Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

ческой гетерогенностью. В настоящее время определены 10 локу-

сов, ответственных за развитие чистой ДКМ и картированных в

1q32, 2q33, 2q35, 4q12, 5q33, 9q13—22, 10q21—23, 14q11,15q2 и 15q14.

Продукты 7 из 10 генов уже известны: актин (15q14), десмин (2q35),

δ-саркогликан (5q33), β-саркогликан (4q12), сердечный тропонин Т

(1q32), β-тяжелая цепь миозина (14q11) и α-тропомиозин (15q2).

За развитие ДКМПС отвечают гены, картированные в хромосомах

1р1—1q1, 2q14—21, 3p22—25, 6q23. Из них идентифицирован пока

только один ген. Это ламин А/С в хромосоме 1q21.

ДКМ с Х-сцепленной формой наследования обусловлена мута-

циями в гене Хр21, отвечающем за синтез дистрофина, или в гене

Хр28, кодирующем белок тафаззин. Практически при всех формах

ДКМ развиваются скелетные миопатии (табл. 16.1).

В большинстве случаев ДКМ генетические причины заболева-

ния выявить не удается. Предполагают, что в развитии ДКМ могут

играть роль отдаленные последствия повреждения сердечной мышцы

Таблица 16.1

Генетическая характеристика дилатационной кардиомиопатии

(по J.A.Towbin, N.E.Bowles, 2002 г.)

Фенотип Хромосомный Ген Скелетная

локус миопатия

Чистая ДКМ

15q14 Актин Миопатия Нимана

2q35 Десмин Десминовая

миопатия

5q33 δ-саркогликан Мышечная дистрофия

конечностей

1q32 Тропонин I ?

14q11 β-тяжелая цепь ?

миозина

15q2 α-тропомиозин Миопатия Нимана

МхДНК Ферменты цикла Митохондриальная

Кребса миопатия

ДКМПС

1q21 Ламин А/С Мышечная дистрофия

Эмери—Дрейфусса

Х-сцепленная Хр21 Дистрофин Мышечная дистрофия

ДКМ Дюшенна—Беккера

Хр28 G4.5(тафаззин) Синдром Барта

ДКМ — дилатационная кардиомиопатия;

ДКМПС — дилатационная кардиомиопатия, сочетающаяся с поражением

проводящей системы сердца

токсическими продуктами, например алкоголем, вирусами, иммун-

ными процессами и др.

Клинически ДКМ проявляется нарушением систолической функ-

ции, нарастающей сердечной недостаточностью, предсердными

и(или) желудочковыми аритмиями. На любой стадии заболевания

может наступить внезапная сердечная смерть. Макроскопически

сердце увеличено в размере за счет дилатации всех четырех камер

сердца и в меньшей степени — гипертрофии миокарда, хотя описа-

ны наблюдения, в которых масса миокарда достигала 900 г. В обоих

желудочках часто обнаруживаются пристеночные тромбы — источ-

ники возможной тромбоэмболии, и очаги утолщения эндокарда за

счет склероза. Створки клапанов сердца и венечные артерии не име-

ют каких-либо специфических особенностей. Однако из-за расши-

рения сердечных полостей встречается относительная митральная

недостаточность. Микроскопически выявляют, во-первых, неравно-

мерную гипертрофию большинства кардиомиоцитов, но примерно

четверть мышечных клеток выглядит неизмененной, а, во-вторых,

различные варианты склероза стромы миокарда.

Прогноз заболевания серьезный — пятилетняя выживаемость

составляет 50%. Причины смерти: прогрессирующая сердечная недо-

статочность, тяжелая аритмия, тромбоэмболические осложнения.

В настоящее время аритмогенную правожелудочковую кардиомио-

патию (АПКМ) рассматривают как отдельную форму кардиомиопа-

тии, раньше ее относили к вариантам ДКМ. Пик развития АПКМ

приходится на возраст 16—35 лет. Анализ больных АПКМ выявил г

енетические причины заболевания. При аутосомно-доминантном

типе передачи обнаружены дефекты в 7 генах различных хромосом:

14q23—q24, 1q42—q43, 14q12—q22, 2q32.1—q32.2, 3p23, 10p12—p14,

10q22.3. Предполагается, что мутации затрагивают гены, участвую-

щие в процессах апоптоза, рецепции вирусов, регуляции ионного

обмена. При аутосомно-рецессивном типе передачи дефект выявлен

в хромосомном локусе 17q21, кодирующем плакоглобин. Он сопро-

вождается развитием синдрома, характеризующегося сочетанием

АПКМ с пальмоплантарной кератодермией и пушковыми волосами.

