочой

(фенилпировиноградная и фенилмолочная кислоты, фенилацетилглутамин). При этом

образуются метаболиты, практически отсутствующие в норме (фенилэтиламин,

ортофенилуксусная кислота). Эти соединения рассматриваются, как нейротоксины и

способны нарушать метаболизм липидов в мозге. В сочетании с дефицитом некоторых

нейромедиаторов этот механизм считают ответственным за прогрессирующее снижение

интеллекта у больных фенилкетонурией.

Современная трактовка принципа Бидла-Тейтама и положений Гарода о метаболичес-

ком блоке сильно изменилась по сравнению с оригинальной, поскольку появилось много

новых данных, не укладывающихся в классическую схему.

Вкратце, их можно резюмировать следующим образом.

1. Не все гены кодируют белки. Некоторые из них кодируют транспортные и

рибосомальные РНК. Теоретически, мутации этих генов должны вызывать генетические

болезни без первичного нарушения в структуре белков, за счет аномалий в структуре

транспортных РНК и рибосом. Практически, вероятно из-за большой тяжести таких

нарушений они летальны, и их клиника не описана.

2. Не все белки, кодируемые генами, являются ферментами. Множество

наследственных болезней не связано с дефектом какого бы то ни было фермента, так как при

них поражаются гены, кодирующие не энзиматические белки. Функции белков в клетке,

118

кажущиеся весьма разнообразными, на деле могут быть сведены к двум основным: либо

белок ускоряет какую-то химическую реакцию (каталитическая функция), либо он

распознает и связывает по комплементарному принципу какую-то другую молекулу

(распознающая функция). Последняя даже более универсальна, так как все ферменты

распознают свои субстраты, но не все распознающие белки каталитически активны. Поэтому

метаболический блок не обязательно развивается как блок ферментативный

(каталитический). Это может быть и результат блока информационного (когда дефектный

белок не распознает или не распознается). Некоторые примеры таких наследственных

нарушений были даны выше при рассмотрении рецепторных болезней.

3. Один белок кодируется чаще всего не одним геном, а несколькими, причем каждый

ответственен за структуру одного полипептида в составе белка. Это создает основу для не

аллельной гетерогенности наследственных болезней, когда мутации в различных генных

локусах ведут к разным дефектам одного и того же белка. Например, синдром Леша-Нихена,

характеризующийся у мальчиков умственной отсталостью, центральными спастическими

параличами, хореоатетозом, гиперурикемией, артритом и уролитиазом, а также мазохистским

поведением (больные кусают сами себя), вызван рецессивными сцепленными с Х-

хромосомой дефектами гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Снижение

активности этого фермента наблюдается и при семейной подагре. Но клиническая картина

подагры сильно отличается от синдрома Леша-Нихена, несмотря на наличие общих

симптомов (артрит, уролитиаз). Так, умственная активность у подагриков, наоборот,

повышена.

Кроме того, в различных семьях дефект фермента проявляется в его неспособности

метаболизировать различные субстраты (преимущественно, гуанин или преимущественно

гипоксантин), а ферментный белок в различных случаях проявляет разные физико-

химические свойства (термолабильность или термостабильность). В функциональном

отношении, в составе белков-ферментов выделяют каталитический участок, аллостерический

участок и якорный участок, имеющие разные функции и кодируемые разными генами. У

распознающих белков (например, иммуноглобулинов) имеется вариабельная и константная

часть. Патогенез наследственных болезней различается как при поражении генов,

кодирующих функционально различные белки, так и при дефектах генов, шифрующих их

функционально разные участки.

4. Гены в генотипах взаимодействуют, и, в силу этого, существует явление плейотропии

– множественного действия гена. Для наследственной патологии это означает, что нельзя

отождествлять одну нарушенную биохимическую реакцию с одним признаком болезни.

Метаболические связи данной реакции могут привести к тому, что ее нарушение проявится в

обмене веществ сразу многими эффектами.

