Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Заболевания нервно-мышечной системы

Подождите немного. Документ загружается.

ГЛАВА 3

БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ

ПОРАЖЕНИЕМ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО

ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕВРОНА

3.1. Общая характеристика

В данную группу заболеваний включены проксималь-

ные детские спинальные амиотрофии, спинально-бульбарная

мышечная атрофия позднего возраста, или болезнь Кенне-

ди, наследственные полинейропатии и боковой амиотрофи-

ческий склероз. Общая молекулярно-генетическая характе-

ристика этих болезней представлена в табл. 11.

Таблица 11

Молекулярно-генетическая характеристика болезней с

преимущественным поражением периферического

двигательного неврона

Нозологическая форма,

MIM

Ген,

локализа-

ция

Белок, функции

Спинальная

SMN1 белок выживания

амиотрофия,

тип I, болезнь

Верднига-Гоффмана,

253300;

тип II, хроническая,

253550;

тип III, болезнь

Кугельберга-Веландер,

253400

NAIP

двигательных

нейронов - белок

РНП-комплекса,

участвующий в метаболизме

и процессинге мРНК

ингибитор

нейронального

апоптоза

H4F5

белок сплайсинга

5q12.2-q13

Продолжение табл. 11

Спинально-бульбарная

мышечная атрофия

(болезнь Кеннеди);

синдром тестикулярной

феминизации, 313200

Xq11-q12

андрогеновый рецептор

Болезнь

Шарко-Мари-Тус

тип 1 В, 118200;159440;

синдром

Дежерин-Сотта,

145900

СМТ1В,

MPZ,

МРР,

1q23-q25

главный структурный белок

периферического миелина

Р(0)

Болезнь

Шарко-Мари-Тус

тип IА, 118220;

синдром

Дежерин-Сотта,

145900

СМТ1А,

РМР22

17р11.2

Ртр-22 - интефальный белок

компактного миелина

периферической нервной

системы

Нейропатия

наследственная

со склонностью

к парезам, 162500

HNPP,

РМР22

17р11.2

периферический белок

миелина 22

Болезнь

Шарко-Мари-Тус

Х-сцепленная,

302800; 304040

СМТХ1,

СХ32

Xq13-q21

коннексин 32

Боковой

амиотрофически

склероз, 105400

ALS1,

SOD1

21q22.1-q22.2

Cu/Zn-супероксид-дизмутаза

Клинически выделяют три типа спинальной мышечной

атрофии. Первый тип детской спинальной амиотрофии — бо-

лезнь Верднига-Гоффмана, II тип — хронический или промежу-

точный и III тип — болезнь Кугельберга-Веландер. Оказалось,

что клинически гетерогенная группа проксимальных детских

спинальных амиотрофии представляет собой аллельные вари-

анты мутаций одного или, точнее, группы тесно сцепленных ге-

нов, локализованных в необычной чрезвычайно нестабильной

области генома человека, получившей название SMA (spinal

192

muscular atrophy) области. SMA-область в длинном плече хро-

мосомы 5 размером около 850 кб характеризуется присутстви-

ем различных повторяющихся низкокопийных элементов, мно-

жественных копий отдельных генов, необычных экспрессируе-

щихся интрон-содержащих псевдогенов, функциональные копии

которых разбросаны по всему геному.

Около 93% больных со спинальной мышечной атрофией

любого типа несут гомозиготные делеций в гене выживания

двигательных нейронов — SMN1, расположенном в SMA-обла-

сти. Остальные пациенты содержат подобные делеций в гете-

розиготном состоянии, при этом в гомологичной хромосоме у

них обнаруживаются либо сплайсинговые мутации, либо мис-

сенс-мутации, локализованные, как правило, в З'-конце гена

SMN1. Белок выживания двигательных нейронов присутствует

в цитоплазме и в ядрах клеток, причем ядерная форма белка

найдена в структурах, ассоциированных с гетерогенными ядер-

ными рибонуклеопротеиновыми частицами, предположительно

участвующими в метаболизме и процессинге мРНК. Мутантные

формы белка утрачивают способность к олигомеризации.

