Сергеев О.С., Уксусова Л.И. и др. Типовые патологические процессы. Воспаление. Лихорадка. Повреждение клетки

Подождите немного. Документ загружается.

чем результирующий эффект действия аспирина – антикоагулянтный и антитромбогенный.

Простациклин тормозит формирование атером, его продукция стимулируется

антиатерогенными липопротеидами высокой плотности.

Итак, эффекты простаноидов, появляющихся при повреждении клеточной мембраны,

могут быть как защитными, так и повреждающими. К тому же, простаноиды способны

стимулировать выделение из клетки других биорегуляторов, например дегрануляция тучных

клеток может быть запущена через рецептор PgD

Обсуждая патогенные и защитные эффекты системы простаноидов, мы все время

упоминаем одно из мощнейших лекарств, открытых человечеством – аспирин. Аспирин стал

употребляться почти за столетие до того, как прояснили механизм его действия –

блокирование циклооксигеназы. Мы уже отмечали выше, что фармакологический эффект

аспирина, так же как и наиболее серьезный из его побочных эффектов – ульцерогенный,

базируются на одном и том же механизме. На наш взгляд, это принципиально важный факт:

фармакология не может полностью отделить лечебный и побочный эффекты лекарства

вследствие того, что в организме защитное и вредоносное действие неотделимы и

порождаются одним и тем же механизмом.

Липооксигеназный путь приводит к образованию под действием фермента 5-

липооксигеназы 5-гидропероксэйкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ), а затем 5-

гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-НЕТЕ). Последняя служит мощным

хемоаттрактантом полиморфонуклеарных лейкоцитов. Из нее образуются лейкотриены (Lt)

и В

(медиаторы краевого стояния лейкоцитов и адгезии тромбоцитов, а также

хемоаттрактанты этих клеток). Присоединяя пептид через сульфгидрильную группу, LtА

переходит в кислые серосодержащие липопротеиды LtС

, LtD

и LtE

, ранее условно

называвшиеся в патофизиологии «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» –

МРСА. Компоненты МРСА вызывают, соответственно, вазоспазм (С

), бронхоспазм (D

) и

повышение проницаемости сосудов (Е

), что делает их ключевыми участниками коронарных

ишемических приступов, бронхиальной астмы и отека Квинке. Наконец, LtF

можно

получить из LtE

путем глутаминирования.

Роль лейкотриенов особенно велика при бронхиальной астме и ишемической болезни

сердца. При астме лейкотриены вызывают не только бронхоспазм, но также и отек слизистой

бронхов, нарушение мукоцилиарной функции и увеличение продукции бронхиальной слизи.

Все это вместе обеспечивает обструкцию дыхательных путей. Лейкотриен В

вместе с

другими хемотакcическими факторами обеспечивает аттракцию тромбоцитов, эозинофилов и

других полиморфонуклеаров, которые при помощи своих медиаторов, в частности,

лейкотриена С

, поддерживают нарушения бронхиальной проводимости. При ишемической

болезни сердца, вопреки широко распространенному мнению, наивысший риск инфаркта

миокарда и внезапной сердечной смерти, а также наиболее опасная нестабильная форма

стенокардии связаны не с большими фиброзными и кальцинированными

атеросклеротическими бляшками, а с относительно меньшими по размерам поражениями,

богатыми липидами и макрофагами. Дело в том, что коронарная ишемия, особенно её

вариантная форма, развивается не столько вследствие прямого анатомического сужения

просвета венечного сосуда бляшкой, сколько вследствие спазмов коронаров, которые

провоцируются выбросом лейкотриенов из нестабильных липидно-макрофагальных атером.

Спектр эйкозаноидов, производимых различными клетками в ответ на повреждение,

сильно отличается. Он также может варьировать и для одних и тех же клеток в зависимости

от условий, например, парциального напряжения кислорода или диеты и доступности

субстратов. Так, например, клетки сосудистой стенки боталлова протока после перехода к

легочному дыханию у новорожденного из-за возрастания парциального напряжения

кислорода в крови уменьшают продукцию простагландина Е, и изменяют реакцию на него,

133

следствием чего является закрытие боталлова протока. Нейтрофилы уникальны своей

способностью производить тригидроксиэйкозаноидные производные – липоксины.

Употребление в пищу смородины, некоторых сортов зеленых яблок и пищевой добавки

тартразина, содержащейся в кондитерских изделиях, прохладительных напитках и мятных

таблетках, особенно, на фоне пищевого дефицита ненасыщенных жирных кислот, может

сместить равновесие продуктов арахидонового каскада и вызвать преобладание лейкотриенов

над простагландинами. У лиц с конституциональной недостаточностью циклооксигеназы

(синдром Видаля) это может вызвать бронхоспазм и астматический кашель, что иногда

ошибочно трактуется как пищевая аллергия. Подобные же явления провоцируются у таких

пациентов аспирином.

