Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

о-. м- и л-ТОЛУИДИНЫ

111

для кролика равна 40 мг/м'

по изменению характеристик сгибательного рефлекса

(Закабунина).

Одним из наиболее характерных проявлений острого отравления Т. служит

метгемоглобинемии. В зависимости от вида животных, дозы и пути введения

уровень MtHb под влиянием Т. повышался до различных цифр (Smith; Mc Lean

et al.; |4|):

Изомер

толуидина

Вид жи-

вотных

Путь вве-

дения

Доза

Максималь-

ный уровень

MIHb, %

Время

о-Т.

Кошки в/в 0,25 ммоль/кг 64,5

3 ч

Крысы в/ж

0,85 г/кг 19,9 1.5 ч

Крысы

('/•: ЛД

511

)

м-Т.

Кошки

в/в 0,25 ммоль/кг 60,8 4 ч

Крысы в/ж 0,7 г/кг 32,6 3 ч Крысы в/ж

('/->ЛДг„.)

п-1.

Кошки

в/в

0,25 ммоль/кг

34,3 2 ч

Крысы в/ж

0,38 (У

ЛД

„)

24,9 1,5 ч

в/б 0,5 ммоль/кг

6.4 10 мин

Введение крысам в/ж '/

ЛД50 о-, м- и п-1. вызывает появление MtHb,

максимальный уровень которого достигает в среднем 20, 33 и 25% соответственно.

Параллельно с пиком метгемоглобинемии у крыс (24 ч после затравки) наблю-

дается двухкратное снижение HbO по сравнению с исходным уровнем [4].

Несколько позже появляются тельца Гейнца, количество которых достигает 60%

(я-Т.) и даже 100% (о- и .и-Т). Полное восстановление гематологических пока-

зателей наступает спустя 7—10 сут с момента воздействия.

По данным Rotaru, Goldstein, острое п/к отравление крыс о-Т. на уровне

ЛД50 наряду с изменениями красной крови вызывает поражение печени и почек,

снижение на 4—7 день активности каталазы крови с нормализацией к 14 дню.

В ткани мозга снижается активность сукцинатдегидрогеназы и возрастает актив-

ность цитохромоксидазы. Морфологически спустя 72 ч после инъекции обнаружены

диффузные нарушения проницаемости сосудов, дистрофические изменения в

миокарде, генато-ренальной системе и нервной ткани, гиперплазия ретикуло-

гистиоцитарных элементов, увеличение содержания ферритина в селезенке.

Минимально действующая доза м-Т. при однократном нанесении н/к кроликов

2 4 мг/кг по изменению характеристик сгибательного рефлекса (Закабунина).

Поступление через кожу крыс о-Т. в дозах 0,498 и 0,298 г/кг вызывало

появление двухъядерных гепатоцитов, их некробиотических и некротических

изменений, неравномерной зернистости цитоплазмы. В почках ядерная субстанция

эндотелия клубочков и эпителия извитых канальцев интенсивно прокрашивалась,

в сердце снижалось количество клеточных элементов соединительной ткани.

Человек. Единичные случаи острого отравления T описаны как казуисти-

ческие вследствие неосторожного обращения с ними в быту или на производстве

(Wuertz et аI.; Faivre et al.). Наиболее характерный признак отравления —

метгемоглобинемии, приводящая к цианозу и развитию острой гемолитической

анемии. Острое отравление о-Т. может сопровождаться циститом. Симптомы

тяжелого острого отравления развиваются при вдыхании 400 —610 мг/м

паров

о-Т.; концентрации 26—100 мг/м

вызывают легкие признаки отравления (Hender-

son, Haggard).

Пороговые концентрации о-Т. по запаху 1 мг/л, по привкусу 2,5 мг/л, по

влиянию на санитарный режим водоемов — ниже I мг/л. Порог ощущения запаха

п-Т. в воде равен 0,4 мг/л (Лункин).

