Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца

Подождите немного. Документ загружается.

161

на уровне резистивных сосудов (артериол). Имеются данные о положительном

влиянии курантила на эндотелиальную функцию.

Такое сочетание делает препарат незаменимым при длительном лечении

больных со стабильной стенокардией. С этой целью курантил назначают в дозе

225 мг в сутки (75 мг 3 раза в день). Теофиллин и некоторые пищевые продук-

ты, содержащие производные ксантинов (кофе, крепкий чай), являясь антагони-

стами курантила, значительно снижают его эффективность. По данным мас-

штабных плацебо-контролируемых исследований длительный прием курантила

в дозе 225 мг/сутки позволяет снизить число ИМ и внезапной сердечной смер-

ти на 24–30%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний - на 15%. Те-

рапевтический эффект курантила сопоставим с эффектом аспирина, но число

геморрагических осложнений существенно меньше.

Нежелательные эффекты при длительном приеме курантила встречаются

относительно редко, в основном при назначении дозы препарата, превышаю-

щей 200 мг в сутки. Они связаны с вазодилатирующим эффектом курантила:

головные боли, головокружения, шум в ушах, гиперемия кожи лица, небольшая

тахикардия. Возможны также диспептические явления (тошнота, диарея, боли

в эпигастральной области). Противопоказания: острый ИМ или нестабильная

стенокардия; стабильная стенокардия IV ФК; субаортальный стеноз; тяжелая

почечная и сердечная недостаточность; выраженные нарушения сердечного

ритма; выраженный геморрагический синдром; повышенная чувствительность

к препарату.

Антиангинальные средства

Антиангинальные ЛС - препараты, обладающие свойством предупреж-

дать или купировать приступы стенокардии и уменьшать другие проявления

преходящей ишемии миокарда. Это основная группа ЛС, которые используют-

ся для лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Дейст-

вие всех антиангинальных ЛС при ИБС основано на гемодинамической раз-

грузке миокарда и изменении соотношения потребления миокардом кислорода

и реальным коронарным кровообращением. В клинической практике обычно

используют 3 группы антиангинальных ЛС: 1. Нитраты и молсидомин. 2. β-

адреноблокаторы. 3. Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты

кальция).

Нитраты и молсидомин

Нитраты являются в настоящее время основными ЛС, которые использу-

ются для купирования и профилактики приступов стенокардии. Впервые эта

уникальная способность нитроглицерина была продемонстрирована W. Murrel

(1879). Механизм действия нитратов на гладкомышечные клетки сосудистой

стенки тесно связан с функцией эндотелия. В сосудах здорового человека лю-

бое воздействие на эндотелий вызывает эндотелийзависимую релаксацию сосу-

162

да, в основе которой лежит усиленная продукция расслабляющих факторов,

в первую очередь, оксида азота (NO).

Последний не только предотвращает сосудистый спазм, но и вместе

с простациклином ингибирует процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, вы-

полняя важную защитную роль и участвуя в регуляции местного сосудистого

тонуса, пристеночной агрегации тромбоцитов.

У больных ИБС резко снижена продукция эндотелиального расслабляю-

щего фактора (NО) и других дилатирующих факторов и, наоборот, повышена

продукция вазоконстрикторных субстанций. Это один из главных факторов,

способствующих нарушению коронарного кровотока и прогрессированию за-

болевания. Органические нитраты (эфиры фосфорной кислоты) при паренте-

ральном введении или сублингвальном применении быстро проникают внутрь

сосудистого эндотелия и гладкомышечной клетки, являясь источником экзо-

генного оксида азота (NО). Включаясь в клеточный метаболизм, они обеспечи-

вают релаксацию сосудов и в известной степени угнетают процесс агрегации

тромбоцитов. Для внутриклеточного превращения органических нитратов

в оксид азота (NО) требуются соединения, содержащие сульфгидрильные (SH)

группы (цистеин).