Дополняя диету -3-ненасыщенными жирными кислотами, содержащимися, в

частности, в морепродуктах, можно добиться снижения продукции арахидоновых

метаболитов с непредельными связями во 2 и 4 положении и увеличить выработку

производных дигомо--линоленовой и эйкозапентаеновой кислот, с двойными связями в

положении 3. Это приводит к уменьшению тромбогенных и агрегационных свойств

тромбоцитов, формирующих ТхА

вместо ТхА

и к увеличению тромбо- и

спазморезистентности сосудистой стенки. Диеты, богатые -3-ненасыщенными жирными

кислотами, рекомендуются в превентивной медицине для профилактики атеросклероза и его

осложнений. Эйкозаноиды оказывают на те или иные функции клеток разнонаправленный

эффект, в зависимости от их концентрации и от присутствия других сигналов. Это связано с

их способностью модулировать ответ клеток на различные биорегуляторы путем

вмешательства в механизмы пострецепторного опосредования. Они, например, влияют на

клеточный ответ, изменяя скорость продукции ц-АМФ, через взаимодействия с G-белками.

Повреждение цитоскелета

Цитоскелет – это система микротрубочек (диаметром 20-25 нм), промежуточных

филаментов (диаметром 15 нм), а также тонких актиновых (6-8 нм) и толстых миозиновых

(15 нм) филаментов. Элементы цитоскелета способны к самосборке и обратимой

полимеризации и состоят из глобулярных и фибриллярных белков: тубулина, динеина и

динамина (микротрубочки), актина, миозина (микрофиламенты), виментина, кератинов,

десмина и других (промежуточные филаменты). Они прикреплены к органоидам и к

плазматической мембране через систему якорных белков (винкулин, аддуцин, анкирин, - и

-спектрины. белок 4. 1) и связывают мембранные гликопротеины – гликофорин и уже

знакомый нам, в качестве антигена стареющих клеток, белок третьей полосы.

Цитоскелет ответственен за поддержание формы клеток и за все способы их движения

(деятельность ресничек, жгутиков, ундулирующих мембран и псевдоподий). Он же

обеспечивает внутриклеточное перемещение органоидов и включений (например, гранул при

дегрануляции тучных клеток или хромосом при митозе). Прикрепление клеток к

межклеточному веществу и друг к другу и передача сигнала от рецепторов плазматической

мембраны внутрь клетки также проходит при участии этой внутриклеточной опорно-

двигательной системы. Указывается, что именно исследование цитоскелетной организации

цитоплазмы переменило основную парадигму по отношению к внутренней среде клетки.

Если в XIX веке протоплазма воспринималась как простое вместилище гигантского

количества случайно распределённых специфических молекул, конкурирующих и

взаимодействующих друг с другом, а в первой половине нашего столетия – как

автоматическая машина, состоящая из мультиэнзимных комплексов, то познание механизмов,

связанных с цитоскелетом, позволяет сейчас трактовать цитоплазму как своего рода

жидкостно-кристаллический компьютер, обрабатывающий информацию, то есть

«интеллектуальный». В доказательство автор приводит поразительные данные, что треки

спонтанной миграции сестринских клеток, после их деления на абсолютно гладкой

134

поверхности с напылённым золотом, в большинстве случаев строго зеркальны или

идентичны. Это свидетельствуете том, что обработка пространственно-временной

информации при участии цитоскелета «предопределяет» клеточную судьбу и является

внутренней детерминантой поведения отдельно взятой клетки. Более того, получены

подтверждения того факта, что цитоскелет позволяет клеткам оценивать топологические

свойства поверхностей, безотносительно к химическим сигналам, обеспечивает

координированную миграцию «косяков» клеток, а центриоль является главным

пространственно-временным координатором в жизни клетки.

Вполне естественно, такие существенные для патофизиологии явления как фагоцитоз,

пиноцитоз, хемотаксис всецело связаны с функцией цитоскелета. Например, нарушение

полимеризации микротрубочек цитоскелета лейкоцитов при аутосомно-рецессивном

синдроме Чедиака-Хигаши ведет к задержке слияния фагосом с лизосомами в нейтрофилах и

макрофагах и нарушению киллерного эффекта НК-лимфоцитов, вследствие чего пациенты с

данным заболеванием страдают от частых и длительных инфекций, в основном, вызванных

гноеродной флорой. У больных нарушается хемотаксис лейкоцитов и их выход из костного

мозга и из сосудов. Во всех содержащих лизосомы клетках появляются гигантские

лизосомальные гранулы. Имеется пародонтит. Позже могут развиваться симптомы лимфомы.