Макроскопически наиболее выражены изменения со стороны

правого желудочка. Стенка правого желудочка резко истончается,

становится полупрозрачной (“пергаментное сердце”), часто встре-

чаются мешотчатые аневризмы в области верхушки, задненижней

стенки, воронки (триада АПКМ). Микроскопически выявляется вы-

раженная атрофия миокарда правого желудочка и замещение кар-

диомиоцитов жировой или фиброзно-жировой тканями, которое

начинается со стороны эпикарда. Прогрессирующая убыль кардиоми-

оцитов объясняется активацией процессов апоптоза. В 75% наблюде-

ний обнаруживается воспалительный клеточный инфильтрат

с CD43+ Т-лимфоцитами, что позволяет предполагать значение хро-

нического миокардита в морфогенезе АПКМ, которая часто закан-

чивается внезапной сердечной смертью.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМ) характеризуется

непропорциональной гипертрофией левого желудочка сердца и редко —

правого желудочка. Заболевание характеризуется тяжелым “мышеч-

ным” гиперконтрактильным сердцем и плохим диастолическим рас-

слаблением желудочков. Распространенность ГКМ оценивают как

0.2%. Спорадические случаи ГКМ встречаются реже, чем семейная

форма с аутосомно-доминантным типом передачи и сниженной пе-

нетрантностью гена. Пик развития клинических проявлений наблю-

дается в возрасте 10—25 лет. В настоящее время изучены 10 локусов,

ответственных за развитие ГКМ, картированных в 14q11.2—q12, 1q3,

15q2, 11p11.2, 7q3, 3p21.2, 3p21.3, 12q23—q24.3,15q14, 2q31. Продукты

этих генов уже известны (см. табл.16.2).

Макроскопически при ГКМ выявляется выраженная гипертро-

фия миокарда с преимущественным увеличением межжелудочковой

перегородки (асимметричная септальная гипертрофия). Редко

встречается симметричная гипертрофия миокарда. Вследствие

Таблица 16.2

Генетическая характеристика гипертрофической кардиомиопатии

(по J.A.Towbin, N.E.Bowles, 2002 г.)

Фенотип Хромосомный Ген

локус

Ги пертрофическая

кардиомиопатия

ГКМ в сочетании 7q3 АМФ-активированная протеинкиназа

с синдромом МхДНК ферменты цикла Кребса

Вольфа—

Паркинсона—

Уайта (WPW)

14q11

1q32

12q23

15q2

11p11

3p21

2q31

β-тяжелая цепь миозина

тропонин Т

тропонин I

α-тропомиозин

миозин, связанный с протеином С

основная легкая цепь миозина

регуляторная легкая цепь миозина

титин

гипертрофии стенок левого желудочка его полость приобретает фор-

му банана. В основании сердца гипертрофия межжелудочковой пере-

городки обычно выражена в большей степени, чем в других частях.

При выраженном утолщении перегородки на уровне митрального

клапана нарушается систолический выброс крови из левого желудоч-

ка сердца в аорту. Развивается обструктивная ГКМ. Микроскопичес-

ки выявляется хаотичное расположение пучков резко гипертрофиро-

ванных кардиомиоцитов. В интерстиции склеротические изменения

с различной степенью выраженности в разных участках миокарда.

Осложнения ГКМ: фибрилляция предсердий с формированием

тромбов и последующей тромбоэмболией, нарастающая сердечная

недостаточность. Возможно развитие внезапной сердечной смерти.

Рестриктивная кардиомиопатия характеризуется эндомиокарди-

альным фиброзом, который развивается в одном или обоих желудоч-

ках сердца, и нарушением заполнения полостей желудочков. Часто

наблюдается поражение атриовентрикулярных клапанов без изме-

нений путей оттока из желудочков. По мере прогрессирования

болезни может наблюдаться облитерация полостей желудочков.