Наличие гомозиготных делеций или повреждающих мута-

ций в SMN1 является необходимым, но недостаточным услови-

ем для развития болезни, так как в небольшом проценте случа-

ев гомозиготные делеций в гене SMN1 присутствуют у асимпто-

матичных родственников больных. В непосредственной близо-

сти от SMN1 идентифицированы еще три гена, часто вовлекае-

мые в делеций у пациентов с различными формами спиналь-

ных амиотрофий. По-видимому, два из них имеют отношение к

патогенезу заболевания. Это ген ингибитора нейронального

апоптоза — NAIP — и ген H4F55. Продукт гена H4F55, так же

как белок выживания двигательных нейронов, ко-локализован

с малыми ядерными рибонуклеопротеиновыми комплексами,

участвующими в процессе сплайсинга. Гены NAIPn H4F55 деле-

тированы соответственно у 50% и у 90% больных с I типом за-

болевания. Нельзя исключить вклад в патогенез спинальной

мышечной атрофии и экспрессирующегося гена SMN2, гомоло-

гичного SMN1 и также расположенного в SMA области.

Согласно современным представлениям, для развития

спинальной мышечной атрофии необходима утрата или му-

тационное повреждение хотя бы в одном из трех генов SMN1,

NAIP и H4F5. Болезнь возникает при гомозиготном состоя-

нии мутаций (обычно — делеций) в гене SMN1, при этом раз-

личия между клиническими формами спинальной мышечной

атрофии определяются тремя основными факторами: нали-

чием или отсутствием гомозиготных делеций в генах NAIP и

H4F5 (или иных мутаций, существование которых в настоя-

щее время не может быть исключено) и числом центромер-

ных копий гена SMN2 (две — в случае типа I и от трех до

пяти — в случае болезни II и III типа).

По некоторым оценкам, до 30% взрослых форм спиналь-

ных мышечных атрофии не связаны с мутациями в SMA-об-

ласти. Особенно отчетливо отсутствие такой связи просле-

живается на аутосомно-доминантных вариантах заболевания.

Среди них мышечная атрофия Шарко-Мари-Тус, обозначае-

мая также как дистальная наследственная моторная нейро-

патия типа II (MIM 158590). Ген НММ2,ответственный за это

заболевание картирован в длинном плече хромосомы 12 в

области 12q24e 13-сМ интервале между маркерами D12S86

и D12S340 (Timmerman et al., 1996).

К спинальным мышечным атрофиям позднего возрас-

та относится болезнь Кеннеди — спинально-бульбарная мы-

шечная атрофия. Это сцепленное с полом нейродегенератив-

ное заболевание обусловленно увеличением длины микро-

сателлитного CAG-повтора, расположенного в гене адрено-

рецептора(АР) и кодирующего цепочку из полиглютаминов.

Подробная молекулярно-генетическая характеристика подоб-

ных заболеваний, относящихся к группе болезней экспансии,

будет представлена во второй части монографии. Для болез-

ней, вызванных экспансией CAG-повтора, характерна мед-

ленно прогрессирующая деградация нейронов в специфиче-

ских отделах мозга. Дегенеративным процессам предшест-

вует накопление в ядрах нейронов нерастворимых устойчи-

вых к протеолизу белковых агрегатов. Наличие подобных

194

ядерных и/или цитоплазматических включений доказано в

отношении по крайней мере шести подобных заболеваний,

включая спинально-бульбарную мышечную атрофию. Эти

образования, состоящие из гранул и филамент, окрашивают-

ся специфическими антителами только на те участки соот-

ветствующих белков, которые содержат полиглютаминовые

треки. По-видимому, процессинг мутантных белков при бо-

лезнях, вызванных экспансией CAG-повтора, сопровожда-

ется образованием укороченных фрагментов с удлиненны-

ми полиглютаминами, способных транспортироваться в ядра

и накапливаться там в составе белковых агрегатов. Ядерные

включения окрашиваются также антителами наубикитин, что

доказывает их устойчивость к убикитин-опосредованному

протеолизу. Накопление подобных агрегатов в нейрональных

клетках индуцирует апоптоз и является одной из основных при-

чин развития специфических нейродегенеративных процессов.

