Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца

Подождите немного. Документ загружается.

151

дует учитывать при назначении тех или иных ЛС, обладающих антитромбоци-

тарным эффектом.

В настоящее время наиболее широкое распространение в клинической

практике получили следующие антитромбоцитарные препараты: аспирин (аце-

тилсалициловая кислота); тиклопидин (тиклид); клопидогрель; курантил (дипи-

ридамол).

Ацетилсалициловая кислота

В 1899 году F. Hoffmann и A. Bayer из фармацевтической компании «Bay-

er» синтезировали ацетилсалициловую кислоту (АСК) и назвали ее аспирином.

Первые сообщения о возможности применения АСК при ССЗ стали публико-

ваться в 50-х годах XX века. L. Craven отметил геморрагические проявления

после применения ASA и использовал эффект снижения свертываемости крови

для профилактики ИМ у 8000 пациентов, получив успешные результаты.

Антитромбоцитарное действие аспирина было установлено H.J. Weiss,

L.M. Aledort в 1967 году. Спустя четыре года J.R. Vane выявил способность

АСК ингибировать синтез простациклина. В 1975 году G.J. Roth и P.W. Majerus

установили присущее АСК свойство ацетилировать циклооксигеназу.

Ингибирование циклооксигеназы тромбоцитов сопровождается уменьше-

нием образования тромбоксана А

и, следовательно, уменьшением агрегации

тромбоцитов и вазоконстрикторного действия тромбоксана. Угнетение цикло-

оксигеназы сосудистого эндотелия приводит к уменьшению образования про-

стациклина. Это способствует уменьшению его вазодилатирующего и антиаг-

регантного действия (рисунок 8).

Тромбоцит Эндотелиоцит

АА АА

< 300 мг/сут > 300 мг/сут

COX АСК COX

ТхА

PgI

Агрегация Дезагрегация

Вазоконстрикция Вазодилатация

Рисунок 8. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты

трансформация, ингибиция

152

Циклооксигеназа тромбоцитов чувствительна даже к малым дозам аспи-

рина (75–160 мг в сутки), тогда как нежелательное угнетение образования про-

стациклина происходит только при сравнительно высоких суточных дозах это-

го ЛС. Поэтому больным ИБС рекомендуют обычно прием малых доз препара-

та, не превышающих 75–160 мг в сутки.

Действие аспирина на циклооксигеназу тромбоцитов необратимо и эф-

фект препарата сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, в течение

8–10 дней. По данным международного многоцентрового широкомасштабного

исследования (Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2, 1990), при-

менение аспирина снижало летальность больных от сердечно-сосудистых при-

чин на 23% по сравнению с плацебо.

Согласно Рекомендациям VII конференции Американской коллегии тора-

кальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии (2004)

достаточной для длительного применения у пациентов высокого риска развития

сосудистых осложнений признана доза АСК 75-100 мг/сутки (таблица 20).

Применение АСК в низких дозах обеспечивает выраженный противотромботи-

ческий эффект и позволяет свести к минимуму риск побочных реакций.

При неотложных клинических состояниях, таких как острый коронарный

синдром (ОКС) или острый ишемический инсульт, когда необходимо быстрое и

полное ингибирование ТхА

-зависимой агрегации тромбоцитов, показано ис-

пользование нагрузочной дозы АСК (≥ 160 мг).

Таблица 20. Сердечно-сосудистые заболевания, при которых установлена

эффективность аспирина и его минимальная эффективная доза

Состояния Минимальная эффективная доза,

мг/сутки

Острый инфаркт миокарда 160

Острый ишемический инсульт * 160

Мужчины группы высокого риска ССЗ 75

Артериальная гипертензия 75

Стабильная стенокардия 75

Нестабильная стенокардия * 75

Транзиторная ишемическая атака или

ишемический инсульт *

Выраженный стеноз сонных артерий * 75

Примечание: * - назначение большей дозы не обеспечивало снижения риска.

Применение аспирина у больных ИБС и АГ уменьшало частоту леталь-

ных и нелетальных ИМ на 36%, а летальность от коронарных осложнений - на

15% (Hypertension Optimal Treatment, HOT, включившее 26000 пациентов). Эф-

фективность малых (менее 160 мг в сутки), средних (160–325 мг в сутки)

153

и высоких (500–1500 мг в сутки) доз аспирина оказалась примерно одинаковой.

Это позволяет рекомендовать аспирин в суточной дозе 50-160 мг в сутки для

длительного лечения больных ИБС. Обычно используют дозы 75-150 мг

в сутки. Лечение аспирином должно проводиться в течение всей жизни больно-

го.