Неврологические нарушения, сопровождающие этот синдром (нистагм, периферическая

нейропатия, умственная отсталость) могут также быть связаны с дефектами цитоскелета

нейронов. Бактерицидная эффективность фагоцитов при этом синдроме снижена, даже

несмотря на компенсаторное возрастание интенсивности метаболического взрыва при

фагоцитозе.

Сократительные системы цитоскелета совершают свою механическую работу за счет

расщепления АТФ и ГТФ при участии актин-миозиновой (в микрофиламентах) или тубулин-

динеиновой (в микротрубочках) скользящих систем. Работа цитоскелета – достаточно

энергоемкий процесс, осуществляемый с большой эффективностью. Сперматозоид движется

вперед к яйцеклетке со скоростью 5 сантиметров в час. Хотя эта цифра кажется небольшой,

все познается в сравнении – если бы сперматозоид был величиной с человека, это

соответствовало бы скорости, гораздо большей, чем у олимпийского чемпиона по плаванию.

А ведь единственным движителем этой чудо-машины служит один жгутик, составленный из

элементов цитоскелета!

При энергодефиците в клетке работа цитоскелета существенно нарушается. Например,

сахарный диабет, мешающий нормальному осуществлению энергетического метаболизма в

инсулинозависимых клетках, сопровождается «синдромом ленивых фагоцитов», при котором

замедлен хемотаксис и снижена фагоцитарная активность этих клеток. В результате больные

диабетом страдают от иммунодефицита. При глубокой тканевой гипоксии из-за дефицита

макроэргических соединений происходит настоящий паралич цитоскелета. Повреждение

клеток сопровождается некоторыми типовыми нарушениями со стороны цитоскелета.

Набухание клетки, происходящее в ходе ее повреждения, приводит к отсоединению

плазматической мембраны от элементов цитоскелета, составляющих ее внутренний каркас.

Например, при острой ишемии миокарда сарколемма кардиомиоцитов отсоединяется от

промежуточных филаментов, укрепляющих ее изнутри, что снижает механическую

прочность клеток. Помимо внутриклеточной гипергидратации, в этом участвуют протеазы,

активируемые избытком кальция в гипоксических клетках и разрушающие якорный белок

промежуточных филаментов виментин.

При вирусном поражении клеток зачастую вирусы взаимодействуют именно со

структурами цитоскелета. Например, оспенный вирус, ретровирусы и респираторные

синцитиальные вирусы способны вызывать разрыв виментиновых промежуточных

миофибрилл, изменения тубулина микротрубочек и слияние клеток. Следствием действия

135

этих вирусов может быть угнетение работы мукоцилиарного ресничного аппарата и

подвижности фагоцитов, а также образование многоядерных гигантских клеток. Так как

вирусы содержат специфические рецепторы, распознающие белки цитоскелета,

антиидиотипический иммунный ответ против вирусных антигенов может приводить к

появлению антиидиотипических аутоантител. копирующих способность вируса связывать

элементы цитоскелета. Поэтому многие вирус-индуцированные процессы продолжаются как

аутоиммунные и сопровождаются появлением антител, поражающих цитоскелет.

Характерным примером служит агрессивный хронический гепатит. Данное

аутоиммунное заболевание провоцируется вирусной инфекцией, в частности, вирусом

гепатита С. Однако его персистирующее волнообразное течение обусловлено появлением

аутоантител против белков цитоскелета – актина и кератина. До того, как был открыт

цитоскелет, подобные аутоантитела характеризовались в клинической литературе как

антитела против гладких мышц.

Аутоантитела к элементам цитоскелета сперматозоидов вызывают снижение их

подвижности и могут быть причиной бесплодия. Показано, что они могут присутствовать в

цервикальной слизи у женщин при бесплодном браке. Интересным и важным с

эпидемиологической точки зрения представляется установленный венесуэльскими учеными

факт, что титр антиспермальных антител у женщин повышается при беспорядочных половых

связях с различными партнерами, очевидно, вследствие иммунизации более широким кругом

различных спермальных антигенов, которая наступает при таком стиле половой жизни.

Существуют токсины, избирательно поражающие цитоскелет. Цитохалазины вызывают

деполимеризацию, а токсин бледной поганки фаллоидин – стойкую полимеризацию актина.

Колхицин блокирует полимеризацию, а таксол – деполимеризацию микротрубочек.