Рестриктивная кардиомиопатия может быть идиопатической, к ней

также относят эндомиокардиальный фиброз, фибропластический

париетальный эндокардит Леффлера с/или без эозинофилии, эндо-

кардиальный фиброэластоз. Полагают, что эндомиокардиальный

фиброз распространен лишь в тропических зонах, а эндокардит

Леффлера — в умеренных. Этиология этих двух заболеваний неизве-

стна. Характерные кардиальные изменения идентичны.

Сердце увеличено в размерах, эндокард утолщен до нескольких

миллиметров, особенно по пути притока, в области верхушки и час-

ти пути оттока из левого желудочка. В случаях вовлечения правого

желудочка характерно поражение верхушки в области, лежащей под

трехстворчатым клапаном. Створки митрального клапана, особенно

задняя, склерозированы. В обоих желудочках, а также в предсерди-

ях иногда появляются тромбы. Коронарные артерии сердца не из-

менены. Микроскопически выявляют слои утолщенного эндокарда.

Поверхностный слой представлен соединительной тканью, под ним —

зона грануляционной ткани с эозинофильной инфильтрацией. Часто

выявляют кальцификацию, а иногда и оссификацию эндокарда.

Кардиомиоциты в состоянии гипертрофии; иногда выявляют воспа-

лительную инфильтрацию, характерен интерстициальный фиброз

миокарда. Эндокардиальный фиброэластоз встречается редко,

обычно, у детей до 2-х лет, и сочетается с врожденным пороком сердца.

Этиология болезни неизвестна.

Неклассифицированные кардиомиопатии включают несколько

болезней, которые не попали в другие категории кардиомиопатий.

К этой группе относят формы с минимальными сердечными измене-

ниями, которые очень медленно прогрессируют, а также идиопати-

ческую гипертрофию и аневризмы левого желудочка неизвестной

этиологии, встречающиеся в Африке.

Специфические кардиомиопатии включают заболевания миокарда

известной этиологии или связанные с поражениями других систем.

Заболевания миокарда, вызванные системной или легочной гипертен-

зией, ишемической болезнью сердца, болезнью клапанов сердца или

врожденными пороками сердца, из этой группы исключены, если сте-

пень нарушения сократительной функции не превышает степени

тяжести этих заболеваний. Выделяют следующие формы специфичес-

ких кардиомиопатий: инфекционные, метаболические, при системных

заболеваниях, семейно-генетические, токсические, иммунологические.

Миокардиты. По определению ВОЗ и Международных общества

и федерации кардиологов (1995 г.), миокардит — это “воспалительное

заболевание миокарда, ... диагностируемое на основании общепринятых

гистологических, иммунологических, иммуногистохимических крите-

риев”. Выделяют три важнейшие формы миокардита: инфекционный,

идиопатический, иммуноопосредованный. Среди инфекционных

агентов преобладают вирусы Коксаки А и В, ЕСНО, вирус Эпстайна—

Барр, цитомегаловирус. Кроме того, выделяют бактериальные, гриб-

ковые, риккетсиозные, паразитарные, хламидийные миокардиты.

Миокардит различной этиологии развивается примерно у 50% боль-

ных СПИДом. Однако даже при использовании эндомиокардиаль-

ной биопсии и методов молекулярной биологии персистирующую

вирусную мРНК выявляют только в 25—50% случаев. Неинфекцион-

ные миокардиты могут быть обусловлены иммунопатологическими

процессами, например при ревматизме, системной красной волчанке,

лекарственной аллергии. Этиология некоторых форм миокардита

не выяснена: саркоидоз, гигантоклеточный миокардит.

Патогенез миокардита до конца не изучен. В зависимости от

этиологии выделяют следующие механизмы поражения миокарда:

прямое цитотоксическое действие повреждающего агента; вторич-

ный иммунный ответ, который может развиться как при инфекци-

онном, так и при неинфекционном миокардите; накопление цито-

кинов — фактора некроза опухоли α, синтетазы оксида азота и др.,

которые могут оказывать повреждающее действие; нарушение регу-

ляции процессов апоптоза, особенно в случаях развития хроничес-

кого поражения миокарда.

