Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Заболевания нервно-мышечной системы

Подождите немного. Документ загружается.

дящихся под контролем одних и тех же механизмов, прини-

мающих участие в регулировании тканеспецифической экс-

прессии генов.

В табл. 2 представлены данные по локализации генов,

ответственных за наследственные миопатии, указаны пер-

вичные биохимические дефекты и дана краткая функциональ-

ная характеристика этих белков.

Таблица 2

Молекулярно-генетическая характеристика

наследственных миодистрофий и миопатии

Нозологическая форма,

MIM

Ген,

локализация

Белок, функции

Миодистрофия Дюшенна;

-Беккера, Х-сцепленная,

310200

DMD

Хр21.2

дистрофии - сарколеммный

белок цитоскелета, связы-

вающий актин с экстракле-

точным матриксом через

дистрофин-ассоцииро-

ванный комплекс белков;

аподистрофины

Миодистрофия врожден-

ная, прогрессирующая с

умственной отсталостью,

тип Фукуяма, аутосомно-

рецессивная, 253800

FCMD,

MUSC?

9q31-q33

рецепторная

тирозинкиназа?

Миодистрофия

конечностно-поясная,

аутосомно-

доминантная 1А, 159100

LMNB1?

5q22.3-q31.3

ламин В1? -

белок ядерной ламины

Миодистрофия

конечностно-поясная,

аутосомно-

доминантная 1В

LMNA?