При использовании малых доз препарата серьезные побочные эффекты,

требующие отмены препарата, развиваются сравнительно редко. Следует учи-

тывать возможность возникновения следующих нежелательных явлений: не-

большие болевые ощущения в эпигастрии (20–30%); диспептические явления:

тошнота, диарея, изредка рвота; желудочно-кишечные и другие кровотечения

(5–8%); бронхоспазм; гиперчувствительность к препарату. Риск возникновения

побочных эффектов при приеме аспирина можно уменьшить, если использовать

минимальные дозы препарата или его новые лекарственные формы (аспирин-

кардио).

Назначение АСК противопоказано в следующих случаях: при обострении

язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; при геморрагическом

диатезе; в возрасте до 12 лет; при беременности (последний триместр); при по-

вышенной чувствительности к салицилатам. Надо с осторожностью применять

аспирин у больных, страдающих бронхиальной астмой, при неконтролируемой

АГ, при одновременной терапии антикоагулянтами, наличии язвенной болезни

желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, в первом и втором тримест-

рах беременности.

У отдельных лиц отмечается резистентность к АСК, встречающаяся в 15-

45% случаев. Этот эффект отмечается исходно или через несколько месяцев ле-

чения АСК. С клинической точки зрения под резистентностью к АСК подразу-

мевается развитие тромботических осложнений на фоне регулярного ее приема.

Возможными механизмами устойчивости к АСК могут быть: низкая привер-

женность к лечению (non-compliance), неадекватная доза препарата, низкая аб-

сорбция препарата (АСК в энтеральной оболочке), усиленное образование

тромбоцитов, повышенная чувствительность кровяных пластинок к АДФ и

коллагену, неполное подавление образования ТхА

, полиморфизмы генов ре-

цепторов GPIIb-IIIa, COX-1, COX-2, ТхА

, стресс-индуцированная экспрессия

COX-2 в тромбоцитах, курение, гиперлипидемия, физическая нагрузка, стресс.

Осуществляются попытки оценивать эффективность АСК и прогнозиро-

вать ее клиническую активность с использованием лабораторных методов.

Контроль чувствительности к АСК можно проводить с помощью агрегометров

по динамике снижения функциональной активности тромбоцитов на фоне

приема препарата. Критерием эффективности считается снижение показателей

агрегатограммы в 3-4 раза от исходного уровня. В последние годы для оценки

чувствительности к антитромбоцитарному действию АСК используют опреде-

ление концентрации в моче 11-дегидротромбоксана (В

-метаболита ТхА

154

При достаточной чувствительности к АСК количество 11-

дегидротромбоксана В

в моче снижается. По данным рандомизированного ис-

следования НОРЕ (2001) у АСК-резистентных больных его содержание увели-

чено в 1,8 раза. Однако ни один из этих методов в настоящее время не рекомен-

дован Европейским обществом кардиологов для оценки эффекта АСК.

С целью мониторирования эффективности АСК-терапии успешно приме-

няется метод оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ), харак-

теризующий их внутрисосудистую активацию и агрегацию. Это позволяет оце-

нивать чувствительность к АСК и индивидуально подбирать эффективную дозу

препарата. Метод показал большую специфичность в выявлении функциональ-

ной активности тромбоцитов по сравнению с фотометрическим методом реги-

страции индуцированной агрегации кровяных пластинок и методом визуальной

оценки агрегации ex vivo.

В нашем исследовании использовалась оценка АТ в контроле эффектив-

ности дезагрегантной терапии. Для определения эффекта медикаментозной те-

рапии с применением ацетилсалициловой кислоты проведено сравнение пара-

метров активности тромбоцитов у 89 больных ИБС, не принимавших АСК и у

54 больных ИБС, принимающих кардиомагнил по 75 мг/сутки (таблица 21).

Из полученных данных следует, что значения большинства показателей

различаются. На фоне приема АСК параметры активности тромбоцитов досто-

верно ниже, чем без ее приема. Исключением является показатель МА, который

даже несколько выше, чем у лиц, не принимавших АСК. Однако это отличие не

достоверно.