Сердце увеличено в размерах за счет дилатации камер, мио-

кард дряблый, бледный, часто встречаются пристеночные тромбы.

Микроскопически при остром миокардите нередко выявляются очаги

лимфо-гистиоцитарной инфильтрации вокруг участков некроза кар-

диомиоцитов. При миокардите, обусловленном пиогенной флорой

(стафилококки, стрептококки), патогенными грибами, формируют-

ся абсцессы. Морфологически обособленная форма миокардита —

гигантоклеточный миокардит (идиопатический миокардит Фидлера)

характеризуется распространенной инфильтрацией стромы миокарда,

многоядерными гигантскими клетками, эозинофилами, лимфоци-

тами, плазматическими клетками, макрофагами, очагами некроза,

иногда обширными, кардиомиоцитов. Гигантоклеточный миокардит

имеет серьезный прогноз. Исходы и осложнения миокардита: на месте

воспалительного инфильтрата и погибших кардиомиоцитов разви-

вается фиброз. При молниеносном течении могут возникать арит-

мии и сердечная недостаточность.

Болезни перикарда. Поражение перикарда развивается при сис-

темных заболеваниях, первичном поражении других оболочек серд-

ца или окружающих органов. Изолированные первичные болезни

перикарда встречаются редко. Несмотря на довольно значительный

список болезней, при которых может развиться патология перикар-

да, перечень изменений перикарда довольно ограничен. Часто

встречаются следующие нарушения: воспалительные изменения

листков сердечной сорочки — перикардит; накопление транссудата

в полости перикарда — гидроперикард; накопление крови в сердеч-

ной сорочке — гемоперикард.

Перикардит часто сочетается с миокардитом и имеет различную

этиологию. Выделяют инфекционный (вирусный, бактериальный,

грибковый, паразитарный) и неинфекционный (при злокачественных

новообразованиях, ревматических болезнях, радиотерапии, травме,

инфаркте миокарда, уремии) перикардит. По течению чаще встреча-

ется острый перикардит, при туберкулезных и микотических пораже-

ниях перикардит бывает хроническим. По морфологии острый пери-

кардит делят на фибринозный, гнойный, серозный, геморрагический

и смешанный. В большинстве случаев экссудат с течением времени

рассасывается, если устраняется этиологический фактор. В некото-

рых случаях перикардита экссудат подвергается организации. В таких

случаях говорят о слипчивом, или адгезивном, перикардите, являю-

щемся проявлением хронического перикардита. В исходе выражен-

ной диффузной организации экссудата в полости сердечной сорочки

может образовываться плотная фиброзная ткань с последующей

петрификацией — констриктивный (сдавливающий) перикардит,

нарушающий наполнение кровью желудочков в диастоле.

Гидроперикард развивается при сердечной недостаточности,

почечной недостаточности во время диализа.

Гемоперикард — следствие разрыва стенки желудочка как ослож-

нение трансмурального инфаркта миокарда, при травматическом

повреждении или разрыве внутриперикардиальной части аорты

(надклапанного разрыва).

Опухоли сердца. Первичные опухоли сердца встречаются редко.

Примерно 75% опухолей доброкачественные, 25% — злокачественные

и почти всегда представлены саркомами. Среди доброкачественных

новообразований с наибольшей частотой встречаются миксомы, липо-

мы, сосочковые фиброэластомы, рабдомиомы, фибромы, среди злока-

чественных новообразований — ангиосаркомы и прочие саркомы.

Миксома — наиболее часто встречающаяся первичная опухоль

сердца. Большинство миксом локализуется в предсердиях, в основ-

ном в левом, развиваясь из межпредсердной перегородки в области

овального окна. Клинически при этой локализации опухоли выяв-

ляется порок митрального клапана. Микроскопически опухоль об-

разована примитивными мезенхимальными или эндотелиальными

элементами, представленными звездчатыми или округлыми клетка-

ми, заключенными в обильные массы основного вещества, богатого

кислыми гликозаминогликанами.

Метастатические опухоли сердца встречаются примерно в 5—10%

аутопсий умерших больных с опухолями, имеющими метастазы.