Рассмотрим классификацию патогенетических вариантов наследственных нарушений

метаболизма (по Е. Л. Розенфельду, 1980). В первую очередь, коснемся наследственных

болезней, поражающих белки-ферменты. Если мутация затрагивает структуру или скорость

считывания гена, кодирующего пептид каталитического участка фермента, то наиболее

вероятным патогенетическим последствием будет снижение или утрата активности

фермента. Если активность фермента падает более чем на 50%, это проявляется клинически в

виде симптомов типа классического метаболического блока, описанного выше. Примером

может служить болезнь Тея-Сакас, семейная амавротическая идиотия, носительство которой

весьма распространено среди евреев-ашкенази (частота мутантного аллеля до 1/30). При этом

заболевании дефект каталитического участка поражает фермент гексозаминидазу А, что

наблюдается во всех тканях и ведет к накоплению в ряде клеток ганглиозида Gm2.

Если мутация вовлекает аллостерический участок фермента, предназначенный для его

взаимодействия с регуляторами ферментативной активности (например, гормонами), то

119

базальная активность фермента может не страдать. Однако энзим становится

нечувствительным к аллостерическим регуляторам. При этом он может не увеличивать свою

активность в ответ на соответствующие стимулы. Тогда его дефицит будет неощутим при

обычном состоянии обмена веществ, но проявится при метаболической нагрузке, когда

посттрансляционные регуляторы не смогут усилить его активность.

Вследствие мутаций регуляторного участка возможна и утрата способности к

ингибированию фермента. Широко известны липомы – клональные доброкачественные

опухоли из адипоцитов. Иногда они достигают громадных размеров (до 14 кг), и их клетки

содержат весьма много жира. При липоматозе клетки несут соматическую мутацию в гене

регуляторного участка фермента фосфофруктокиназы. Фосфофруктокиназа в мутантных

клетках высокоактивна, что, казалось бы, противоречит классической концепции

метаболического блока. Однако, если нормальный фермент ингибируется избытком жирных

кислот, что обеспечивает ограничение перехода углеводов в жиры по принципу

отрицательной обратной связи, то дефектная фосфофруктокиназа липоматозных клеток

лишена этой способности. Поэтому мутантные клетки синтезируют жир в аномально

больших количествах.

Особый случай представляет нарушение в структуре гена, кодирующего якорный

участок молекулы фермента. При этом фермент перестает опознаваться транспортной

системой клетки или не взаимодействует с распознающим белком, который должен заякорить

его в нужном отсеке клетки, (авторы приносят извинения за внезапно нахлынувшую волну

морских терминов — просто не хотелось употреблять тяжеловесные «анкерный пептид» и

«компартмент»).

При муковисцидозе второго типа – тяжелом наследственном заболевании

проявляющемся отсутствием в умственной развитии т костными деформациями, значительно

снижена лизосомальная активность ряда ферментов гидролаз. В то же время их количество в

сыворотке крови увеличено во много раз. Ферменты сохраняют свою активность и,

следовательно, их активные центры не затронуты мутацией. Однако повреждены их якорные

участки, не содержащие нормального количества углеводных остатков. Углеводные остатки

образуют на белковых молекулах, транспортируемых в клетке и между клетками

специальный олигосахаридный адресный код, определяющий направление транспорта того

или иного белка и скорость его захвата различными клетками и/или органоидами. При

нарушении состава этих якорных участков лизосомы перестают узнавать и удерживать

гидролазы, и ферменты теряются. Дальнейшие метаболические расстройства зависят как от

действия ферментов в несвойственном им месте, так и от того, что субстраты этих энзимов,

которые продолжают транспортироваться в лизосомы, не встречаются там с лизосомами, не

метаболизируются и формируют лизосомальные включения (откуда второе название этой

болезни Inclusion cell disease).

Не менее разнообразны и патогенные последствия мутаций генов распознающих

белков.

