Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

низкодифференцированная (незрелая) бластная клетка, которая не

проходит дальнейшие этапы дифференцировки. В условиях in vitro

клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, диф-

ференцируются до конечных форм только при добавлении в куль-

туру ткани кортикостероидов, гемопоэтических факторов роста

и некоторых лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано

на разрушении лейкозных элементов, а не на модификации их

созревания.

Диагностика острых лейкозов основывается на клинической

симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга. Чтобы

правильно выбрать лечение и оценить прогноз, необходимо отли-

чать острый лимфобластный лейкоз от острого миелобластного

(нелимфобластного) лейкоза (табл. 18.3) и идентифицировать их

подтипы (табл. 18.4).

Субклассификация лейкозов базируется на данных Франко-аме-

рикано-британской (ФБА) исследовательской группы, которая учи-

тывала строение лейкозных клеток, окрашенных по Романовскому—

Гимзе, цитохимические и иммуноцитохимические маркеры.

Применяя указанные подходы, лишь около 2% острых лейкозов

у взрослых и примерно 1% у детей не удается типировать.

У 75% больных детей экспрессируется общий (лимфоцитарный)

антиген CD10, а для взрослых этот показатель ниже (CD10 часто

фигурирует под синонимом CALLA, что означает общий антиген

острого лимфобластного лейкоза). В качестве важного признака,

позволяющего отличить острый лимфобластный лейкоз от острого

нелимфобластного лейкоза, является наличие в опухолевых эле-

ментах ядерного фермента — ДНК-полимеразной терминальной

дезокситрансферазы. Этот фермент, участвующий в биосинтезе

ДНК, можно обнаружить цитохимическим методом. Показано, что

в 95% случаев TдT имеется в клетках при остром лимфобластном

лейкозе и почти всегда отсутствует в клетках при остром миелобла-

стном лейкозе. Для острого лимфобластного лейкоза характерны

и некоторые хромосомные аномалии. Наблюдается гиперплоидия

с числом хромосом между 50 и 60. В 5% случаев встречается фила-

дельфийская хромосома — t(9,22), еще у 5% больных (как детей, так

и взрослых) — транслокация другого типа t(4;11). Последняя абер-

рация характерна также для больных младше 6 мес. При В-клеточ-

ных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация

t(8;14), а при Т-клеточных — t(9,22) и 1(4;11). Все эти аномалии

(особенно если они обнаружены после лечения) указывают на пло-

хой прогноз.

132

Определенное клиническое значение имеет морфо-иммунологиче-

ская субклассификация острых лимфобластных лейкозов (табл. 18.4).

Общий острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из пре-

В-клеток и встречающийся как у детей, так и взрослых, обычно отно-

133

Таблица 18.3

Дифференциально-диагностические признаки острого лимфобластного

лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного (ОМЛ) лейкоза

Признаки

Размеры лейкозных

клеток

Ядрышки в ядрах

опухолевых клеток

Ядро

Цитоплазма

Реакция с пероксидазой

и суданом черным Б

Реакция с кислой

фосфатазой

Окраска на

терминальную

дезокстрансферазу

CD 19 (маркер

В-клеток)

CD7 (рецептор IgM,

маркер Т-клеток)

CD13, CD14, CD15,

CD64, CD33

ОМЛ

От умеренных

до крупных

Часто имеют более 2

ядрышек

Округлое, иногда

сегментированное

Умеренная или

обильная, зернистая,

азурофильные гранулы,

палочки Ауэра

Положительная

Обычно отрицательная

Иногда положительная

Отрицательная

Положительная

ОЛЛ

От малых

до умеренных

Имеются

1—2 ядрышка

Округлое

Скудная или

умеренная

однородная

Отрицательная

Положительная

Отрицательная

Цитологические

Цитохимические

Реакции, выявляющие маркеры кластеров дифференцировки (CD)

на опухолевых клетках

сится к типу L1. Чаще он поражает девочек, причем пик заболева-

емости приходится на период между 3 и 7 годами жизни.