Наследственные полинейропатии включают в себя раз-

личные формы болезни Шарко-Мари-Тус и синдрома Деже-

рин-Сотта. Это большая генетически гетерогенная группа за-

болеваний со сходной клинической картиной. Перонеальная

мышечная атрофия, — или болезнь Шарко-Мари-Тус, — наи-

более распространенная наследственная периферическая

нейропатия у человека. Известны аутосомно-доминантные,

аутосомно-рецессивные и сцепленные с полом формы забо-

левания. Чаще встречается I тип моторной и сенсорной ней-

ропатии с аутосомно-доминантным характером наследова-

ния. При II типе полинейропатии с аутосомно-доминантными

и аутосомно-рецессивными формами наследования болезнь

дебютирует в более позднем возрасте. Ill аутосомно-доми-

нантный тип наследственной сенсорной и моторной нейро-

патии идентифицируют с болезнью Дежерина-Сотта. Выде-

ляют также моторные и сенсорные нейропатии с Х-сцеплен-

ным доминантным и рецессивным типом наследования.

Молекулярный анализ показал, что существуют две

генетические формы заболевания со сходной клинической

картиной полинейропатии I типа — 1А и 1В. Более чем в

195

половине случаев болезнь развивается вследствие гипер-

продукции интегрального мембранного белка компактного

миелина периферической нервной системы, получившего

название Ртр-22 — периферический миелиновый белок-

22. Гиперпродукция белка происходит вследствие дупли-

каций области локализации гена РМР22, присутствующих

у 70—90% пациентов с типом IA болезни Шарко-Мари-Тус.

Таким образом, это заболевание является уникальным

случаем наследуемой частичной трисомии, при которой

идентифицирован главный и, возможно, единственный ген,

связанный с данной патологией. В гораздо более редких

случаях у пациентов обнаруживаются гетерозиготные му-

тации в гене РМР22, также приводящие к клинике мотор-

ной и сенсорной нейропатии I типа. Интересно отметить,

что гипопродукция периферического миелинового белка-

22, происходящая вследствие делеции области локализа-

ции гена РМР22, является причиной другой формы доми-

нантной нейропатии с возможным развитием парезов

вследствие сдавления ствола нерва.

Вторая генетическая форма полинеропатий I типа —

IB связана с дефектами главного структурного белка пе-

риферического миелина — Р(0). Р(0) составляет более 50%

всего белка, присутствующего в оболочках периферичес-

ких нервов. В центральной нервной системе Р(0) не обна-

ружен. Это интегральный мембранный белок, связываю-

щий соседние ламеллы посредством гомофильных взаимо-

действий, что обеспечивает компактизацию и стабилиза-

цию всего миелинового комплекса. Большинство мутаций,

идентифицированных у пациентов с формой IB болезни

Шарко-Мари-Тус, сопровождаются заменой или потерей

одной из аминокислот во внеклеточном домене Р(О), иг-

рающем значительную роль в миелиновой мембранной

адгезии. В то же время синдром Дежерина-Сотта не явля-

ется генетически самостоятельной нозологической фор-

мой, а представляет собой аллельные варианты болезни

Шарко-Мари-Тус двух разных типов 1А и 1В.

196

Из всех доминатно наследуемых форм болезни Шарко-

Мари-Тус около 20% составляет II тип нейрональной поли-

нейропатии, также представляющий генетически гетероген-

ную группу заболеваний. II тип болезни Шарко-Мари-Тус вклю-

чает по крайней мере четыре формы — 2A-2D. Несмотря на

клиническое сходство аксональных и нейрональных форм

заболевания, между ними, по-видимому, существуют фунда-

ментальные различия, поскольку СМТ2-гены не является

аллельными вариантами ни одного из СМТ1-генов, картиро-

ванных к настоящему времени.