Наиболее ранимым элементом цитоскелета во многих случаях оказываются уже

упоминавшиеся выше промежуточные филаменты, локализующие органоиды в цитоплазме и

обеспечивающие связь между ними, ядерной и плазматической мембранами. Важное типовое

изменение, которое наблюдается в клетках под влиянием многих разнообразных причин – это

образование внутриклеточного гиалина — гомогенной прозрачной белковой массы,

окрашиваемой в розовый цвет эозином. Недавно было установлено, что источником

внутриклеточного гиалина в ряде случаев является агрегация промежуточных филаментов,

содержащих белок прекератин, между собой. Подобная агрегация наблюдается при

токсическом повреждении клеток (тельца Меллори, или алкогольный гиалин при поражении

печени у алкоголиков), при болезни Коновалова-Вильсона, когда гепатоциты поражаются

избытком меди, при врожденном циррозе печени, тяжелом ожирении и сахарном диабете.

Агрегации элементов цитоскелета способствует нарастание концентрации

цитоплазматического кальция, характерное для повреждения клетки, и активность

цитоплазматического фермента трансглютаминазы, активируемой при гибели клетки и

сшивающей белки.

Важным аспектом повреждения цитоскелета считается его трансформация в

злокачественных клетках под влиянием онкобелков. Один из онкобелков, вырабатываемых

злокачественными клетками, способен вызывать обратимое фосфорилирование цитоскелет-

белка винкулина, участвующего в прикреплении клеток к межклеточному веществу. Из-за

этого злокачественные клетки легко отсоединяются от межклеточного вещества и покидают

свои места. Это считается важным механизмом, составляющим основу их способности

расселяться по организму – метастазировать.

Последствия повреждения внутриклеточных мембран

Большая часть внутриклеточных мембран принадлежит к эндоплазматическому

ретикулуму. А.Д.Адо указывает на его обязательное участие в процессах клеточного

повреждения. Различные факторы, включая отравления алкоголем, ДДТ, четыреххлористым

136

углеродом, инфекцию, ионизирующее излучение, гипоксию, вызывают набухание

ретикулума, изменение его конфигурации появление крупных вакуолей и петель или распад

на мелкие гранулы. Например, при отравлении тротилом мембраны шероховатого

эндоплазматического ретикулума (ШЭР) в клетках печени приобретают вид характерных

завитков.

При повреждении клеток в результате действия многих различных причин наступает

такое типовое последствие, как отсоединение рибосом от мембран ШЭР. Теоретически,

подобные изменения могут трактоваться, как защитные: в аварийной ситуации клетка

сокращает экспорт белка и стремится направить максимум белков на внутренние нужды. Но

на деле это является одним из проявлений формирующегося в поврежденной клетке

энергодефицита: фиксация рибосом к мембранам ШЭР, происходящая при участии белка

рибофорина, является энергозависимым процессом. Поэтому, дезорганизация ШЭР

оборачивается для клетки серьезными нарушениями. Транспорт вновь образованных белков

нарушается, и избыток их оказывается в цитоплазме, где они денатурируются по мере

нарастания клеточной гипоксии и ацидоза и формируют картину «мутного набухания» или

начальные стадии так называемой «зернистой дистрофии».

При повреждении клетки не остается в стороне от процесса и гладкий

эндоплазматический ретикулум (ГЭР). Мембраны ГЭР являются отсеком клетки,

содержащим систему мощных оксидаз со смешанной функцией. Эти ферменты содержат

цитохром Р

450

и являются железо-зависимыми. Они представляют собой

дезинтоксикационную систему клетки. Оксидазы со смешанной функцией принимают

участие в биотрансформации эндогенных соединений, в частности, инактивации сигнальных

молекул, например, стероидных гормонов и обезвреживании билирубина. Трудно

переоценить их роль в детоксикации ксенобиотиков, например, многих лекарств.

450

-зависимые оксидазы – это система изоферментов, контролируемых генами,

которым присущ множественный аллелизм. В связи с этим, их активность подвержена

значительной генетически детерминированной индивидуальной изменчивости и служит

одной из главных биохимических составляющих конституции человека. В 1966 году

Фосеттом и Джонсом было установлено, что при интоксикациях ГЭР в клетках претерпевает

гипертрофию. Примером может служить увеличение площади мембран ГЭР в гепатоцитах

хомячков под воздействием фенобарбитала. Многие другие ксенобиотики, включая даже

компоненты табачного дыма при курении, вызывают сходный ответ.

Функционально это явление сопровождается усилением антитоксической

резистентности клеток и повышением скорости биотрансформации ксенобиотиков. Самое

замечательное свойство этой реакции – ее неспецифический характер: индукция оксидаз с

помощью фенобарбитала усиливает биотрансформацию и других лекарств и токсинов, в

частности, ускоряется нейтрализация печенью стероидов и билирубина. Это явление

учитывается клинической фармакологией при совместном назначении лекарств, а последнее

обстоятельство даже используется в неонатологии для лечения фенобарбиталом

гемолитической болезни новорожденных.