Под действием нитратов происходит умеренная дилатация артерий

и артериол, снижение ОПСС, постнагрузки. Однако этот эффект достигается

при более высоких концентрациях нитратов, чем при венодилатирующем эф-

фекте: максимальное расширение вен происходит уже после сублингвального

применения 0,1–0,2 мг нитроглицерина, тогда как расширение артериол - при

приеме 0,4–0,6 мг нитроглицерина. Непосредственное коронарорасширяющее

действие нитратов в дозах, используемых в клинике, выражено незначительно

и не имеет определяющего значения в формировании антиангинального дейст-

вия.

Прием нитратов сопровождается увеличением коронарного кровотока за

счет уменьшения КДО и КДД ЛЖ, что сопровождается уменьшением диасто-

лического напряжения стенки желудочка, увеличением градиента давления, ве-

личины коронарного кровотока. Когда имеется выраженное повышение тонуса

КА (спазм), нитроглицерин и другие нитраты способны активно воздействовать

на стенку крупной КА в месте ее сужения. Этот эффект приобретает особенно

важное значение у больных вазоспастической стенокардией Принцметала. Нит-

раты обладают умеренно выраженным антитромбоцитарным действием.

Для лечения больных ИБС широко используются три группы нитратов:

нитроглицерин, изосорбида динитрата, изосорбида 5-мононитрат. С практиче-

ской точки зрения целесообразно условное деление всех нитратов и их лекарст-

венных форм в зависимости от продолжительности их действия: 1. Нитраты ко-

роткого действия (длительность эффекта до 1 часа). 2. Нитраты умеренно про-

163

лонгированного действия (длительность эффекта от 1 ч до 6 ч). 3. Нитраты зна-

чительно пролонгированного действия (длительность эффекта от 6 ч до 24 ч).

Механизм действия всех нитратов практически одинаков. Они отличают-

ся в основном по своим фармакокинетическим свойствам и по биодоступности,

величине и скорости наступления антиангинального эффекта, продолжительно-

сти действия и некоторым другим параметрам (таблица 23).

Таблица 23. Антиангинальное действие нитратов и молсидомина

Путь введения Лекарственные

формы

Начало

действия

Время на-

ступления

макс. эф-

фекта

Продолжительность

действия

Нитроглицерин (НГ)

Сублингвально Табл., 0,5 мг 1–3 мин 5–6 мин 10–20 мин

Перорально Аэрозоль 1–2 мин 3–5 мин 20 мин

Буккально Полимерные

пленки

2–3 мин 30–

60 мин

3–5 ч

Трансдермально Мази 15–

60 мин

1–2 ч 3–4 ч (до 6 ч)

Пластырь ТТС 30 мин 3–4 ч 7–8 ч (до 20 ч)

Внутрь Табл.депо-НГ,

6,4 мг

20–

30 мин

1 ч 3–4 ч

Изосорбида динитрат (ИДН)

Перорально Аэрозоль 1–2 мин 2–5 мин 1 ч

Сублингвал. Табл., 10 мг 2,5–

10 мин

20–

40 мин

1–2 ч

Внутрь Табл., 10 мг,

20 мг

20–

40 мин

1 ч 3–4 ч

Внутрь Табл.-ретард,

20мг, 40мг

30–

40 мин

2–3 ч 4–6 ч (до 7–8 ч)

Внутрь Табл.-ретард,

60 мг, 120 мг

30–

50 мин

3–5 ч 12–15 ч

Изосорбид-5-мононитрат (ИМН)

Внутрь Табл., 20 мг 30–

50 мин

2–3 ч 4–6 ч

Внутрь Табл., 40 мг 30–

50 мин

2–3 ч 6–8 ч

Внутрь Табл.-ретард,

50–100 мг

30–

50 мин

2–3 ч 8–12 ч (до 24 ч)

Молсидомин

Внутрь Табл. 2 мг, 4

мг, 8 мг

20 мин 30–

60 мин

4–6 ч

164

Таблетки депо-нитроглицерина, содержащие микрокапсулы с активным

веществом, постепенно растворяющиеся в кишечнике (сустак-форте, нитронг-

форте), отличаются весьма умеренным антиангинальным эффектом. Это связа-

но с тем, что большая часть нитроглицерина при энтеральном способе введения

(около 80–90%) инактивируется ферментными системами печени

и в системный кровоток попадает лишь малая часть принятой внутрь дозы пре-

парата. Антиангинальное действие препаратов депо-нитроглицерина, содержа-

щих от 2,5 мг до 5 мг активного вещества (сустак-мите, нитронг-мите), не отли-

чается от эффекта плацебо. Поэтому эти препараты не должны использоваться

в лечении больных ИБС.