1q11-q21

ламин А/С? -

белок ядерной ламины

Миодистрофия

конечностно-поясная,

аутосомно-

доминантная 1С

CAV3

Зр25

кавеолин-3 - дистрофин-

ассоциированный белок

мышечных кавеол

Миодистрофия

конечностно-поясная,

аутосомно-

рецессивная 2А, 253600

CAPN3

15q15.1-q21 1

кальпаин-3 - мышечная

протеаз

Продолжение Табл.2

Миодистрофия

конечностно-поясная,

аутосомно-рецессив-

ная 2В, 253601; миопатия

дистальная Миоши,

254130

DYSF, ММ

2р13.3-2р13.1

дисферлин - цитоплазмат

ческий белок, взаимодей-

ствующий с ядерной и

плазменными мембранами

Миодистрофия

конечностно-поясная,

аутосомно-рецес-

сивная 2С, 253700

SGG, ySG

13q12

у-саркогликан

белок дистрофин-

ассоциированного

комплекса

Миодистрофия конеч-

ностно-поясная, ауто-

сомно-рецессивная 2D,

253700; первичная адха-

линопатия, 600119

ADL, DAG2,

SGA, ctSG

17q21

а-саркогликан,

адхалин -

белок дистрофин-

ассоциированного

комплекса

Миодистрофия конеч-

ностно-поясная,

аутосомно-рецес-

сивная 2Е, 600900

SGB, PSG

4q12

р-саркогликан -

белок дистрофин-

ассоциированного

комплекса

Миодистрофия конеч-

ностно-поясная, ауто-

сомно-рецессивная 2F,

601411

SGD, 8SG

5q33

8-саркогликан-

белок дистрофин-

ассоциированного

комплекса

Миодистрофия плечевого

и тазового пояса с

буллезным эпидермоли-

зом, аутосомно-

рецессивная,226670

PLEC1

8q24.13-qter

плектин - белок

соединяющий цитоскелет

клетки с мембраной

Лице-лопаточно-плечевая

миодистрофия Ландузи-

Дежерина, аутосомно-

доминантная IA, 158900

FSHD1

4q35-qter

Миодистрофия Эмери-

Дрейфуса,

Х-сцепленная, 310300

EMD, STA

Xq28

эмерин - ядерный ламина-

ассоциированный белок

Миодистрофия Эмери-

Дрейфуса, аутосомно-

доминантная, 181350

EDMD-AD,

LAMA

1q11-q23

ламин А/С- белок

ядерной ламины

Миодистрофия врожден-

ная мерозин-дефицитная,

аутосомно-рецессивная,

156225

LAMA2

6q22-q23

мерозин, ламинин 2 -

белок базальной ламины,

связанный с дистрофин-

ассоциированным

комплексом белков

Продолжение Табл.2

Миопатия врожденная,

интегрина7рЮ-

дефицитная, аутосомно-

рецессивная

ITGA7

12q13

интегрин p1D, ot7 - рецептор

ламинина 2

Миопатия немалиновая,

волокнистая, аутосомно-

рецессивная, 256030

NEB

2q21.2-q22

небулин - интегральный

компонент тонких и толстых

нитей саркомера

Миопатия немалиновая,

волокнистая, аутосомно-

доминантная, 161800

NEM1, TPM3

1q23-q25.1

тропомиозин-3 - главный

белковый компонент

латеральных Z-дисков

Миопатия немалиновая,

аутосомно-доминантная;

миопатия актиновая

АСТА1

1q42

а-актин - основной белковый

компонент тонких нитей

саркомера

Болезнь центрального

стержня; злокачествен-

ная гипертермия,

аутосомно-доминантная,

117000

RYR1

19q12-q13.2

рецептор 1 рианодина -

кальций высвобождающий

канал саркоплазмати-

ческого ретикулума

скелетных мышц

Миопатия миотубуляр-

ная 1, Х-сцепленная,

310400

MTM1,

CG2

Xq28

миотубулярин - мышечная

тирозин-серин-фосфатаза

Миопатия Бетлема,

аутосомно-доминантная,

158810;

(120220; 120240; 120250)

COL6A1,

COL6A2

COL6A3,

21q22.3, 2q37

а 1, 2 и 3 субьединицы

микрофибриллярного кол-

лагена VI типа мышц,

выполняющего роль моста

между клетками

и внеклеточным матриксом.

Миопатия окулофа-

рингеальная, аутосомно-

доминантная, 164300

OPMD,

PABP2

14q11.2-q13

поли(А)-связывающий

белок 2

Миопатия дистальная с

накоплением десмин

вых включений, аут

сомно-доминантная,

125660

DES

2q35

десмин - белок семейства

промежуточных филамент

типа III

Миопатия десмин-

Родственная, аутосомно-

Доминантная,601419

CRYA

11q21-q23

аВ-кристаллин - мажорный

белок хрусталика,

присутствующий в мышцах

Миопатия с инклюзион-

ными тельцами, ауто-

сомно-рецессивная,

601073

IBM2

9p1-q1

Продолжение Табл.2

МакАрдла болезнь, ауто-

сомно-рецессивная;

гликогеноз V типа, 232600

PYGM

11q13

фосфорилаза

мышечная

Миопатия, обусловленная

СРТ-дефицитом ауто-

сомно-рецессивная; ги-

пераммониемия 255110

СРТ1

1р13-р11

карнитин-палмитоил-

трансфераза 1

Миоаденилат дезаминазы

дефицит, аутосомно-

доминантная;