Повторное отравление. Животные. При введении в/ж крысам '/s ЛД50 о-

и п-Т. на протяжении 20 дней гибели не наблюдалось (Лункин). При 28-кратном

112

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

введении о-, я- и л-Т. в/ж крысам в возрастающих дозах от 0,1 ЛД

> до 1,12 ЛД

выявлен слабо выраженный кумулятивный эффект [4].

Ежедневное 30-кратное введение в/ж крысам

ЛД50 о-, я- и л-Т. вызы-

вало подъем уровня MtHb до 5% (о- и л-Т.) и 7% (я-Т.), сульфгсмогло-

бинемию порядка 3% (я-Т.) и 2% (о- и л-Т.), появление телец Гейнца до

70—87%. Стойко снижался уровень HbO до 81 - 102 r/л (в контроле 112—

Ifi г/л).

Количество эритроцитов снижалось (4,7—5,6-10

/л в опыте, 6,0—6,2-10'

/л

в контроле). Анемия носила выраженный регенераторный характер, стойкий

ретикулоцитоз (75—290% в опыте при 45 -56% в контроле), повышенная стой-

кость эритроцитов к кислотному гемолизу. После 5-кратного воздействия о-Т.,

м-Т. и л-Т. появлялся лейкоцитоз, волнообразное снижение уровня SH rpynn

крови. К концу 30-кратной затравки увеличивался коэффициент массы селезенки.

Влияние Т. на функцию печени проявляется угнетением активности цсруло-

плазмина, ретенцией бромеульфалеина в крови (м- и п-Т.), увеличением коэффи-

циентов массы печени (о и л-изомеры), падением содержания витамина С

(л-Т.). Морфологически в печени крыс наблюдалось мутное набухание, а также

балонная дистрофия гепатоцитов. В отдельных случаях вокруг печеночных триад

или центральных вен обнаруживались лимфогистиоцитарные инфильтраты.

Под влиянием о- и я-Т. в купферовских клетках печени умеренно накапливается

гемосидерин.

Изомеры Т. обладают нефротоксическим действием, характеризующимся

протеинурией, азотемией (за счет мочевины и креатинина) и повышенным выде-

лением хлоридов с мочой (л-Т.). В почках было выявлено поражение каналь-

цевого и сосудисто-межуточного аппарата.

Общетоксическое действие Т. при повторном отравлении сопровождалось

гибелью единичных животных, отставанием прироста массы тела и увеличением

коэффициентов массы печени, сердца, селезенки, надпочечников и почек (я-Т.),

падением витамина С в печени (л-Т.) (Василенко).

Введение в/б в течение 3 дней 75 мг/кг о-Т. повышало активность микро-

сомальной арилгидроксилазы в печени, легких и особенно почках. Одновременно

возрастала активность НАДФ

•

Н-цитохром-С-редуктазы и цитохрома B

в печени,

я- и л-Т. вызывали повышение активности глутатион-5-трансферазы цитозоля

гепатоцитов. При воздействии л-Т. возрастала активность эпоксигидроксилазы

цитозоля гепатоцитов при одновременном падении активности гидроксилазы,

аминопириндеметилазы печени и цитохрома Р-450 (Gnojkowski et al.).

о- и я-Т. вызывают частичную гибель крыс (4 животных из 6 и 2 — из 6)

при повторном 10-кратном погружении их хвостов на

/з в пробирку с веществом

на 4 ч. У выживших животных развивались все признаки анемии на фоне мет-

и сульфгемоглобинемии. Близкие к этому, но несколько менее выраженные изме-

нения красной крови прослежены и под влиянием л-Т. После 10 аппликаций отме-

чалось падение массы тела, увеличение коэффициентов массы печени, почек,

селезенки и сердца (я-Т.) и дефицит витамина С в селезенке (я-Т.). л-Т. при

прочих равных условиях вызывал только рост коэффициента массы селезенки

(Василенко). При погружении хвостов крыс на

/з в течение 4 ч в о-Т. или его

раствор в подсолнечном масле (1:1) отмечено снижение ректальной температуры,

изменения мышечной работоспособности, а также изменения коэффициентов

массы печени и увеличение селезенки и семенников (Малышева и др., 1983).