Препараты изосорбида динитрата (ИДН) являются одними из самых рас-

пространенных антиангинальных ЛС (нитросорбид, изо мак, изодинит, изокет,

кардикет). При приеме внутрь они практически полностью абсорбируются

в кишечнике, однако в системный кровоток попадает всего 10–20%. Остальная

часть элиминируется в печени. При деградации изосорбида динитрата образу-

ются его активные метаболиты, в том числе изосорбид-5-мононитрат, который

обладает самостоятельными вазодилатирующими свойствами.

Лечение препаратами изосорбида динитрата рекомендуют начинать

с разовой дозы 10 мг, которая по эффективности сопоставима с действием сус-

така-форте или нитронга-форте. Поэтому после некоторого периода примене-

ния препарата в дозе 10 мг следует перевести больного на прием более эффек-

тивных разовых доз ИДН по 20 мг или ИДН-ретард по 40 мг. Продолжитель-

ность действия этих ЛС колеблется от 3–4 ч (разовая доза 10 мг) до 4–6 ч (ре-

тардные таблетки 40 мг). В последние годы используются две ретардные фор-

мы изосорбида динитрата, которые содержат 60 мг и 120 мг активного вещест-

ва. Продолжительность их антиангинального эффекта достигает 12–15 ч. Пре-

параты изосорбида-5-мононитрата (имдур, оликард, эфокс-лонг), синтезиро-

ванные в последние годы, находят все большее распространение в клинической

практике. Они отличаются существенными преимуществами, особенно замет-

ными при лечении тяжелых больных со стенокардией напряжения III–IV ФК.

Препараты изосорбида 5-мононитрата (ИМН) не подвергаются разруше-

нию в печени и, следовательно, отличаются высокой биоусвояемостью (около

90%) и продолжительным действием Эффект этих препаратов является более

стабильным и предсказуемым, чем изосорбида динитрата. Продолжительность

антиангинального действия обычных таблеток изосорбида-5-мононитрата

(10 мг, 20 мг и 40 мг) на 1,5–2 ч больше, чем у аналогичных препаратов изосор-

бида динитрата, а у ретардных форм (50–100 мг) достигает 10–12 ч и даже 24 ч.

Препараты особенно хорошо переносятся больными, редко приводя

к побочным явлениям. Благодаря своим положительным свойствам, препараты

изосорбида 5-мононитрата с успехом применяются в лечении больных со сте-

нокардией III–IV ФК.

165

Молсидомин почти полностью идентичен нитратам по механизму анти-

ангинального действия. В печени молсидомин трансформируется в активный

метаболит SIN–1А, который выделяет оксид азота (NО), что сопровождается

отчетливым вазодилатирующим и умеренным антиагрегантным эффектом.

В отличие от органических нитратов, молсидомин стимулирует образование

оксида азота без участия SH-групп. Это объясняет, по-видимому, тот факт, что

при лечении молсидомином гораздо реже, чем при применении нитратов, раз-

вивается толерантность. Препараты молсидомина (корватон и сиднофарм) от-

личаются умеренно пролонгированным действием (около 4–6 ч) и поэтому мо-

гут использоваться для профилактики приступов стенокардии.

Абсолютными противопоказаниями к использованию нитратов являются:

артериальная гипотензия (АД ниже 100/60 мм рт. ст.); гиповолемия (ЦВД ниже

4 мм рт. ст.); шок; тампонада сердца; ИМ правого желудочка; левожелудочко-

вая недостаточность с низким давлением наполнения; гиперчувствительность

к нитратам. Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное

давление; гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); выраженный стеноз

устья аорты и митральный стеноз; склонность к ортостатической артериальной

гипотензии; закрытоугольная глаукома.