Количество белых кровяных телец достигает 5—15×10

/л. Чувстви-

тельность к лечению высокая. Т-клеточный острый лимфобласт-

ный лейкоз встречается у детей старшего возраста. Он связан

с развитием опухоли тимуса. Лейкозные клетки экспрессируют

маркеры тимусных Т-лимфоцитов и находятся в незрелом состоя-

нии. В крови особенно много белых кровяных телец — более

40×10

/л. Чувствительность к лечению низкая. Нередко возникает

рецидив, обусловленный ростом лейкозных клеток, сохраняю-

щихся в мягкой мозговой оболочке. К плохим прогностическим

признакам относятся мужской пол, возраст менее 2 или более

10 лет, наличие хромосомных аберраций (кроме гиперплоидии)

и морфологический тип L3.

134

Таблица 18.4

Франко-американо-британская классификация острых

лимфобластных лейкозов

Типы (L) лейкозов, цитология

опухолевых клеток

Иммунофенотип

и мембранные маркеры

У детей

Менее 1

У взрослых

L 1: клетки мелкие,

мономорфные, ядрышки

почти не видны,

хроматин однородный,

расщепленные

и зазубренные ядра

L 2: клетки крупные,

разного размера, ядра

неправильной формы,

расщепленные, хроматин

неоднородный, 1—2

ядрышка

L 3: крупные

и относительно

мономорфные клетки,

сходные с аналогами

при L 2, цитоплазма

базофильная,

вакуолизированная

Примерная частота %

Очень ранние

предшественники

В-клеток CD19,

ТдТ

Ранние

предшественники

В-лимфоцитов:

CD19, CD10, ТдТ

Ранние

предшественники

Т-лимфоцитов:

CD2, CD7, ТдТ

Предшественники

В-лимфоцитов,

сходные со зрелыми

клетками: CD19,

поверхностный

Ig (Slg), ТдТ

У взрослых распределение вариантов острого лимфобластного

лейкоза несколько отличается от такового у детей. В опухолевых

клетках 20% больных содержится филадельфийская хромосома.

При всех вариантах прогноз у взрослых хуже, чем у детей, однако

примерно у 25% больных удается с помощью лечения достичь

ремиссии на несколько лет.

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоци-

тарный лейкоз/лимфома из мелких лимфоцитов. Это сходные новооб-

разования, различающиеся тем, что при хроническом лимфолейкозе

опухолевые клетки обнаруживаются в периферической крови, а при

лимфоме — не обнаруживаются. Иногда второй вариант рассматри-

вают как алейкемическое течение лейкоза. Лимфоцитарный хрони-

ческий лейкоз встречается чаще в возрастном интервале между 50

и 60 годами и редко возникает у лиц моложе 40 лет. Около 50% всех

лейкозов, развивающихся у человека после 60 лет, относится именно

к этому варианту. В картине крови обращает на себя внимание

огромное количество белых кровяных телец — до 100×10

/л и более.

Почти все элементы белой крови представлены зрелыми, практиче-

ски мономорфными малыми лимфоцитами с темными округлыми

ядрами, небольшим ободком цитоплазмы. В лимфатических узлах

можно увидеть фокусы из митотически активных более крупных

пролимфоцитов — пролиферативные центры. Кроме костного мозга

и лимфатических узлов, практически всегда вовлекаются печень

и селезенка. В мазках крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз,

а так как опухолевые лимфоциты менее стойкие и при механическом

воздействии легко разрушаются, можно видеть характерные пятна

с неровным контуром на месте разрушенных клеток. Несмотря на

то, что болезнь начинается в костном мозге, панцитопения развива-

ется поздно, однако у 10% больных в качестве ранних осложнений

возникают аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопе-

ния. Нередко отмечаются снижение уровня сывороточных иммуног-

лобулинов и парапротеинемия (наличие в крови иммуноглобулинов,

продуцируемых патологически измененными клонами иммуноком-

петентных клеток).

По иммунофенотипу этот вид лейкоза — новообразование из

относительно зрелых В-лимфоцитов, экспрессирующих общие для

В-клеток маркеры: CD19, CD20 , CD23, SIg, IgM, IgD, а также лег-

кие цепи иммуноглобулинов каппа (κ) или лямбда (λ) и не содержат

TдT. В отличие от большинства зрелых В-лимфоцитов клетки опухо-

ли иногда также экспрессируют маркеры Т-лимфоцитов CD5. Этот

признак выявляется также в мантийноклеточной лимфоме из

135

В-лимфоцитов. В 50% случаев обнаруживаются хромосомные абер-

рации, из которых трисомия 12 — самая частая.