Однако, возможности системы оксидаз ГЭР небезграничны, кроме того, ее работа

порождает ряд нежелательных для клетки эффектов. Активация оксидаз ГЭР приводит к

повышению продукции клеткой окиси азота. До известной степени, это благоприятно для

ткани, в целом, так как способствует активизации микроциркуляции. Но избыток NO ведет к

ряду неблагоприятных результатов. При образовании окиси азота формируются в качестве

сопутствующих продуктов свободные кислородные радикалы. Они способны причинять

вторичные повреждения клеточным мембранам, нуклеиновым кислотам другим компонентам

клеток.

137

Так, при отравлении четырёххлористым углеродом оксидазные системы ГЭР

вырабатывают стабильные альдегиды жирных кислот, повреждающие клеточные мембраны.

Нейтрализация парацетамола Р

450

-зависимыми оксидазами гепатоцитов ведет к появлению

эпоксидных и эноксидных соединений, обладающих мутагенной активностью. При не

большой скорости процессов емкость клеточных антиоксидантных систем, например,

глутатиона, достаточна для нейтрализации потенциально опасных радикалов. Но

массированный эффект может привести к вторичным повреждениям, происходящим

вследствие самой работы защитной системы оксидаз со смешанной функцией.

Таким образом, и для эндоплазматического ретикулума граница между защитным и

патогенным результатом типового ответа на повреждение оказывается относительной.

Повреждение пластинчатого комплекса

Важной составной частью исполнительного аппарата клетки служит пластинчатый

комплекс (комплекс Гольджи). Этот органоид также представляет собой в клетках

млекопитающих мембранную структуру, состоящую из стопок, содержащих каждая по 5-6

уплощенных ограниченных мембранами цистерн. В комплекс Гольджи поступают из ШЭР в

специальных везикулах синтезированные там белки, снабженные углеводными остатками и

предназначенные для распределения внутри клетки или экспортных нужд. Белки,

подвергающиеся трансцитозу, вероятно, также не минуют комплекс Гольджи.

Везикулы встраиваются в мембраны и передают свое содержимое в цис-цистерны

аппарата, затем оно перекочевывает в медиальные цистерны и, наконец, в транс-цистерны.

Комплекс представляет собой центральную сортировочную, маркировочную и упаковочную

станцию всех маршрутов внутриклеточного транспорта белков, ферменты комплекса

подвергают белки кодирующему гликозилированию и фосфорилированию. Белки поступают

в комплекс из ШЭР, имея стандартный остаток – «адрес» из 14 молекул гексоз (9 маннозилов,

2 ацетилглюкозамина и 3 остатка глюкозы). Если белок предназначен на экспорт или в

плазматическую мембрану, он теряет 6 маннозилов и глюкозу и приобретает вместо них

адрес из двух симметричных тримеров ацетилглюкозамина (в медиальных цистернах),

сиаловой кислоты и галактозы (в транс-цистернах). Если адрес белка лизосома, то он теряет

один маннозил и глюкозу и получает вместо них маркер из двух фосфатов (в цис-цистернах),

что предохраняет его от дальнейших модификаций. Аппарат Гольджи поражается при ряде

приобретенных и наследственных расстройств. Так как он является местом образования и

наполнения лизосом, часто его повреждение ассоциируется с лизосомальной патологией.

Наследственный дефект галактозилтрансферазы комплекса Гольджи нарушает

маркировку и, возможно, мешает доставке по назначению галактозилированных белков. При

ряде лизосомальных болезней (см. выше характеристику муколипидоза 2 типа), именно

неверная адресовка комплексом Гольджи готовых молекул гликозилированного фермента

ведет к наследственному заболеванию. Наследственный аутосомно-рецессивныи дефект

маннозидазы приводит к маннозидозу – заболеванию, характеризующемуся нарушением

отщепления маннозилов от белков в комплексе Гольджи. При этом происходит

лизосомальное накопление олигосахаридов, что ведет к задержке психомоторного развития

детей и дисплазии скелета, сопровождаемой помутнением прозрачных сред глаза,

гепатосгленомегалией и патологической зернистостью нейтрофилов и лимфоцитов. Другой

фермент комплекса Гольджи – ацетилглюкозаминтрансфераза – поражается при

мукополисахаридозе 3С (болезнь Санфилиппо С), имеющей тот же тип наследования и

сходную с маннозидозом симптоматику.

Возможны и приобретенные нарушения работы «центрального клеточного вокзала».