Тактика лечения нитратами, молсидомином

Купирование приступа стенокардии. Для купирования приступа стено-

кардии обычно используют короткодействующие лекарственные формы нитро-

глицерина и изосорбида динитрата. Наиболее популярным способом купирова-

ния стенокардии является сублингвальный прием таблетки нитроглицерина (0,5

мг). Его купирующий эффект наступает в течение 1–3 мин, естественно, при

условии прекращения действия любых факторов, спровоцировавших приступ

стенокардии. Максимальный эффект наступает через 5–6 мин, а общая продол-

жительность действия при таком способе применения нитроглицерина не пре-

вышает 10–20 мин. При отсутствии эффекта через 5 мин можно повторить при-

ем препарата. Сублингвальное применение нитроглицерина приводит

к быстрому всасыванию активного вещества через слизистую полости рта. От-

сутствует феномен первого прохождения через печень, препарат попадает

в системный кровоток.

При первом применении нитроглицерина, развиваются побочные эффек-

ты, обусловленные выраженной дилатацией интракраниальных вен

и затруднением оттока крови от головного мозга. В результате повышается

внутричерепное давление и появляются “пульсирующие” головные боли, ощу-

щение распирания в голове, шум в ушах, покраснение лица, тахикардия. По-

следний симптом связан с рефлекторной активацией САС в ответ на чрезмер-

ное снижение ударного объема. Эти явления обычно быстро проходят, как

только заканчивается действие нитроглицерина. В более редких случаях может

развиться артериальная гипотензия, ортостатический коллапс, которым обычно

166

предшествует выраженная тахикардия. В связи с возможностью резкого сниже-

ния АД рекомендуют в течение 15 мин не принимать больше 2 таблеток нитро-

глицерина. Если приступ не купируется в течение 15–20 мин после повторного

приема препарата, возрастает вероятность развития острого коронарного син-

дрома (нестабильной стенокардии или ИМ), что может потребовать срочной

госпитализации больного и проведения соответствующих неотложных меро-

приятий.

Ингаляционные лекарственные формы нитратов (аэрозоли) отличаются

еще более быстрым и выраженным купирующим эффектом. Выпускаемые про-

мышленностью дозируемые аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата

более удобны в применении и, в отличие от таблеток нитроглицерина, сохра-

няют свою активность в течение длительного времени. Для купирования при-

ступа аэрозоль распыляют в полости рта. Для получения быстрого эффекта

обычно достаточно 1–2-х доз аэрозоля, каждая из которых содержит от 0,2 мг

до 0,4 мг нитрата.

Буккальные формы нитроглицерина также с успехом могут использовать-

ся для купирования стенокардии. Это лекарственная форма нитроглицерина

в виде тонких полимерных биорастворимых пластинок, которые содержат раз-

личные дозы препарата (1 мг, 2 мг, 4 мг). Пластины накладывают на верхнюю

десну. Эффект наступает обычно через 2–3 мин и продолжается в течение 3–5

ч. Это свойство буккальных форм нитроглицерина позволяет использовать пла-

стинки тринитролонга не только для купирования, но и для профилактики при-

ступов стенокардии. С этой целью пластинки тринитролонга обычно применя-

ют непосредственно перед предстоящей физической или эмоциональной на-

грузкой.

5.5. ПРОФИЛАКТИКА ПРИСТУПОВ СТЕНОКАРДИИ

Профилактический прием нитратов показан у большинства больных

ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стенокардии

и повышения толерантности к физической нагрузке. Существенно изменилось

отношение к выбору препаратов и самой методике их назначения. В настоящее

время доказано, что классическая методика лечения приводит к быстрому раз-

витию толерантности к нитратам и ослаблению или полной потере эффектив-

ности этих препаратов. Наиболее часто толерантность развивается при внутри-

венном капельном введении нитроглицерина или изосорбида динитрата, а так-

же при применении мазевых лекарственных форм. Феномен толерантности мо-

жет развиться при применении любых нитратов, особенно если используются

препараты продолжительного действия. В некоторых случаях развивается так

называемая тахифилаксия - толерантность, развившаяся очень быстро, после

приема больным нескольких доз нитратов. Механизмы возникновения феноме-

на толерантности до сих пор остаются невыясненными. Попытки предупрежде-

167

ния толерантности к нитратам в клинике с помощью донаторов SH-групп или

ингибиторов АПФ пока выглядят малоубедительными.