Классическим примером может служить описанная выше в разделе «Нарушения

рецепции сигналов» семейная наследственная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой

клетки становятся «слепы и глухи» к проникающему в них избытку холестерина.

Перенос субстратов через клеточные мембраны и внутри клетки – между ее отсеками

нередко требует участия специфических транспортеров – пермеаз, по сути, представляющих

собой разновидность распознающих белков.

Дефекты пермеаз могут приводить к нарушению метаболизма вследствие потери

субстратов или их разобщения с ферментами. Большая и клинически значимая группа

заболеваний этого типа связана с нарушением почечного и кишечного транспорта

120

аминокислот. В нефрологии они служат основой развития так называемых тубулопатий, а в

гастроэнтерологии проявляются избирательной мальабсорбцией.

Описано 10 транспортных аминоацидопатий, 5 из них вызваны аномалиями групп

специфических транспортных рецепторов и вовлекают каждая несколько близких по

строению аминокислот. Цистинурия, болезнь Хартнупа и дибазикаминоацидурия имеют

классически значимые проявления, а дикарбоксиламиноацидурия и иминоглицинурия –

бессимптомны. Другие 5 транспортных аминоацидопатий гиперцистинурия, гистидинурия,

лизинурия, мальабсорбция триптофана и метионина – субстратспецифичны.

Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные наследственные болезни.

Наиболее частая и клинически значима цистинурия (1/15000). Цистин мало растворим и при

данном заболевании формирует камни почек, мочевого пузыря и уретры. В дополнение к

этому, у больных снижено кишечное всасывание и увеличена почечная экскреция орнитина,

лизина и аргинина, а не только цистина.

При болезни Хартнупа (1/24000) нарушено всасывание и увеличена экскреция

нейтральных аминокислот. Вследствие нехватки триптофана развивается нарушение синтеза

никотинамиддинуклеотид-фосфата – энергетического носителя, являющегося производным

витамина РР, и формируется пеллагра, как и при авитаминозе по данному витамину.

При дибазикаминоацидурии (1/60000, относительно часто бывает у финнов и франко-

канадцев) не реабсорбируются аргинин, орнитин и лизни. Камнеобразование для данного

заболевания нехарактерно, но у больных развивается нарушение цикла мочевины,

гипераммониемия и задержка роста.

Триптофанмальабсорбция характеризуется повышенным выделением индолов с мочой

и калом, так как невсосавшийся триптофан становится добычей кишечных бактерий, что

приводит к аутоинтоксикации. Наблюдается кальциноз почек. При метионинмальабсорбции –

дефицит метионина проявляется умственным отставанием, задержкой роста, отеками,

приступами одышки и судорогами. Как правило, из-за нарушения образования меланина у

больных светлые глаза и волосы.

Иногда дефект распознающего белка приводит к нарушению функций того или иного

сывороточного переносчика. Именно к этой группе заболеваний относится болезнь

Коновалова-Вильсона (1/30000) или гепатолентикулярная дегенерация. Первичный дефект

при данной болезни касается 13 хромосомы и, по некоторым предположениям, состоит в

мутации гена, кодирующего экскреторный пересносчик меди, позволяющий печеночным

клеткам выделять ее избыток в желчь.

Вследствие этого используется (или не синтезируется в достаточном количестве)

церулоплазмин, переносящий медь из печеночного депо в ткани. Ведущие проявления

заболевания связаны с постепенно формирующейся печеночной недостаточностью и

некротическими изменениями в ЦНС, практически, по типу эндогенного отравления

тяжелыми металлами, так как избыток меди задерживается в поражаемых тканях.

В течение многих лет принято было выделять отдельно наследственные болезни,

связанные с дефектами так называемых структурных белков. На наш взгляд, оправданно их

причисление к группе дефектов распознающих белков – вместе с патологией рецепторов,

пермеаз и транспортных белков.