миопатия напряжения,

102770

AMPD1

1р21-р13

АМФ-дезаминаза-1,

мышечная

Миопатия, обусловленная

PGAM М-дефицитом,

аутосомно-рецессивная,

261670

PGAMM,

PGAM2

7р13-р12.3

фосфоглицератмутаза,

мышечная М

Значительная часть генов, связанных с наследствен-

ными болезнями мышщ, кодирует белки, ассоциированные с

мембранами мышечных волокон. Одной из основных функ-

ций подобных белков является стабилизация мембраны за

счет связывания цитоскелета мышечной клетки с внеклеточ-

ным матриксом. Это, в первую очередь, относится к стерж-

невидному белку дистрофину, дефектному при миодистофи-

ях Дюшенна и Беккера, получивших общее название дистро-

финопатий. Дистрофии — полифункциональный белок, при-

надлежащий к спектрин/ос-актининовому суперсемейству бел-

ков цитоскелета. Он участвует в поддержании целостности

мембраны мышечного волокна при его сокращении и в фор-

мировании нейромышечного синапса. Дистрофин является

якорным белком для актиновых филамент, обеспечивающих

жесткость цитоскелета миотубул. Располагается дистрофин

под сарколеммой мышечного волокна. Его связь с экстра-

клеточными белками осуществляется через комплекс транс-

мембранных дистрофин-ассоциированных белков. При мио-

дистрофии Дюшенна/Беккера, так же как при аутосомно-ре-

цессивных дюшенно-подобных и при некоторых формах ко-

нечностно-поясных миодистрофий происходит разрушение

дистрофин-ассоциированного комплекса белков, причем в по-

следних двух случаях первичным биохимическим дефектом

часто оказывается один из белков дистрофин-ассоциирован-

ного саркогликанового субкомплекса: у-, а-, р- или 8-сарко-

гликан. Подобные миодистрофии объединяют в группу сар-

когликанопатий.

Следует подчеркнуть, что разрушение дистрофинового

комплекса является одним из центральных звеньев в этио-

логии дилатационных кардиомиопатий. При этом наследст-

венные формы подобных заболеваний могут быть связаны с

определенными дефектами как в гене дистрофина, так и в

других генах, кодирующих белки дистрофин-ассоциирован-

ного комплекса, такие как а-дистрогликан, а- и у-саркогликаны

(Towbin, 1998). Не исключено, что и приобретенные формы

дилатационной кардиомиопатий, индуцированные энтерови-

русами, в определенной степени обусловлены нарушением

нормальной работы дистрофина и ассоциированного с ним

комплекса белков (Badorf et al., 1999). Все эти факты свиде-

тельствуют о центральной роли дистрофин-ассоциированного

комплекса белков в функционировании миоцитов и кардио-

миоцитов.

Еще одна тяжелая форма миодистрофии плечевого и

тазового пояса обусловлена дефектом другого белка,

ассоциированного с дистрофином и также локализованного

в сарколемме мышечных волокон — кавеолина-3. Мутации в

гене CAV3 нарушают образование кавеол в плазматической

мембране мышечных клеток. Неожиданным оказалось

обнаружение не структурного, а энзиматического дефекта в

специфической мышечной протеазе — кальпаине-3 — при

более мягкой форме данной миодистрофии. Наиболее

простым объяснением может быть возможность участия этой

протеазы в деградации или дестабилизации структурных

компонентов цитоскелета, экстраклеточного матрикса или

Дистрофинового комплекса. Не исключается также вероятная

роль этого белка в слиянии миобластов и в контроле генной

экспрессии. При другой мягкой форме конечностно-поясной

миодистрофии дефектным оказывается дисферлин —

цитоплазматический белок с неизвестной функцией,

способный взаимодействовать с ядерной мембраной и с

мембранами сарко- и эндоплазматического ретикулума.

Нарушение работы плектина — большого структурного

якорного белка, соединяющего в кератиноцитах и в скелетных

мышцах цитоскелет клетки с мембраной, приводит к

необычной форме миодистрофии, сочетающейся с буллёзным

эпидермолизом.

В предлагаемом руководстве в отдельную группу

заболеваний выделены миопатии, обусловленные

дефектами белков, ассоциированных с ядерной ламиной.

Эмерин — белок, ассоциированный с ламинином ядерной

мембраны, оказывается дефектным при Х-сцепленной

форме мышечной дистрофии с контрактурами Эмери-

Дрейфуса. Более редкая аутосомно-доминантная форма

этого заболевания связана с дефектом в гене LMNA,

кодирующим два белка ядерной ламины — ламин А и С.

Эти белки являются продуктами альтернативного

сплайсинга гена LMNA и они активно взаимодействуют с

эмерином.Не исключено, что аутосомно-доминантная

форма мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса является

аллельным вариантом одной из доминантных форм

конечностно-поясной миодистрофии, ген которой LGMD1B

картирован в той же области 1q11-q23, где расположен ген

LMNA. Активно обсуждается возможность участия гена

LMNB1, кодирующего еще один белок семейства ядерных

ламинов — В1, в контроле другой аутосомно-доминантной

формы конечностно-поясной миодистрофии — LGMD1A,

так как оба мутантных гена расположены в одной и той же

области 5q23.3-q31.3. Миопатии, обусловленные

дефектами белков ядерной ламины, иногда объединяют в

группу эмеринопатий.