Х-сцепленная доминантная форма болезни Шарко-

Мари-Тус обусловлена мутациями в гене бета коннексина 32

(Сх32), активно экспрессирующемся в периферической нерв-

ной системе. Коннексины участвуют в образовании межкле-

точных каналов за счет совмещения мембранных пор. По

этим каналам может осуществляться прямой обмен неболь-

шими молекулами и ионами между соседними клетками и роль

таких контактов особенна важна в синаптической передаче.

Недавно было показано, что наследственные дефекты дру-

гих бета коннексинов 26 и 31 лежат в основе развития двух

различных форм изолированной нейросенсорной тугоухости.

В связи с этим уместно вспомнить, что тугоухость как симптом

часто входит в комплекс невральной полинейропатии.

Идентификация других генов, ответственных за наслед-

ственные формы полинейропатии, пока не проведена, одна-

ко не исключено, что один из аутосомно-рецессивных вари-

антов болезни Шарко-Мари-Тус связан с дефектом белка

2 периферического миелина.

Последним из заболеваний в этой главе мы рассмотрим

боковой амиотрофический склероз, который в 10% случаев

носит семейный характер с чертами аутосомно-доминантного

наследования с неполной пенетрантностью. В значительном

проценте семейных случаев заболевания первичным биохими-

ческим дефектом оказывается Cu/Zn-связывающая супероксид-

дисмутаза (СОД1). Предложено несколько возможных механиз-

мов для объяснения патогенного действия мутаций в гене SOD1

197

и избирательной гибели двигательных нейронов при семейном

боковом амиотрофическом склерозе. Наиболее вероятным

кажется предположение о том, что дестабилизация конформа-

ционной структуры мутантной СОД1 сопровождается ее агре-

гацией и формированием комплексов, преципитирующих в дви-

гательных нейронах. Такая возможность не исключена, если

учесть, что Cu/Zn-связывающая супероксиддисмутаза относит-

ся к числу мажорных белков, составляющих от 0.5% до 1 % всех

цитоплазматических белков нейронов. Более того, в астроци-

тах и клетках Шванна спинного мозга некоторых пациентов,

умерших от бокового амиотрофического склероза, обнаружи-

ваются внутриклеточные включения, подобные тельцам Леви,

обладающие СОД1 -иммунореакгивностью. Эти находки позво-

ляют предполагать единый патогенетический механизм для та-

ких разных заболеваний, как боковой амиотрофический скле-

роз, болезни мышц, обусловленные накоплением цитоплазма-

тических и/или ядерных включений, нейродегенеративные за-

болевания, вызванные экспансией полиглютаминового трека,

болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, прионовые болез-

ни. Данную проблему мы предполагаем обсудить более подробно

в заключительной, пятой части монографии.

3.2. Спинальные мышечные атрофии

Наследственно обусловленное поражение мышечной си-

стемы вторичного характера, возникающее в результате денер-

вационного процесса, относят к группе мышечных атрофии.

Денервация при спинальных амиотрофиях происходит на уров-

не моторных клеток передних рогов спинного мозга или в соче-

тании с их аналогами — двигательными ядрами черепных нер-

вов. Отмеченная локализация патологического процесса обус-

ловливает развитие вялых параличей, составляющих основу

клинического синдрома. Детские спинальные мышечные атро-

фии в зависимости от особенностей клинических проявлений и

преимущественной локализации параличей делят на прокси-

мальные и дистальные. Более редкая детская дистальная спи-

нальная амиотрофия в настоящей работе не обсуждается в связи

с отсутствием сведений о характере молекулярного дефекта.

198

Достаточно изученной и более многочисленной явля-

ется группа проксимальных детских спинальных амиотрофий.