Таблица 21. Сравнение параметров активности тромбоцитов

у больных ИБС, принимавших и не принимавших кардиомагнил

Средние значения переменных М ± m

ИБС без приема АСК

ИБС на фоне приема АСК

Показатель

M m M m

t-критерий

Стьюдента

Тр × 10

/л 204,4 6,9 208,4 10,7 0,2

Д, % 72,2 1,1 80,8 2,2 -16,4

ДЭ, % 21,8 0,9 15,7 1,7 13,4

С, % 4,4 0,3 2,9 0,7 13,5

СЭ, % 1 0,1 0,6 0,2 6,8

АФ, % 27,5 1,1 19,9 2,2 15,3

ТрА, % 12,4 0,5 10 1,6 5,1

МА, % 5 0,3 6 0,9 1,7

БА, % 0,8 0,08 0,2 0,1 8,4

Примечание: критическое значение t-критерия Стьюдента принято рав-

ным 1,96; Тр – тромбоциты, Д - дискоциты, ДЭ - дискоэхиноциты, С - сероци-

ты, СЭ - сероэхиноциты, АФ – активные формы тромбоциты, ТрА – тромбоци-

ты в агрегатах, МА - малые агрегаты, БА – большие агрегаты.

155

Наименьшее влияние прием кардиомагнила оказывал на МА. Показатель

МА увеличивался на фоне лечения, а число БА и интегральный показатель аг-

регатообразования (ТрА) уменьшался (рисунок 9). Вследствие воздействия кар-

диомагнила происходило снижение способности тромбоцитов образовывать аг-

регаты, в первую очередь, за счет уменьшения числа БА.

Эти изменения являлись признаками эффективности проводимого лечения.

Однако вследствие сохраняющейся активации, кровяные пластинки продолжа-

ли агрегировать. Образующиеся малые агрегаты не объединялись в большие

агрегаты. Этим обусловлено повышение числа МА на фоне лечения кардиомаг-

нилом.

Обращает на себя внимание значительное увеличение на фоне применения

АСК дисперсии всех показателей, характеризующей размах отклонений от

среднего. Этот факт свидетельствует о том, что при общем уменьшении актив-

ности тромбоцитов у части пациентов сохранялись высокие ее показатели.

Отмечалась разная чувствительность больных к проводимому лечению,

что, вероятно, обусловлено резистентностью отдельных лиц к АСК. Для опре-

деления частоты встречаемости этого состояния среди наших пациентов прове-

дено сравнение степеней активности изучаемых показателей до применения

АСК и на фоне ее приема. Доля больных ИБС, устойчивых к проводимому ле-

чению, составила 33,3%.

Уровень влияния: F=38,243, p=,00000

0 1

Лечение АСК

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Тромбоциты в агрегатах, ст.а.

Рисунок 9. Влияние лечения кардиомагнилом на дисперсию тромбоцитов в аг-

регатах.

Тиклопидин

Тиклопидин (тиклид) является производным тиенопиридина и обладает

отчетливыми антитромбоцитарными свойствами. Под действием тиклопидина

156

блокируются АДФ-рецепторы тромбоцитов, подавляется адгезия кровяных

пластинок, а также уменьшается связывание фибриногена с IIb/IIIа рецептора-

ми тромбоцитов на заключительном этапе агрегации. Хотя эффект тиклопидина

сопоставим с таковым аспирина, а по некоторым данным (исследования

CATS, TASS) превышает его, он редко применяется для длительного лечения

больных ИБС в связи с возможными побочными явлениями в виде развития

нейтропении, панцитопении и повышения содержания ЛНП, ЛОНП.

Тиклопидин используют в кардиохирургической практике в виде корот-

ких (1–2 месяца) курсов антитромбоцитарной терапии после операции аортоко-

ронарного шунтирования или чрескожной транслюминальной баллонной ан-

гиопластики. Препарат назначают в дозе 500 мг в сутки в 2 приема. Терапевти-

ческий эффект наступает только через 3–5 дней после начала лечения

и сохраняется в течение10 дней после отмены препарата. Необходим контроль

анализа крови каждые 2 недели, по крайней мере, в течение первых 3-х месяцев

лечения.

Побочные эффекты при приеме тиклопидина: диспептические расстрой-

ства; крапивница; эритематозные сыпи; геморрагические осложнения; лейкопе-

ния, агранулоцитоз, панцитопения; повышение содержания ЛНП и ЛОНП.

Прием тиклопидина противопоказан в следующих клинических ситуациях: ге-

моррагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты; язвенная бо-

лезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; лейкопения, тромбоцитопения,

агранулоцитоз в анамнезе; тяжелые поражения печени; гиперчувствительность

к препарату; беременность и кормление грудью.

Клопидогрель

Клопидогрель также является производным тиенопиридина и по меха-

низму действия мало отличается от тиклопидина. Его эффективность выше,

а риск возникновения нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, геморра-

гий и диспептических расстройств меньше. Препарат принимают однократно

в дозе 75 мг в сутки. Побочные эффекты и противопоказания к применению те

же, что и у тиклопидина.