В самостоятельную клиническую группу выделяют врож-

денные непрогрессирующие миопатии, при которых дефект-

ными, как правило, оказываются гены, экспрессирующиеся

в раннем эмбриогенезе и кодирующие белки, участвующие в

процессах роста, дифференцировки и пролиферации мио-

бластов. Две из них обусловлены дефектами белков базаль-

ной ламины. Так, в основе развития врожденной миопатии,

сочетающейся с гипомиелинизацией белого вещества моз-

га, лежит дефект мышечного белка ламинина 2, связанного с

субсаркомерным цитоскелетом посредством олигомерного

комплекса дистрофин-ассоциированных белков. Еще одна

редкая форма врожденных миопатии связана с недостаточ-

ностью рецептора ламинина в мышцах.

Патологические процессы при некоторых врожден-

ных миопатиях сопровождаются накоплением в клетках не-

растворимых включений. Так, при немалиновой миопатии

в мышечных клетках пациентов присутствуют нитеобраз-

ные патологические фибриллярные структуры, причиной

образования которых является латеральная экспансия Z-

дисков. Эти экспансии могут возникать вследствие дефек-

тов различных белковых компонентов тонких и толстых

нитей саркомера скелетных мышц. Одна из доминантных

форм заболевания связана с мутациями в гене тропомио-

зина В. Наиболее частая аутосомно-рецессивная медлен-

но прогрессирующая немалиновая миопатия обусловлена

мутациями в гене гигантского интегрального белка сарко-

мера — небулина. При наиболее тяжелых доминантных

формах заболевания, часто заканчивающихся летальным

исходом в младенческом возрасте, дефектным оказыва-

ется ген мышечного ос-актина.

Определенные гистологические аномалии в мышеч-

ных клетках характерны также для пациентов с болезнью

Центрального стержня и с миотубулярной миопатией. В

обоих случаях дефектными оказываются белки, участвую-

щие в контроле дифференцировки мышечных волокон.

Мембранным мышечным белком является рецептор риа-

нодина 1, нарушение работы которого приводит к разви-

тию болезни центрального стержня/злокачественной гипер-

термии. Рецептор рианодина функционирует как кальций-

высвобождающий канал саркоплазматического ретикулу.

ма скелетных мышц. Он необходим для нормального раз*

вития и созревания мышц, а также его функции связаны с

сокращением-расслаблением миофибрилл. Первичным

биохимическим дефектом при миотубулярной миопатии,

также сопровождающейся нарушениями нормального про-

цесса созревания мышц, является миотубулярин — один

из новых членов семейства тирозинфосфатаз, участвую-

щих в регуляции роста, пролиферации и дифференциров-

ки клеток. Различные варианты миопатии Бетлема обус-

ловлены дефектной структурой микрофибриллярного кол-

лагена VI типа, выполняющего в эндомизии и перимизии

скелетных мышц роль моста между клетками и внеклеточ-

ным матриксом. Предполагается, что дефекты коллагена

типа VI могут оказывать влияние на процессы дифферен-

цировки миобластов либо, что более вероятно, на струк-

турную организацию внеклеточного матрикса.

При целом ряде миопатии причиной дистрофических

процессов является накопление в цитоплазме и/или в ядрах

мышечных клеток гистологически идентифицируемых

включений, молекулярные механизмы формирования

которых могут быть совершенно различными. Так при

окулофарингеальной миопатии тубулофиламентные

включения образуются за счет небольшого увеличения

полиаланиновой цепочки в поли(А)-связывающем белке 2,

присутствующем в клетках главным образом в димерной или

в олигомерной формах. Показано, что полиаланиновые

олигомеры чрезвычайно устойчивы к химической денатурации

и энзиматической деградации. Возможно, олигомеры поли(А)-

связывающего белка 2, составленные из достаточного числа

мутантных молекул, могут накапливаться в ядрах в качестве

филаментных включений и вызывать гибель клеток. Подобная

агрегация мутантных белков с удлиненными полиглютами-

новыми треками обнаружена в ядрах нейронов по крайней

мере при четырех нейро-дегенеративных заболеваниях,

обусловленных экспансией CAG-повтора: при хорее

Гентингтона, двух формах спиноцеребеллярной атаксии и при

денторубральной паллидо-люисовой атрофии (данные

нозологические формы будут рассмотрены во второй части

монографии).