Дело в том, что строительная функция, то есть участие белка в самосборке

межклеточного вещества, либо каких-то клеточных структур, определяется всецело его

способностью распознавать какие-то другие структурные элементы или распознаваться ими.

Примерами наследственных болезней, принадлежащих к данной группе, могут служить

коллагенопатии. Так называемый синдром Черногубова-Элерса-Данло, характеризующийся

системными нарушениями прочности и структуры коллагена, находит свое выражение в

повышенной растяжимости и сниженной прочности кожи, излишней подвижности суставов,

121

ломкости сосудов, а у некоторых больных осложняется разрывами внутренних органов

(артерий, матки, кишечника). Традиционно считавшийся единым нозологическим понятием,

с развитием медицинской генетики данный синдром оказался разнородной группой

моногенных наследственных заболеваний, связанных с нарушением метаболизма коллагена.

В настоящее время выделяют не менее 11 типов данного синдрома, вызванных дефектами

различных генов. Подобная гетерогенность обусловлена проявлением так называемых

генокопий.

Иногда, рассматривая родословные больных, медики сталкиваются с тем, что при

одинаковой или сходной клинической картине болезни тип ее наследования у разных

пациентов различается. Это связано с тем, что одно и то же метаболическое нарушение

может быть результатом срыва различных звеньев в метаболической цепи, а ферменты и

рецепторы, обеспечивающие последовательные шаги в выполнении подобной программы,

кодируются различными генами, расположенными в геноме по-разному.

Так, при различных вариантах рассматриваемого синдрома клиническая картина может

вызываться дефектом биосинтеза или структуры проколлагена 4 типа (синдром Элерса-

Данло, тип 3), дефектом лизилгидроксилазы, (тип 6), дефектом медь-транспортирующей

АТФ-азы (9 тип), дефектом коллагенраспознающего белка фибронектина (10 тип),

нарушением превращения проколлагена 1 типа в коллаген типа 7. При этом последняя

аномалия, в свою очередь, гетерогенна и может быть обусловлена дефектом проколлаген-N-

протеиназы или же ошибками в структуре генов ее субстрата. При этом наблюдаются

различные типы наследования – так 1-4 и 8 типы синдрома аутосомно-доминанты, 5 тип

рецессивен и сцеплен с Х-хромосомой, 6 и 10 – аутосомно-рецессивны, а 7 тип имеет

аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный вариант.

Данный пример убеждает в относительности патогенетической классификации

наследственных болезней – ведь при коллагенопатиях одни и те же клинические симптомы

возникают и при дефекте распознающих белков (тип 3, 10) и при дефектах ферментов (тип

6). Практический вывод из существования генокопий состоит в том, что невозможно дать

квалифицированную медико-генетическую консультацию на основании только клинико-

лабораторной картины болезни у пробанда и безусловная необходимость генеалогического

исследования.

ПОВРЕЖДЕНИЕ ИСПОЛНИТЕЛЬНОГО АППАРАТА КЛЕТКИ

Клеточное повреждение приводит к типовым изменениям в различных отсеках клетки,

и данный раздел посвящен современным данным о патохимических закономерностях

повреждения клеточного «исполнительного аппарата». Вначале будут представлены

изменения по отдельным цитологическим компартментам, т.е. применительно к различным

органеллам, а затем интегральные механизмы различных способов гибели клетки.

ПАТОХИМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО ЯДРА

Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько типовых защитных реакций. Однако,

каждый из этих механизмов «погрешим» и, срабатывая, становится причиной вторичных

нарушений.

Рассмотрим это на конкретных примерах. Выше уже шла речь о системе эксцизионной

репарации пиримидиновых димеров и однонитевых разрывов ДНК и о потенциальных

опасностях, связанных с ее несовершенной работой. К этому можно добавить, что

эндонуклеазы, играющие важную роль в работе репаразной системы, при определенных

122