Чаще сердце поражается при раке легкого и молочной железы, а также

меланомах и гемобластозах.

Оснащение лекции

Макропрепараты: стеноз левого атриовентрикулярного отвер-

стия, недостаточность митрального клапана, острый бородавчатый

эндокардит, возвратно-бородавчатый эндокардит, фибринозный

перикардит, гемоперикард.

Микропрепараты: мукоидное набухание эндокарда при ревма-

тизме (толуидиновый синий), фибриноидный некроз при ревматизме,

острый бородавчатый эндокардит, возвратно-бородавчатый эндо-

кардит, “цветущая” ревматическая гранулема, “увядающая” ревма-

тическая гранулема, постмиокардитический кардиосклероз, межу-

точный миокардит.

Электронограммы: мукоидное набухание эндокарда при ревма-

тизме, фибриноидный некроз при ревматизме.

Лекция № 17

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК КРОВИ И КОСТНОГО МОЗГА.

АНЕМИИ

Гематологические заболевания могут быть первичными, то есть

вызванными болезнью собственно кроветворных органов, или вто-

ричными, отражающими поражение каких-либо других систем.

Вторичные заболевания встречаются чаще. Доступность морфоло-

гического исследования клеток крови, например, в мазке венозной

крови или пунктате костного мозга, обеспечивает непосредствен-

ное изучение возникших изменений. В современной гематопатоло-

гии, представляющей отдельную и большую часть патологии чело-

века, используют не только обычные морфологические подходы,

а применяют весь арсенал методов (гистохимию, иммуногистохи-

мию, цитогенетику и т.д.).

Эта лекция посвящена заболеваниям крови, связанным с изме-

нениями в системе эритроцитов. Эритроциты образуются в кост-

ном мозге и являются производными миелоидного ростка крове-

творения, который дает начало также тромбоцитам, гранулоцитам

и моноцитам.

Некоторые свойства нормальной крови и основные закономерности

развития клеток крови (гемопоэза). Для начала рассмотрим некото-

рые свойства нормальной крови и основные закономерности разви-

тия клеток крови (гемопоэза).

Объем циркулирующей крови у взрослого человека достигает

5 л, обычно он чуть меньше у женщин и зависит от общей массы тела.

При центрифугировании столбика венозной крови 45% ее массы

представлены клетками, общее количество которых отражает гема-

токрит (packed cell volume, PCV), т.е. отношение объема форменных

элементов крови к объему плазмы. Оставшиеся 55% массы крови со-

ставляет ее плазма. Объем крови точно измеряют с помощью радио-

нуклидных методов. Повышение гематокрита происходит либо при

увеличении общей массы эритроцитов, например при эритроцитозе,

либо вследствие снижения объема плазмы крови. Снижение гемато-

крита — это следствие уменьшения эритроцитарной массы крови

(при анемии) или возрастания объема плазмы.

Концентрация эритроцитов и содержание белков в плазме

определяют вязкость крови. Повышенная вязкость может быть обус-

ловлена высоким гематокритом, например при полицитемии, или

возрастании концентрации белков, например при парапротеинемии,

а также снижением способности эритроцитов к физиологической

деформации (при серповидно-клеточной анемии) или повышением

количества лейкоцитов (при лейкозах). В результате замедляется

скорость кровотока и создаются условия для тромбоза.

Развитие клеток (форменных элементов) крови. Кроветворение

(гемопоэз) начинается в желточном мешке на 3-й нед эмбриогенеза.

С 6-й нед основным гемопоэтическим органом эмбриона на какое-

то время становится печень, а с 12-й нед кроветворные функции

“перемещаются” в селезенку и лимфатические узлы, в меньшей сте-

пени в тимус. В костном мозге признаки гемопоэза появляются на

16—20-й нед эмбриогенеза. С 30—36-й нед кроветворение осуще-

ствляется преимущественно в костном мозге, а гемопоэз в печени

резко снижается, однако несколько участков кроветворной ткани

остается в течение 1—2 нед после рождения. В печени гемопоэз

выражен у недоношенных детей и сохраняется при неонатальной,

т.е. в периоде новорожденности, анемии, например при гемолитиче-

ской болезни новорожденных.