Накопление в саркоплазме сердечной и скелетных

мышц плотных гранулофиламентных агрегатов, содержащих

десмин, является причиной развития аутосомно-доминант-

ной миопатии, дебютирующей во взрослом возрасте слабос-

тью проксимальных и дистальных мышц конечностей в соче-

тании с кардиомиопатией и катарактой. Десмин принадлежит

семейству промежуточных филамент типа III, участвующих в

поддержании структурной целостности мышц. Образование

патологических десмин-содержащих агрегатов может быть

следствием аномалий в самом десмине или во взаимодей-

ствующем с ним белке — аВ-кристаллине. Это мажорный бе-

лок хрусталика, присутствующий также в сердечной и в ске-

летных мышцах. Описаны и другие формы миопатии с фила-

ментными включениями в мышечных волокнах. Однако мо-

лекулярная природа образования этих включений остается

пока неизвестной.

Мутации мтДНК, в том числе делеции и дупликации,

приводящие к дефициту одного или нескольких ферментов в

митохондриальной респираторной цепи, а также мутации в

генах тРНК ответственны за наследственные заболевания,

получившие название митохондриальных энцефаломиопатий.

Мышечная слабость часто выступает в качестве одного из

ведущих симптомов при этих болезнях, которые, как прави-

ло, носят мультисистемный характер. Митохондриальные

энцефаломиопатий не обязательно обусловлены дефектами

мтДНК, а могут быть связаны как с доминантными, так и с

рецессивными мутациями в аутосомных генах.

И наконец, недостаточность активности ряда мышеч-

ных ферментов служит причиной развития относительно до-

брокачественных метаболических миопатии.

Остановимся более подробно на каждом из перечис-

ленных выше заболеваний.

1.2. Миодистрофия Дюшенна/Беккера

и дюшенно-подобные

аутосомно-рецессивные миопатии

Миодистрофия Дюшенна и аллельный ей вариант мио-

дистрофии Беккера — наиболее частая и хорошо изученная

форма тяжелой нервно-мышечной патологии. Ген, ответст-

венный за эти два заболевания, был открыт методами обрат-

ной генетики около 15 лет тому назад. Это открытие сопро-

вождалось не только идентификацией белка, дефектного при

миодистрофии Дюшенна/Беккера и получившего название

дистрофин, но и выявлением целой серии его укороченных

изоформ — апо-дистрофинов, способных выполнять в раз-

личных типах клеток спецализированные функции, отличные

от функций дистрофина. Вслед за открытием дистрофина было

описано более десятка других до этого неизвестных белков,

тесно связанных с дистрофином и образующих так называе-

мый дистрофин-ассоциированный комплекс. Оказалось, что

основной причиной развития патологических процессов при

дюшенно-подобных миопатиях является разрушение транс-

мембранного дистрофин-ассоциированного комплекса бел-

ков. Подобная деструкция может происходить вследствие

генетических дефектов либо в самом дистрофине, как это

наблюдается у больных с миодистрофией Дюшенна/Беккера,

либо в других белках дистрофин-ассоциированного комплек-

са и это в свою очередь может явиться причиной развития

гораздо более редких аутосомно-рецессивных дюшенно-по-

добных миопатии. Однако мутации в генах, кодирующих бел-

ки дистрофин-ассоциированного комплекса, сопровождающи-

еся, как правило, частичным или полным его разрушением,

не всегда реализуются в форме таких миопатии, а часто мо-

гут приводить к различным вариантам конечностно-поясных

и некоторых других мышечных дистрофий, о чем речь пой-

дет ниже. В большинстве случаев точная диагностика ауто-

сомно-рецессивных дюшенно-подобных миопатии возможна

только на базе молекулярно-генетического анализа.