Так, при везикулярном стоматите, его вирус, белок G которого обладает соответствующей

маркировкой, «оккупирует» пластинчатый комплекс инфицированной клетки, заполняя его и

нарушая транспорт других клеточных продуктов. Не исключено нарушение процессов

138

гликозилирования в аппарате Гольджи и при выраженной хронической гипергликемии, что

может участвовать в патогенезе диабетических ангиопатий, в частности, способствуя

отмечаемой задержке катаболизма мукополисахаридов и липопротеидов у таких больных.

При коллагенозах (а в низких титрах – и у здоровых индивидов) описаны аутоантитела к

антигенам комплекса Гольджи.

Повреждение лизосом и пероксисом

Роль лизосом и пероксисом в механизмах повреждения клетки трудно переоценить. В

1892 году И.И.Мечников прозорливо заметил, что: «Primum movens воспалительной реакции

есть пищеварительное действие протоплазмы, проявляемое относительно вредного деятеля»

и, фактически, предугадал открытие лизосом. Первооткрыватель этих органоидов Кристиан

де Дюв (1951) назвал лизосомы «стартовыми площадками воспаления». Ему же принадлежит

образная характеристика лизосомы как «мешка самоубийства», подчеркивающая участие

лизосом в аутолизе.

При повреждении клеток первичные лизосомы участвуют в процессе аутофагии,

захватывая и переваривая своими гидролазами в составе аутофагосом остатки

разрушающихся органоидов. Гетерофагия представляет собой составную часть фагоцитоза и

пиноцитоза и состоит в образовании из эндосом и первичных лизосом фагоцитарных

вакуолей (фагосом), где подвергаются разрушению захваченные при эндоцитозе объекты.

В фагосомах (аутофагосомах) действует и окислительный механизм разрушения

объектов ауто- и гетерофагии, осуществляемый при участии активных кислородных

радикалов – супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и

перекиси водорода. Одним из важных источников этих радикалов, наряду с ГЭР,

митохондриями и цитоплазматическими ферментами, служат оксидазы пероксисом, также

участвующих в процессах, происходящих в фагосоме и аутофагосоме.

Лизосомальная мембрана весьма стабильна и не повреждается даже при наличии в

лизосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды (рН в работающей лизосоме

достигает 1,5-2 ед.). При обратимых повреждениях клетки, даже если они глубоки,

пероксисомы и лизосомы не дают утечки агрессивного содержимого, несмотря на то, что в

этих условиях может наблюдаться их значительное набухание.

Отсутствие сколько-нибудь значительных повреждений лизосом характерно для

осуществления запрограммированной гибели клеток путем апоптоза. Однако гипоксия,

ацидоз, радиация, голодание, избыток и недостаток витаминов А, Е и D, ряд ядов (например,

эндотоксины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают

проницаемость лизосомальных мембран.

При глубоком необратимом повреждении некробиотические изменения в клетке всегда

приводят к разрушению лизосом, что вызывает; аутолиз клетки, неизбежный при некрозе.

Ведущую роль в деструкции лизосом играет так называемый эндогенный детергентный

эффект.

Еще основатель учения о некробиозе Д.С.Насонов отмечал, что при начальных

степенях повреждения клеток краситель нейтральрот локализуется в них компактно, в виде

гранул, а при глубоком повреждении – распределяется по цитоплазме диффузно. В

последующем было выяснено, что нейтральрот, как и многие слабые основания,

избирательно накапливается в лизосомах в связи с кислой реакцией их содержимого,

создавая впечатление «гранул». Диффузное его распределение соответствует этапу

нарушения целостности лизосом. Многие слабоосновные соединения избирательно

накапливаются в лизосомах благодаря сходному феномену, названному «эффектом

протонной ловушки». Часть из них ингибирует лизосомальные ферменты. С этим связан

противовоспалительный и противомалярийный эффект хлорохина и противоязвенное

действие коррагинана.

139

Стабилизатором лизосомальных мембран служит антибиотик фосфамицин, в связи с

чем он даже применяется для купирования нефротоксического действия других

антибиотиков. Некоторые лизосомотропные соединения дестабилизируют мембраны этих

органелл и являются настоящими лизосомомембранотоксинами. Их действие вызывает

аутолиз и некроз клеток. Выработкой подобных токсинов отличаются некоторые грибки.

Желтый аспергилл производит так называемые афлотоксины, соединения

фурокумариновой природы. Отравление афлотоксином приводит к массивному некрозу

печени и острой печеночной недостаточности. Механизм действия афлотоксина связан с

резкой дестабилизацией этим ядом лизосомальных мембран в клетках печени и аутолизом

гепатоцитов. Помимо этого, он нарушает транскрипцию и является гепатоканцерогеном.