В периоде детства костный мозг является единственным местом

формирования новых форменных элементов крови. Прогрессирую-

щее замещение гемопоэтического (красного) костного мозга жиро-

вым (желтым) костным мозгом происходит в период отрочества.

К 16—18 годам красный костный мозг сохраняется лишь в прокси-

мальных отделах длинных трубчатых костей, телах позвонков, реб-

рах, грудине, костях таза и черепа. Такая локализация затем остается

на всю жизнь, и у взрослого человека биопсию костного мозга делают

в любом из указанных мест, кроме костей черепа. У новорожденных

для этого используют бугристость большеберцовой кости, располага-

ющуюся на передней поверхности верхнего эпифиза этой кости.

Жировой костный мозг способен возвращаться к состоянию

кроветворного органа в тех случаях, когда организм нуждается в уве-

личенном количестве форменных элементов крови или когда проис-

ходит опухолевая пролиферация клеток крови. У детей и взрослых

с тяжелыми формами анемии, в тех случаях, когда регенераторные

возможности костного мозга исчерпаны, печень, затем селезенка

и лимфатические узлы также могут выполнить гемопоэтические

функции. Это называется экстрамедуллярным (внекостномозговым)

гемопоэзом (кроветворением). Экстрамедуллярное кроветворение

возможно, если стволовые клетки костного мозга не повреждены,

и имеется достаточное для нормального кроветворения количество

железа, белка и витаминов.

Костный мозг не только является резервуаром для стволовых

кроветворных клеток, но формирует уникальное микроокружение

для их пролиферации и дифференцировки. По-видимому, именно

он регулирует выход в кровоток зрелых клеток крови. Кроветворе-

ние осуществляется во внесосудистых пространствах каналов и по-

лостей костного мозга. При электронно-микроскопическом иссле-

довании в них видна сеть тонкостенных синусоидов, выстланных

одним слоем эндотелия. Эндотелий окружен прерывистой базаль-

ной мембраной и адвентициальными клетками, между которыми

существуют пространства. Между синусоидами лежат скопления

кроветворных клеток и жировые клетки. Дифференцированные

клетки крови проникают в синусоиды путем трансклеточной мигра-

ции через эндотелий. Именно в костном мозге осуществляется регу-

ляция миграции дифференцированных клеток крови. Это доказывает

тот факт, что при экстрамедуллярном кроветворении в перифериче-

ской крови можно встретить все формы недифференцированных

форменных элементов.

Дифференцировка клеток крови в ходе гемопоэза. Все форменные

элементы крови происходят от плюрипотентных стволовых клеток.

При делении стволовая клетка образует две клетки, одна из которых

сохраняет свойства стволовой, а другая начинает дифференциро-

ваться. Таким образом, генетически запрограммированная пролифе-

рация стволовых клеток обеспечивает не только их самообновление,

но и продукцию следующих генераций — мультипотентных стволо-

вых (полустволовых) клеток. Последние предназначены для развития

(дифференцировки) всех форменных элементов по двум главным

направлениям: миелоидного гемопоэза (три линии дифференциров-

ки) и лимфопоэза. Термин “плюрипотентные” означает универсаль-

ные по отношению к направлениям дальнейшей дифференцировки,

а термин “мультипотентные” — возможность дальнейшей диффе-

ренцировки по многим, но не по всем направлениям. Представление

о самоподдерживающихся родоначальных клетках крови впервые

сформулировал в XX в. русский гистолог А.А.Максимов (1874—1928).

Мультипотентные стволовые клетки миелоидного гемопоэза дают

начало эритроидным, мегакариоцитарным и миеломоноцитарным

коммитированным, т.е. дифференцирующимся лишь в одном направ-

лении, стволовым клеткам, называемым также унипотентными пред-

шественниками. Потомки этих клеток проходят этапы дифференци-

ровки до терминальных зрелых форменных элементов: эритроцитов,

тромбоцитов (кровяных пластинок), моноцитов и гранулоцитов.

Мультипотентные стволовые клетки-предшественники лимфопоэза

дают начало линиям Т- и В-лимфоцитов. Генетически детерминиро-

ванная линейная специфичность, проявляющаяся у коммитированных