Надежным способом профилактики является прерывистый режим приема

нитратов, когда в течение дня остаются достаточно продолжительные периоды

(не меньше 8–10 ч), свободные от действия нитратов. С этой целью коротко-

действующие лекарственные формы нитратов рекомендуют назначать не чаще

2-х или, в крайнем случае, 3-х раз в сутки, но “асимметрично” утром и днем,

оставляя вечерние и ночные часы без действия препарата. При необходимости

прием нитратов “смещают” в другое время суток. Нитраты умеренно пролонги-

рованного действия (длительность антиангинального эффекта 3–6 ч) назначают

не чаще 2 раз в сутки (утром и днем), а препараты значительно пролонгирован-

ного действия (длительность эффекта 6–12 ч) - не больше 1 раза в сутки.

Больным со стенокардией напряжения I и II ФК, у которых возникнове-

ние приступов стенокардии, связанной с физической нагрузкой, в большинстве

случаев вполне предсказуемо, рекомендуют так называемый спорадический

прием нитратов, их применение только в период физической активности паци-

ента, непосредственно перед выполнением нагрузки. В этих случаях обычно

используют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия.

Указанная методика применения препаратов пригодна не для всех больных

ИБС. У пациентов с тяжелым течением болезни, когда приступы стенокардии

возникают при малых физических нагрузках и даже в покое, методика преры-

вистого и, тем более, спорадического применения нитратов неприемлема, по-

скольку отмена препарата на относительно длительный срок в течение суток

может сама по себе вызвать ухудшение состояния (синдром отмены, рикошета).

В этих случаях приходится назначать нитраты умеренно или значительно про-

лонгированного действия, чтобы обеспечить их антиангинальный эффект

в течение суток.

Основные принципы оптимального режима приема нитратов в зависимо-

сти от функционального класса стенокардии представлены в таблице 24. Для

большинства больных со стенокардией I ФК целесообразно предусмотреть спо-

радический режим приема нитратов. ФК II предполагает применение либо спо-

радического, либо (при необходимости) прерывистого режима приема нитра-

тов, но не более 2 раз в сутки, асимметрично. Обычно назначаются препараты

умеренно пролонгированного действия. Стенокардия III ФК требует прерыви-

стого приема нитратов с использованием препаратов умеренно и значительно

пролонгированного действия, которые должны приниматься 3–4 раза и 1–2 раза

в сутки.

У больных ФК IV целесообразен постоянный режим дозирования нитра-

тов либо умеренно пролонгированного действия (4–6 раз в день), либо значи-

тельно пролонгированного действия (2–3 раза в сутки). Подобный режим при-

менения нитратов позволяет поддерживать антиангинальный эффект в течение

168

всего дня. При лечении больных III-IV ФК ИБС следует иметь в виду возмож-

ность ухудшения состояния больных при резкой отмене нитратов.

Таблица 24. Прием нитратов и ФК стенокардии напряжения

Функциональный

класс

Препараты и ле-

карственные

формы

Продолжительность

действия

Кратность

приема

Спорадический режим приема

Короткодействующие нитраты

Табл. НГ, 0,5 мг,

сублингвально

20 мин

Аэрозоль НГ,

орошение полости

рта

20 мин

Аэрозоль ИДН,

орошение полости

рта

1 ч

ФК I

Табл., ИДН, 10 мг,

сублингвально

1–2 ч

За 5–10 или 15–

20 мин до

предполагаемой

нагрузки

Спорадический режим приема

Короткодействующие нитраты

Табл. НГ, 0,5 мг,

сублингвально

20 мин

Аэрозоль НГ,

орошение полости

рта

20 мин

Аэрозоль ИДН,

орошение полости

рта

1 ч

Табл., ИДН, 10 мг,

сублингвально

1–2 ч

За 5–10 мин

или 15–20 мин

до предпола-

гаемой нагруз-

ки

Прерывистый режим приема

Нитраты умеренно пролонгированного действия

Полимерные

пленки НГ, бук-

кально

3–5 ч

Мази НГ, транс-

дерм.