Грибок семейства фузариум выделяет токсин спорофузарин. Этот лизосомальный яд

вызывает некроз клеток миндалин, сопровождаемый их отеком и воспалением (септическая

ангина), а, попадая внутрь, провоцирует некротические изменения в костном мозге,

приводящие к панцитопении апластического характера в периферической крови.

Спорофузариновая интоксикация известна под названием «алиментарной токсической

анемии». Афлотоксикоз и алиментарная токсическая алейкия связаны с употреблением в

пищу зараженного вышеназванными плесенями зерна.

Еще одна образная характеристика лизосом принадлежит Котрану и Кумару,

назвавшими эти органеллы «мусорными корзинами клетки». Неперевариваемые остатки

липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохраняются и подвергаются перекисному

окислению во вторичных лизосомах, давая коричнево-желтый стабильный пигмент

липофусцин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными

последствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и

маркирует процессы старения.

Помимо липофусцина, в лизосомах фагоцитов могут сохраняться (и довольно долго)

различные неметаболизируемые частицы. Описаны случаи, когда в фагоцитах мокроты у

бывших шахтеров, тридцать и более лет не спускавшихся под землю, продолжали

обнаруживаться частицы угля. Так как срок жизни фагоцитов невелик, этот феномен

свидетельствует о том, что объекты фагоцитоза персистируют внутри фагоцитов, передаваясь

от одного их поколения другому путем фагоцитоза собственных стареющих или погибающих

клеток.

Персистирование объектов фагоцитоза внутри вторичных лизосом возможно и для

многих микроорганизмов. Такие микробы обладают веществами (например, лектинами),

блокирующими слияние лизосом с фагосомами, или ингибиторами завершающей фазы

фагоцитоза. Примером может служить возбудитель коклюша бордетелла. Инфекции,

вызванные такими возбудителями, могут, подобно коклюшу, иметь затяжное течение или

дают поздние рецидивы. Так, описаны рецидивы сыпного тифа через 50 и более лет после

заболевания, в форме так называемой болезни Брилля, вызываемые активизацией риккетсий,

персистировавших в макрофагах. Авторы наблюдали случай болезни Брилля у пожилого

пациента, который юношей красноармейцем перенес сыпной тиф, сражаясь в Первой конной

армии. Через пятьдесят лет с лишним повторились не только основные соматические

симптомы болезни – даже содержание бредовых видений возвращало комсомольца

двадцатых годов в эпоху Гражданской войны

Многие неорганические объекты фагоцитоза могут представлять для клетки бомбу

замедленного действия, так как, попадая в лизосомы, не перевариваются, но могут сами

разрушать эти органоиды изнутри. Таковы, например, двуокиси кремния и титана, алмазная

пыль. Разрушая альвеолярные макрофаги, эти агенты способны запустить в легких

хроническое воспаление с исходом в фиброз, что наблюдается при силикозе и близких к нему

профессиональных заболеваниях.

140

Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не

завершили фагоцитоз, создает условия для развития гиперергических реакций замедленного

типа и формирования гранулем. Поэтому многие подобные инфекции (туберкулез, бруцеллез,

сифилис) сопровождаются гранулематозным воспалением. Показано, что лизосомальные

антигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. При

некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы не способны переварить те или иные

субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные

болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку

непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения.

К лизосомальным болезням относятся болезни накопления липидов и гликолипидов

(например, наследственные ганглиозидозы – болезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа,

наследственный галактоцереброзидоз – болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз –

болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А, В, С и D

– гепарансульфатозы, болезнь Моркио – кератансульфатоз, болезнь Марото-Лами –

дерматансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы).

Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в

норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного

субстрата. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного

развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются

нейроны и макрофаги. Поражение ЦНС наиболее характерно для липидозов и

глико(муко)липидозов, так как компоненты миелина и клеточных рецепторов – цереброзиды,

сфинголипиды и их комплексы с углеводами наиболее широко представлены в нервной

ткани. В то же время, гликогеноз Помпе протекает без задержки психического развития, за то

поражаются клетки, образующие гликоген, и имеет место миокардиодистрофия, миопатия и

нарушение функций печени.

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом

или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами.