Костный мозг плоских и трубчатых костей красного цвета, но

в отличие от миелоидного лейкоза в диафизах трубчатых костей сре-

ди красного костного мозга встречаются участки желтого цвета.

При гистологическом исследовании в ткани костного мозга обнару-

живаются очаги разрастания опухолевых клеток. В тяжелых случаях

вся миелоидная ткань костного мозга диффузно вытесняется лей-

козным лимфоцитарным инфильтратом, и сохранными остаются

лишь небольшие островки миелоидного кроветворения.

Отмечается генерализованное увеличение лимфатических уз-

лов, которые сливаются в огромные мягкие или плотноватые пакеты.

На разрезе они сочные, бело-розовые, однородные. Под микроско-

пом определяется утрата их архитектоники, вместо которой видны

сплошные массы лимфоцитов. Граница между лимфатическими уз-

лами, как правило, сохранена, но нередко лимфоциты инфильтри-

руют капсулу лимфатических узлов и окружающие их ткани. Увели-

чиваются размеры миндалин, лимфатических фолликулов

кишечника, которые также представляют собой сочную бело-розо-

вую ткань. Увеличение лимфатических узлов и лимфоидных образо-

ваний связано с их лейкозной инфильтрацией, которая ведет к рез-

кому нарушению структуры этих органов и тканей.

Селезенка достигает значительных размеров, масса ее увеличива-

ется, она мясистой консистенции, красного цвета на разрезе. Лейкоз-

ный лимфоцитарный инфильтрат охватывает прежде всего фолликулы,

которые становятся крупными и сливаются. Затем лимфоциты раз-

растаются в красной пульпе, стенках сосудов, трабекулах и капсуле

селезенки.

Печень увеличена, плотновата, на разрезе светло-коричневая.

Нередко с поверхности и на разрезе видны мелкие серо-белые узелки.

Лимфоцитарная инфильтрация происходит, главным образом, по

ходу волокнистой капсулы и портальных трактов. Гепатоциты нахо-

дятся в состоянии белковой или жировой дистрофии.

Почки увеличены, плотноваты, серо-коричневого цвета. Лейкоз-

ная инфильтрация их бывает столь резко выражена, что структура

почек на разрезе не выявляется.

Лейкозная лимфоцитарная инфильтрация отмечается также во

многих органах и тканях (средостение, брыжейка, миокард, сероз-

ные и слизистые оболочки), причем она бывает не только диффуз-

ной, но и очаговой с образованием различных размеров узлов. Опи-

санные изменения, свойственные хроническому лимфолейкозу,

136

могут быть дополнены при развитии инфекционных осложнений

(например, пневмонии) и гемолитических состояний (развитие

гемолитической желтухи, общего гемосидероза). Кроме того, следует

иметь в виду, что, помимо генерализованного поражения лимфати-

ческих узлов, умеренного увеличения селезенки и печени, при хро-

ническом лимфолейкозе встречаются случаи, когда находят резкое

увеличение лишь определенных групп лимфатических узлов (напри-

мер, средостения, брыжеечных, шейных, паховых). В таких ситуациях

возникает опасность сдавления соседних органов (например, сдав-

ление сердца, пищевода, трахеи при поражении лимфатических

узлов средостения; сдавление воротной вены и ее разветвлений

с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лим-

фатических узлов брыжейки и ворот печени).

Как и при других злокачественных новообразованиях, для оцен-

ки степени распространения процесса и прогноза выделяют стадии

развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанные на

данных объективного обследования и картине крови. В настоящее

время применяют две системы оценки стадий хронического лимфо-

цитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии

(табл. 18.5).

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохи-

ми прогностическими признаками являются: большое количество

циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недо-

статочность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Минималь-

ным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз

крови (более 5×10

/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое

течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует.