3–4 ч

Табл. депо-НГ, 6,4

мг, внутрь

3–4 ч

ФК II

Табл. ИДН, 10 мг,

20 мг, внутрь

3–4 ч

2 раза в сутки,

асимметрично

169

Табл. ИДН-ретард,

20 мг, 40 мг, 60

мг, внутрь

4–6 ч

Табл. ИМН, 20 мг,

внутрь

4–6 ч

Табл. молсидо-

мин, 2 мг, 4 мг, 8

мг, внутрь

4–6 ч

Прерывистый режим приема

Нитраты умеренно пролонгированного действия

Полимерные

пленки НГ, бук-

кально

3–5 ч

Мази НГ, транс-

дерм.

3–4 ч

Табл.депо-НГ, 6,4

мг, внутрь

3–4 ч

Табл. ИДН, 10 мг,

20 мг, внутрь

3–4 ч

Табл. ИДН-ретард,

20 мг, 40 мг, 60

мг, внутрь

4–6 ч

Табл. ИМН, 20 мг,

внутрь

4–6 ч

Табл. молсидоми-

на, 2 мг, 4 мг, 8 мг,

внутрь

4–6 ч

3–4 раза

в сутки, асим-

метрично

Нитраты значительно пролонгированного действия

Пластырь НГ,

трансдерм.

7–8 ч 1–2

Табл. ИДН-ретард,

120 мг

12–15 ч 1

Табл. ИМН, 40 мг 6–8 ч 1–2

ФК III

Табл. ИМН-

ретард, 50–100 мг

8–12 ч (до 20 ч) 1

Постоянный режим приема

Нитраты умеренно пролонгированного действия

Полимерные

пленки НГ, бук-

кально

3–5 ч

Мази НГ, транс-

дерм.

3–4 ч

ФК IV

Табл. депо-НГ, 6,4

мг, внутрь

3–4 ч

4–6 раз в сутки

(в том числе на

ночь)

170

Табл. ИДН, 10 мг,

20 мг, внутрь

3–4 ч

Табл. ИДН-ретард,

20 мг, 40 мг, 60

мг, внутрь

4–6 ч

Табл. ИМН, 20 мг,

внутрь

4–6 ч

Табл. молсидоми-

на, 2 мг, 4 мг, 8 мг,

внутрь

4–6 ч

Нитраты значительно пролонгированного действия

Пластырь НГ,

трансдерм.

7–8 ч

Табл. ИДН-ретард,

120 мг

12–15 ч

Табл. ИМН, 40 мг 6–8 ч

Табл. ИМН-

ретард, 50-100 мг

8–12 ч (до 20 ч)

2–3 раза в сутки

(в том числе на

ночь)

Примечание: НГ - нитроглицерин; ИДН - изосорбида динитрат; ИМН -

изосорбид-5-мононитрат.

β-адреноблокаторы

Механизм их действия убольных ИБС связан с их отрицательным ино-

тропным (хронотропным) эффектом, в результате которого снижается потреб-

ность миокарда в кислороде и уменьшается риск возникновения ишемии мио-

карда во время нагрузки. Имеет значение увеличение продолжительности диа-

столы, что способствует увеличению коронарного кровотока. Поскольку β-

адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов ссоответст-

вующими рецепторами клеток, их эффект в большей степени проявляется при

высокой исходной активности САС при наличии синусовой тахикардии, при

физической нагрузке.

Длительное применение β-адреноблокаторов способствует снижению ак-

тивности САС и РААС и ограничению отрицательных эффектов гиперактива-

ции этих систем. В первую очередь, речь идет о снижении (нормализации) АД

(у больных с сопутствующей АГ), ремоделированию гипертрофанного миокар-

да ЛЖ, уменьшении скорости прогрессирования фибропластических процессов

в сердечной мышце.

По данным нескольких многоцентровых, рандомизированных клиниче-

ских исследований β-адреноблокаторы достоверно увеличивали выживаемость

больных ИБС, перенесших ИМ. Общая летальность и частота повторных фа-

тальных ИМ при длительном (около 5 лет) применении β-адреноблокаторов