Пероксисомы выполняют в клетке ряд важных функций, включая образование и

инактивацию перекиси водорода, окисление жирных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление

мочевой кислоты. Наследственный дефект, связанный с отсутствием пероксисом, абсолютно

смертелен и приводит к гибели новорожденных через несколько месяцев при явлениях

иммунодефицита и гипоксии. Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый

бактерицидный эффект при фагоцитозе. Во время повреждения клетки альтерация

пероксисом способствует процессам образования свободных радикалов. Нарушение

утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме

детергенты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного

раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количество

мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к

освобождению значительного количества активных кислородных радикалов, что

способствует вторичному повреждению клеток. Применение в этих условиях блокаторов

образования мочевой кислоты, например, аллопуринола, облегчает течение травматического

синдрома.

Повреждение митохондрий

Существуют классические крылатые фразы, известные каждому студенту-медику. В

связи со своей общеизвестностью их содержание служит большим подспорьем на экзаменах.

Так, например, даже при почти полном отсутствии знаний по цитологии на банальный

вопрос «Что такое митохондрии?» студент, как правило, дает яркий и образный ответ:

«Митохондрии – это энергетические станции клетки». Органоиды, о которых идет речь,

141

замечательны во многих отношениях. Используя различные субстраты биологического

окисления, митохондрии ведут окислительное фосфорилирование и вырабатывают АТФ. Это

заключительный этап катаболизма.

Катаболизм – трехступенчатый процесс, каждый из этапов которого приводит к

освобождению определенной толики энергии, которая частично рассеивается в виде тепла

сразу. Данная компонента носит название первично рассеянного тепла и непосредственно

идет на нагрев тела и, следовательно, сразу входит в тепловые потери организма.

Первый, гидролитический этап катаболизма проходит в желудочно-кишечном тракте и

в лизосомах без участия кислорода и освобождает до 1% всей энергии субстратов. Эта

энергия полностью входит в первично рассеянное тепло и не запасается. Второй этап –

бескислородное цитоплазматическое расщепление представлен в клетках гликолизом и

аналогичными процессами распада липидов, приводящими к получению универсального

катаболита – активного двууглеродного фрагмента ацетилкоэнзима. На данном этапе

освобождается не менее 30% всего теплосодержания субстратов, при этом запасается около

45%, а остальная часть тоже первично рассеивается.

Все клетки организма, за исключением эритроцитов (почти не имеющих митохондрий)

и некоторых других клеток, описанных ниже, в той или иной мере проявляют способность

подавлять анаэробный распад глюкозы и активировать аэробное митохондриальное

окисление в условиях доступности кислорода при исправных митохондриях (эффект

Пастера). Продукты второго этапа катаболизма, вовлекаясь в митохондриальное окисление,

освобождают до 70% всей своей химической энергии и распадаются до конечных

метаболитов – для углеводов и простых липидов это будут углекислый газ и вода. Данный

наиболее эффективный этап катаболизма может в зависимости от регулируемой степени

сопряжения окисления и фосфорилирования приводить к запасанию в виде макроэргических

соединений значительной части энергии – до 55% (686 000 калорий энергии, освобождаемых

при полном окислении 1 моля глюкозы, дают возможность синтезировать до 38 молей АТФ),

однако и здесь значительная часть энергии сразу рассеивается, прямо входя в основной

обмен.

Некоторые онкобелки продукты онкогенов, могут подавлять эффект Пастера, снижая

активность глицерофосфокиназы в малигнизированных клетках и способность

глицерофосфатного челнока переносить в митохондрии восстановительные эквиваленты.

При этом метаболизм злокачественных клеток становится более гликолитическим, а, как

следствие, снижается эффективность расхода глюкозы и генерируются кислые продукты

гликолиза. Надо отметить, что в большинстве случаев аэробные процессы внутри

опухолевых клеток при этом не прекращаются. В митохондриях лейкозных бластов

присутствует аномальная РНК в виде открытых кольцеобразных или цепочечных структур –

катенанов. Сходными особенностями обладает энергетический обмен эмбриональных

клеток, где также экспрессируются онкогены.

В нормальных условиях, попадая в митохондрии, ацетилкоэнзим А, скелет которого

состоит из атомов углерода, кислорода и водорода, теряет все свои водородные атомы в

результате вовлечения в реакции цикла трикарбоновых кислот. Оставшиеся углерод и

кислород формируют один из продуктов дыхания СО

. Водородные атомы должны

окислиться и сформировать второй продукт воду.

Пространство между наружной и внутренней мембраной митохондрий представляет

собой самый «кислый» отсек клетки из-за крайне высокой концентрации протонов.

Внутренняя митохондриальная мембрана уникальна из-за высокого (до 75%) содержания

гидрофобных белков и диглицерофосфатида кардиолипина. Она наиболее гидрофобна из

всех мембран клетки, относительно непроницаема для гидрофильных веществ, анионов и

катионов (за исключением кальция и, по некоторым данным, железа). Эта мембрана, пока она

142