Выделяют три типа детских спинальных амиотрофий. Все три

типа объединяет аутосомно-рецессивный характер наследо-

вания, локализация патологического процесса в моторных

клетках передних рогов спинного мозга, симметричные пе-

риферические параличи конечностей, прогрессирующее те-

чение болезни, ранняя инвалидизация и летальный исход,

обусловленный вовлечением в процесс мышечной системы,

обеспечивающей дыхание. Дети, страдающие спинальными

амиотрофиями, отличаются нормальным интеллектом.

Параклинические методы, используемые для диагнос-

тики заболевания и определения уровня поражения перифе-

рического отдела нервной системы, дают сходные результа-

ты. Исследование мышечных биотоков (ЭМГ-показатели) чет-

ко определяют локализацию процесса в моторных клетках

передних рогов спинного мозга. Учитывая системность про-

цесса, любая из исследуемых скелетных мышц обнаружива-

ет специфические изменения. Данные мышечной биопсии

указывают на характерную для спинального процесса пучко-

вую мышечную атрофию. Биохимические исследования, на-

правленные на определение активности сывороточных фер-

ментов, участвующих в мышечном метаболизме, определя-

ют вторичный характер поражения скелетных мышц.

а) Проксимальные детские спинальные мышечные

атрофии. Тип 1, болезнь Верднига-Гоффмана (MIM:

253300). Тип 2, промежуточный (MIM: 253550). Тип 3,

мягкая спинальная амиотрофия Кугельберга-

Веландер (MIM: 253400)

1. Клиническая характеристика заболевания

Общая частота спинальных мышечных атрофии —1 на

6—10 тысяч новорожденных. Распространенность заболева-

ния: от 2 до 3.3 на 100 000 населения. Частота гетерозигот-

ного носительства:1 на 40—60. Это второе после муковисци-

199

доза наиболее частое сублетальное моногенное заболева-

ние с аутосомно-рецессивным типом наследования. Извест-

ны ранние формы, проявляющиеся с рождения, а также состо-

яния, симптомы которых возникают в более поздний период с

относительно мягким прогрессированием. Особенности клини-

ки детской спинальной амиотрофии хорошо представлены в оте-

чественной литературе (Савельева—Васильева,1972).

Различают три типа спинальной мышечной атрофии.

Первый тип детской спинальной амиотрофии известен как

болезнь Верднига-Гоффмана. В связи с быстрым прогресси-

рованием заболевание получило название «острая форма

детской спинальной амиотрофии». Иногда ее называют «ран-

няя или врожденная детская спинальная амиотрофия». Пер-

вые признаки болезни могут проявить себя уже во внутриут-

робном периоде недостаточно активным шевелением плода.

В этих случаях мышечная слабость и гипотония отмечаются

с первых дней жизни. Неврологический статус ребенка укла-

дывается в широкое понятие «вялый ребенок», не ограни-

ченное спинальной амиотрофией. Как правило, с первых дней

жизни вялые парезы всей поперечно-полосатой мускулату-

ры (мышцы шеи, туловища, конечностей) снижают физиоло-

гическую мышечную гипертонию конечностей, обусловлива-

ют угнетение рефлексов новорожденных. Даже жизненно

важные защитный и сосательный рефлексы могут быть сни-

жены или отсутствовать. Своеобразна поза больного. Она

напоминает позу лягушки. Верхние конечности отведены в

плечевых суставах, слегка согнуты в локтевых и пронирова-

ны в лучезапястных. Нижние конечности отведены в тазобе-

дренных суставах, согнуты в коленных и голеностопных. Сто-

пы согнуты, отведены. Грудная клетка обычно деформирова-

на. Она имеет вид «колокола» — верхняя апертура умень-

шена в размере, нижняя расширена. Типична деформация

грудины. Она может иметь килевидную или воронкообраз-

ную форму. Мышечный тонус диффузно снижен, активные

движения конечностей ограничены. Ограничение касается

как проксимальных, так и дистальных отделов. Нет четкой

200