Хроническое отравление. Животные. Введение в/ж в течение 3 мес. трижды

в нед. крысам в эквивалентных дозах, равных 'Д ЛД50 о-, я- и л-Т., сопровож-

далось анемией регенераторного типа. Снижался уровень Hb до 103 г/л (о-Т.),

98 г/л (я-Т.) и 102 г/л (л-Т.). Падало число эритроцитов. Наблюдался стойкий

ретикулоцитоз (71 103% о-Т., 73—143% я-Т., 57—162% л-Т.), повышалась

кислотная резистентность эритроцитов (удлинение времени максимума и конца

гемолиза). Возрастал уровень MtHb до 5—7%, появлялся SfHb

(

свыше

%),

тельца Гейнца (я-Т.: 17,4—32%; о-Т.: 9,6—31,1%; л-Т.: 6,3- 11,3%). Снижалось

содержание SH rpynn крови, увеличивались коэффициенты массы селезенки. IIo

токсическому действию на красную кровь я- и л-Т. более активны в сравнении

с о-Т. Гепатотоксического эффекта не выявлено. Наблюдались протеинурия

о-. м- и л-ТОЛУИДИНЫ

113

(л-Т.) и возрастание остаточного азота крови (о-, м- и л-Т.). Выявлено отставание

прироста массы тела, возрастание относительной массы внутренних органов,

наиболее характерное для л-Т. Хроническое воздействие Т. сопровождалось

снижением уровня SH rpynn сыворотки (данные автора).

Ежедневное введение в/ж крысам в течение 2,5 мес. '/ю ЛД50 о-Т. и

'/го ЛД50 л-Т. повышало число ретикулоцитов до 50—65%, вызывало метгемогло-

бинемию, снижение Hb, падение числа эритроцитов, уменьшение содержания ви-

тамина С в надпочечниках, печени, селезенке. В/ж введение крысам в течение

5 мес.

/зо ЛД50 о-Т. повышало содержание ретикулоцитов. В аналогичных

условиях доза '/40 ЛД50 для о-Т. является подпороговой, для л-Т. недействующей

(Лункин).

Крысам в течение 24 мес. вводили 1 раз в неделю п/к о-, м- и л-Т. в дозе

30 мг. Только под влиянием о-Т. у 12 крыс из 50 (т. е. в 40% случаев) появились

опухоли при £Д = 2,55 г и выше (до 3,15 г), различные по микроструктуре и

локализации (Генин и др.). Это согласуется с данными Russfield et al. и

Weisburger et al. о возможности моделирования опухолей мочевого пузыря

у крыс при длительном пероральном введении о-Т.

При п/к введении изомеров Т. мышам линии CC 57 коричневым в дозе 5 мг

I раз в нед. в течение 17—22,5 мес. опухоли появились у 7 мышей (20%) после

введения им £Д от 115 мг до 505 мг. Опухоли имели различную локализацию,

в трех случаях были доброкачественные, в остальных четырех — злокачественные

(Плисс). л- и м-Т. при прочих равных условиях бластомогенной активностью

не обладают.

Трем собакам ежедневно 5 раз в нед. вводили сначала путем скармливания,

а затем через желудочный зонд о-Т. в дозе 125 мг в течение длительного времени.

Через 1140 дней одна из собак погибла от гепатита (£Д = 826 г). На вскрытии

в печени обнаружены очаги некроза с явлениями жировой дистрофии. У двух

собак спустя 9 и 11 лет (£Д= 1630,4 и 2707,6 г соответственно) в мочевом

пузыре обнаружены папилломатозные разрастания (Плисс).