In vivo клопидогрель трансформируется печенью в ингибитор тромбоци-

тов, вызывающий дефект в их белковых структурах. Этот дефект можно устра-

нен после полной замены кровяных пластинок, что обосновывает однократный

прием препарата, несмотря на короткий период полувыведения. При ежеднев-

ном приеме 50-100 мг клопидогреля угнетение агрегации происходит на 2-й

день и достигает устойчивого уровня после 4-7 дней лечения. Наши исследова-

ния также подтверждают эти данные.

Согласно данным З.С. Баркагана с соавт. (2005) при длительном исполь-

зовании клопидогреля с антиагрегантной целью у большинства больных ИБС

возможно применение половинной и четвертной суточной дозы препарата. Это

157

обусловлено увеличением активности в плазме физиологического антикоагу-

лянта АТIII, которое связывают с противовоспалительным действием клопи-

догреля и его способностью устранять проявления эндотелиоза. Есть данные о

снижении чувствительности тромбоцитов к клопидогрелю при сочетанном ле-

чении с гиполипидемическими препаратами.

Учитывая разные механизмы антитромбоцитарного действия клопидог-

реля и АСК, возможно комбинированное применение этих препаратов. Иссле-

дование CURE (2001) показало, что использование комбинации клопидогреля с

АСК рекомендовано всем больным с острым коронарным синдромом (ОКС) без

подъема сегмента ST на ЭКГ как в случае проведения чрескожного вмешатель-

ства на коронарных артериях (ЧТКА), так и без планируемой реваскуляризации

миокарда.

При этом доза АСК в комбинации с клопидогрелем не должна превышать

100 мг/сутки. Длительное применение клопидогреля и АСК (до 1 года) приво-

дит к значительному снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых

исходов после коронарной ангиопластики. Однако на фоне комбинированной

терапии частота серьезных кровотечений возрастает и четко зависит от дозы

АСК.

Малочувствительным к действию АСК больным (9 человек) назначен пла-

викс (75 мг/сутки), препарат из группы тиенопиридинов. Для оценки влияния

антитромбоцитарной терапии с использованием клопидогреля на показатели

тромбоцитарной активности, применялся дисперсионный анализ. На рисунке 10

представлена динамика средних значений и размах отклонений интегрального

показателя агрегатообразования (ТрА).

Отмечается выраженное снижение среднего значения этого параметра. Од-

нако размах отклонений увеличивается, что свидетельствует о наличии у боль-

ных ИБС, устойчивых к проведению антитромбоцитарной терапии. Подобная

динамика зарегистрирована на графиках, описывающих все параметры тромбо-

цитарной активности.

158

Уровень влияния: F=5,8238, p=,00813

0 1 2

Лечение

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

Тромбоцты в агрегатах,ст.а.

Рисунок 10. Влияние лечения антитромбоцитарными препаратами на диспер-

сию числа тромбоцитов в агрегатах. Примечание: 0 – без лечения, 1 – на фоне

лечения АСК, 2 – на фоне лечения клопидогрелем.

По нашим данным 10-25% больных ИБС, принимающих клопидогрель,

были устойчивы к его действию. У одного пациента на фоне приема клопидог-

реля значения изучаемых показателей тромбоцитарной активности оставались

значительно выше нормальных. Именно эти «выскакивающие» величины и да-

вали выраженную дисперсию, зафиксированную на графиках, описывающих

результаты дисперсионного анализа.

Таким образом, устойчивость к антитромбоцитарному действию клопидог-

реля была выявлена у одного пациента, что составило 11%. Учитывая малое

число наблюдений, делать статистически значимые выводы не представляется

возможным и требует проведения дополнительных клинических исследований.

Применение ASA у больных ИБС

Назначение антитромбоцитарных препаратов в терапии клинических про-

явлений атеротромбоза является общепризнанным. В качестве основных лекар-

ственных средств используют ацетилсалициловую кислоту, тиенопиридины,

блокаторы рецепторов GPIIb-IIIa. Последние редко применяются вследствие

своей дороговизны. Наиболее доступным и широко применяемым антитромбо-

цитарным препаратом является ASA.

По данным метаанализа около 100 рандомизированных клинических ис-

следований, проведенных у больных групп высокого риска, терапия ASA при-

водит к снижению риска сосудистой смертности примерно на 15% и нефаталь-

ных сосудистых осложнений на 30%.

159

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой все боль-

ные ИБС независимо от наличия в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ) должны

принимать ASA с целью профилактики развития сердечно-сосудистых ослож-

нений при отсутствии противопоказаний (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2004). В

литературе нет данных исследований, оценивающих параметры внутрисосуди-

стой активации тромбоцитов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в

сравнении с больными ИБС, не отмечавших его в анамнезе.