Болезнь может бурно прогрессировать и заканчивается смертью

через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий;

средняя продолжительность жизни 4—6 лет. Характерна повышенная

чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной

причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Мантийноклеточная лимфома. Мантийноклеточная лимфома

построена из В-клеток, напоминающих клетки мантийной зоны

нормальных лимфоидных фолликулов. Они составляют около 4%

всех неходжкинских лимфом. Лимфома может быть диффузной или

фолликулярной, опухолевые клетки, как правило, больше нормаль-

ных лимфоцитов, имеют неровные расщепленные ядра. Костный

мозг вовлекается примерно в 20% случаев. Особенность лимфомы —

частое вовлечение желудочно-кишечного тракта в виде многоочаговых

подслизистых узлов (лимфоматоидный полипоз). Иммунофенотип —

137

опухолевые лимфоциты экспрессируют поверхностные IgM, IgD

и общие для В-клеток антигены — CD19, CD20, CD22 и, как при

хроническом лимфоцитарном лейкозе, CD5. Для этой лимфомы

характерна транслокация t(11;14). Опухоль встречается в основном

у пожилых мужчин, средняя продолжительность жизни 3—5 лет.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Фактически

это сборная группа, объединяющая лимфомы с В-клеточным фено-

типом, диффузным ростом и агрессивным течением. Это самый час-

тый тип лимфомы, составляющий примерно 50% лимфом взрослых.

В лимфоме преобладают крупные клетки с круглыми или неправиль-

ной формы ядрами, иногда расщепленными, с несколькими отчетливо

видимыми ядрышками. Ядра опухолевых В-лимфоцитов полиморф-

138

Стадия О

Стадия I

Стадия II

Стадия III

Стадия IV

Группа А (прогноз

хороший, более

чем 10-летняя

выживаемость)

Группа В (прогноз

промежуточный)

Группа С (прогноз

плохой, менее

чем 2-летняя

выживаемость)

Лимфоцитоз периферической крови

и костного мозга (более 10000 клеток в 1 мкл

крови и не менее 40% лимфоцитов среди

форменных элементов костного мозга)

Лимфоцитоз и увеличенные лимфатические

узлы

Кроме признаков стадий 0 и I, имеется гепато-

и спленомегалия

Помимо признаков стадий 0, I и II, HB 110 г/л

Помимо признаков стадий 0, I, II и III,

количество тромбоцитов < 100

×10

/л

HB > 100 г/л; количество тромбоцитов

> 100

×10

/л поражено менее 3 органов

Содержание НВ и тромбоцитов то же,

что и в группе А; поражены 3 органа и более

НВ < 100 г/л; количество тромбоцитов

< 100

×10

/л

Таблица 18.5

Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза

По классификации Рэя (Rai K.R. et al., 1975)

По классификации Бинэ (Binet J.L. et al., 1981)

ные, крупные, в 3—4 раза превосходят ядра неактивированных лим-

фоцитов. Цитоплазма клеток бледная, умеренно развитая. Такие

клетки напоминают “центробласты” — крупные клетки герминатив-

ных центров фолликулов лимфатических узлов. В некоторых случаях

в опухоли имеются клетки с округлыми или дольчатыми крупными

вакуолизированными ядрами с одним или двумя центрально распо-

ложенными выраженными ядрышками и хорошо развитой цитоплаз-

мой. Цитоплазма может быть пиронинофильной или не окрашивается.

Такие клетки напоминают “иммунобласты”, появляющиеся в норме

при антигенной стимуляции лимфоидных клеток.

Клетки опухоли экспрессируют характерные для всех В-лимфо-

цитов антигены CD19, CD20, CD79a. Нередко наблюдаются экс-

прессия IgM и/или IgG, а также легкие цепи иммуноглобулинов

каппа (κ)или лямбда (λ). Могут экспрессироваться и другие антигены,

например CD10.

При цитогенетическом исследовании в опухолях этого типа при-

мерно у 30% пациентов отмечается транслокация t(14;18), что при-

водит в перестройке гена BCL2. В 1/3 случаев имеется перестройка

также гена BCL6.

Особенность диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфо-

мы состоит в том, что она часто наблюдается у лиц, инфицирован-

ных вирусом Эпстайна—Барр на фоне иммунодефицита или ятро-

генной иммуносупрессии. Определенную роль в патогенезе этой

лимфомы может играть также вирус герпеса HHV-8, который участ-

вует в кодировке протеинов, аналогичных некоторым онкопротеи-

нам, включая циклин D1.

Опухоль встречается в основном у людей старшего возраста

(средний возраст 60 лет), но составляет и 15% лимфом у детей.