Ингаляция крысами 3 мг/м

изомеров Т. в течение 4 мес. вызывала при дейст-

вии л-Т. частичную гибель, отставание прироста массы тела. При воздействии

м- и л-изомеров нарушалось соотношение процессов возбуждения и торможения

в нервной системе с преобладанием возбуждения (уменьшение СПП) и с преобла-

данием торможения (рост СПП) под влиянием о-Т. (4).

л-Т. вызывал снижение уровня Hb, укорочение времени свертывания крови

и волнообразное снижение числа эритроцитов без нормализации сдвига

спустя 1 мес. после окончания ингаляции. Повышалась регенераторная способ-

ность эритропоэза (ретикулоцитоз, повышение кислотной резистентности эритро-

цитов). Под влиянием м-Т. гематологические сдвиги были менее выражены

(тенденция к ретикулоцитозу и повышение стойкости к кислотному гемолизу).

Отмечалось также снижение SH-групп крови в начальный период затравки

и стойкое удлинение времени свертывания крови, сменявшееся укорочением

в период восстановления. Влияние на показатели гемокоагуляции сказывалось

также увеличением уровня фибриногена (м- и л-Т.) и повышением актив-

ности факторов протромбинового комплекса в начале затравки м-Т. Активность

церулоплазмина в плазме претерпевала фазные изменения. о-Т. в концентрации

3 мг/м

вызывал лишь удлинение времени свертывания крови на конечном этапе

затравки и его укорочение в период последействия. У отдельных животных

наблюдалась сульфгемоглобинемия 0,3—1,97%, носившая волнообразный харак-

тер, а также лейкоцитоз до 17,3-IO

/л (12,2-IO

/л в контроле).

Наиболее характерны для хронического ингаляционного воздействия Т. изме-

нения со стороны почек в виде функциональных (л-Т.) и морфологических (все

изомеры Т.) нарушений. Под влиянием м-Т. увеличивалось содержание мочевины

крови, появлялась протеинурия. Спустя 1 мес. после прекращения затравки раз-

вивались симптомы почечной недостаточности в виде нарушения азотвыделитель-

ной функции почек с нарастанием уровня мочевины крови и креатиннна сыво-

ротки соответственно до 51,3 мг% (в контроле 34,6 мг%) и 1,92 мг% (в контроле

1,38 мг%), без повышения этих же ингредиентов в моче. Падал коэффициент

114

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

массы почек при дефиците в них витамина С. В аналогичных условиях о-Т.

вызывал кратковременное повышение уровня остаточного азота, а п-Т.

—

про-

теинурию в период восстановления. Гистологические изменения в почках после

4-мес. ингаляционного воздействия (3 мг/м

) свидетельствуют о выраженной

нефротоксичности всех изомеров Т. [4]. В паренхиме почек больше всею стра-

дают извитые канальцы I и Il порядка за счет набухания клеток, вакуолизации

и «балонной дистрофии», пикноза и лизиса ядер с отторжением эпителия в просвет

канальцев и формированием белковых масс в виде цилиндров. Дистрофические

изменения отягощаются избыточным склерозированием стромы на фоне ее полно-

кровия и стазов, что приводит к недостаточному кровоснабжению и в итоге пора-

жению клубочкового аппарата, а также дегенеративным изменениям нервных

проводников. Гистохимически выявлено угнетение каталитической активности

еукцинатдегидрогеназы, особенно в проксимальных отделах нефрона. Месячный

интервал после окончания затравки не приводит к нормализации микроструктуры

ночек. В целом картина поражения ночек может классифицироваться как свое-

образная толуидиновая нефропатия, что согласуется с мнением BoeniinKliaus

0 способности Т. вызывать тубулонефрит.

Концентрация Т. 3 мг/м оценена как Г1К*р, а 0,5 мг/м

близка к недействую-

щей в условиях хронической ингаляционной затравки [4].