Мы изучили показатели функциональной активности тромбоцитов у паци-

ентов этих двух групп в сравнительном аспекте для определения необходимо-

сти проведения дезагрегантной терапии в зависимости от наличия в анамнезе

указаний на перенесенный ИМ. В зависимости от кардиологического анамнеза

пациентов было две группы больных. Пациенты, входящие в первую группу,

указывали на перенесенный ИМ в анамнезе.

Длительность ИБС у них составляла 5,3 ± 0,2 года. Пациенты второй груп-

пы отрицали наличие ИМ в анамнезе. Длительность заболевания в этой группе

больных составляла 4,8 ± 0,47 года. Все пациенты в течение 10 дней до иссле-

дования параметров внутрисосудистой активности кровяных пластинок не при-

нимали антитромбоцитарные препараты. Результаты сравнения функциональ-

ной активности тромбоцитов в этих двух группах представлены в таблице 22.

Показатели тромбоцитарной активности у пациентов сравниваемых групп

практически не различались. С целью выявления сложных нелинейных взаимо-

связей между изучаемыми параметрами, характеризующими функциональную

активность тромбоцитов и фактом перенесенного ИМ, использовали дисперси-

онный анализ. Однако этот вариант анализа с высокой достоверностью показал

отсутствие различий в сравниваемых группах (р < 0,001).

Таблица 22. Сравнение показателей активности тромбоцитов

у больных ИМ и без ИМ в анамнезе

Средние значения переменных М ± m

ИМ в анамнезе

(n = 38)

ИМ нет в анамнезе

(n = 51)

Переменная

M m M m

t-критерий

Стьюдента

Д, % 71,8 1,42 72,7 1,42 -0,41

ДЭ, % 21,8 1,12 21,7 1,24 0,04

С, % 4,57 0,36 4,4 0,48 0,23

СЭ, % 1,1 0,17 0,9 0,21 0,91

АФ, % 27,7 1,40 27,3 1,42 0,17

ТрА, % 12,9 0,56 11,6 0,96 1,23

МА, % 5,08 0,32 4,7 0,47 0,74

БА, % 0,82 0,09 0,73 0,12 0,39

Примечание: критическое значение t-критерия Стьюдента принято рав-

ным 1,96; Тр – тромбоциты, Д - дискоциты, ДЭ - дискоэхиноциты, С - сероци-

ты, СЭ - сероэхиноциты, АФ – активные формы тромбоциты, ТрА – тромбоци-

ты в агрегатах, МА - малые агрегаты, БА – большие агрегаты.

160

В качестве примера приводим графическое изображение результатов од-

нофакторного дисперсионного анализа по интегральному показателю тромбо-

цитарной активности – общему числу активных форм тромбоцитов АФ (рису-

нок 11), на котором четко видно отсутствие различий средних значений изу-

ченных показателей.

Однако дисперсия этого показателя при наличии в анамнезе ИМ имеет

меньший размах, что указывает на более плотное распределение значений и

меньшую их вариативность у пациентов, перенесших ИМ. Этот факт свиде-

тельствует о стабилизации повышенного уровня тромбоцитарной активности и

минимальном «разбросе» значений вокруг среднего, то есть о формировании

устойчивой гиперреактивности кровяных пластинок после перенесенного ИМ.

Уровень влияния: F=5,8261, p=,01903

0 1

Иифаркт миокарда

Активные формы тромбоцитов,%

Рисунок 11. Влияние фактора перенесенного ИМ на дисперсию активных форм

тромбоцитов. Примечание: 0 –ИМ в анамнезе нет, 1 – ИМ в анамнезе

Таким образом, отсутствие у пациента в анамнезе перенесенного ИМ не

может являться основанием для отсутствия в схеме лечения ИБС препаратов

антитромбоцитарного действия, что согласуется с современными тенденциями

в лечении CCЗ, связанных с атеросклерозом.

Курантил

Курантил (дипиридамол) является высокоэффективным антитромбоци-

тарным препаратом, обладающим выраженными вазодилатирующими свойст-

вами. Его эффект связан с конкурентным ингибированием адениловой фосфо-

диэстеразы и с повышением содержания цАМФ в тромбоцитах, что способст-

вует снижению их способности к агрегации. Препарат угнетает активность аде-

нозиндезаминазы, что приводит к увеличению содержания аденозина - эффек-

тивного вазодилатирующего биологического агента. Это объясняет наличие

выраженного вазодилатирующего эффекта, проявляющегося преимущественно