Поражение лимфатических узлов средостения часто наблюдается

у молодых женщин. Как правило, опухоли предшествует фоллику-

лярная лимфома. Первично вовлекаются лимфатические узлы, быс-

тро увеличивающиеся в размере, затем желудочно-кишечный тракт,

кожа, кости и головной мозг. Печень, селезенка и костный мозг

могут поражаться позже, возможна и трансформация в лейкоз. Лим-

фома характеризуется агрессивным течением и быстрым летальным

исходом, однако современное интенсивное лечение у 60—80% паци-

ентов приводит к стойкой ремиссии.

Лимфома Беркитта (D.Burkitt) распространена, главным обра-

зом, в тропических широтах, например в регионах Восточной Африки.

Отмечена ее связь с эндемическими очагами малярии и вирусом

Эпстайна—Барр. Лимфома Беркитта встречается в основном у детей

139

раннего возраста, первичное поражение лимфатических узлов неха-

рактерно. У африканских пациентов областью первичного роста

нередко являются кости верхней и нижней челюстей, у жителей

Северной Америки — кишечник, яичники, забрюшинная область.

Периферические лимфатические узлы в процесс вовлекаются редко,

и болезнь лишь изредка трансформируется в лейкоз. При активном

лечении многие пациенты могут быть излечены.

Опухолевые клетки крупнее малых лимфоцитов и имеют высо-

кое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Характерны высокая

митотическая активность и высокий уровень гибели клеток опухоли,

возможно благодаря присутствию многочисленных макрофагов

(гистиоцитов), содержащих остатки ядер погибших клеток. Гистио-

циты не являются опухолевыми клетками, вокруг них имеется свет-

лый участок, что придает опухоли вид “звездного неба”. Несмотря

на высокий уровень репликации малигнизированных клеток, опу-

холь весьма успешно поддается химиотерапии.

Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный IgM и марке-

ры В-клеток CD19 и CD10. Для опухоли Беркитта характерны хро-

мосомные аберрации t(8;14), реже t(8;2) или t(8;22). Появление

таких аберраций в популяции В-клеток, инфицированных вирусом

Эпстайна—Барр, может давать им преимущество в пролиферации

посредством активации онкогена с-myc и становиться финальной

стадией в опухолевой трансформации.

Опухоли из плазматических клеток — множественная миелома

и плазмоклеточные дискразии. Эти опухоли составляют группу забо-

леваний, при которых происходит моноклональная пролиферация

малигнизированных плазматических клеток. Это может приводить

к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном

мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедул-

лярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или диффузной инфиль-

трации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени

и т.д. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют

иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины.

Некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы

плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной про-

дукцией этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови на

целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявля-

ются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более

точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектро-

форезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуног-

140

лобулин) в крови называется М-компонент. Хотя М-компонент

может указывать на наличие новообразования из В-клеток, его нахо-

дят и у клинически здоровых людей. Такое состояние называется

моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены 6 заболеваний: мно-

жественная миелома; солитарная миелома (плазмоцитома); лимфо-

плазмоцитарная лимфома; болезнь тяжелых цепей; первичный

иммуноцит-ассоциированный амилоидоз; мононоклональная гам-

мапатия неясной природы.

Множественная миелома (устаревшее название — миеломная

болезнь). Это самое частое заболевание из группы плазмоклеточных

дискразий. Миелома характеризуется клональной пролиферацией

опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит

к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно

поражение костного мозга дало название болезни.

Происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабаты-

вающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью,

одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями

аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи.

Эти моноклональные белки определяются в крови и являются пара-

протеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном

иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше

на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам про-

исходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция

парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь

любой изотип, хотя самым частым (у 50% больных) является IgG,

затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, а IgD и IgE встречаются редко.

У некоторых больных (у 20%) синтезируются только легкие цепи кап-

па (κ) или лямбда (λ). Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa)

легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой.

Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н. Веnсе Jones).

Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе

мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофо-

рез. У таких больных в моче имеется белок Бенс-Джонса, но в плаз-

ме нет М-компонента (болезнь легких цепей). У 80% пациентов

малигнизированные плазматические клетки синтезируют как пол-

ный иммуноглобулин, так и избыток легких цепей. Следовательно,

у них можно выявить как белок Бенс-Джонса, так и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плаз-

матических клеток, как правило, ограничена пределами костного

мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встре-

141