В процессе хронического 4-мес. эпикутанного воздействия в дозе 75 мг/кг

при той же экспозиции к концу эксперимента снижалось потребление кислорода,

изменялся СПИ, падало число эритроцитов на фоне ретикулоцитоза, повышался

уровень MtHb на начальных этапах затравки, угнеталась активность холинэстеразы

(Малышева и др., 1977). Нанесение о-Т. на кожу хвостов крыс в дозах 80 мг/кг

и 8 мг/кг в течение 4 мес. вызывало изменения морфостатуса и функции гонад

у самцов и у самок (Малышева и др., 1983). У самцов уменьшалось содержание

РНК в гомогенате семеннников до 5,99 мг/г ткани (в контроле 7,1 мг/г), усили-

вался сперматогенез, в обоих случаях более выраженный при действии 8 мг/кг.

Имело место увеличение клеток Сертоли, их ядра и ядрышка. У самок о-Т. в дозе

8 мг/кг вызывал увеличение числа желтых тел в яичниках до 16,6 (при 12,2 в

контроле). Доза 80 мк/кг усиливала атретические процессы в яичниках с одно-

временным уменьшением числа примордиальных фолликулов, нарушением эстраль-

ного цикла с удлинением фазы эструс до 5,1 сут в сравнении с 3,95 сут в контроле.

У потомства от самок, подвергавшихся н/к воздействию 80 мг/кг о-Т., масса тела

отставала от контроля, начиная с 5 сут (9,4 и 12,8 г соответственно). Спустя

1 мес. у крысят женского пола отставание прироста массы тела было более

заметным, наблюдаясь в большей мере при воздействии в дозе 8 мг/кг (68,2 г,

в контроле 93,8 г; доза 80 мг/кг — 74,8 г). У потомков женского пола от самок

после аппликации о-Т. увеличивался коэффициент массы почек (обе дозы),

яичников и сердца (доза 80 мг/кг). У мужских особей, родившихся от самок

после нанесения им 80 мг/кг о-Т., снижались коэффициенты массы селезенки

и легких. При рождении потомства от самцов, подвергавшихся н/к воздействию

80 мг/кг о-Т., у женских особей увеличивались коэффициенты массы легких

и надпочечников, у мужских особей — снижались коэффициенты массы печени

и селезенки.

Человек. У работающих в производстве о- и п-Т. от 1 до 10 лет (о-Т.:

2,05—3,3 мг/м

; п-Т.: 2,5—3,9 мг/м

) выявлено падение уровня общего и окислен-

ного Hb в среднем до 103 г/л и 99 г/л (в контроле IlO и 109 г/л), повышение

уровня MtHI) до 1,74—1,93% (в контроле 1,15%), повышение содержания рети-

кулоцитов до 8—9%о (контроль 5,3%), снижение уровня SH-групп до 600

635 мкм/100 мл (в контроле 728 мкм/100 мл). Ретикулоцитоз в пределах 15 -20%

обнаружен у '/з обследованных. Содержание MtHb (2%) обнаружено у 23 из

73 обследованных [4]. По данным Хлебниковой и др., среди 81 работающего в

производстве о-Т. (концентрации в воздухе рабочей зоны от 6 до 28,6 мг/м

) у

20 выявлена метгемоглобинемии от 6 до 19% (в среднем 9,4%).

У лиц, имевших длительный производственный контакт с о-Т. (стаж до начала

болезни от 7 до 28 лет), при цистоскопии обнаружены опухоли мочевого пузыря

(Василенко и др.).

о-. м- и л-ТОЛУИДИНЫ

115

Из 14 диагносцированных опухолей в трех случаях имел место рак мочевого

пузыря, в остальных случаях — папилломы. Развитию новообразований мочевого

пузыря предшествуют «предопухолевые циститы», сопровождающиеся дизури-

ческими явлениями (учащенное мочеиспускание, рези при мочеиспускании),

а также микрогематурией, протеинурией, усиленным выделением слущенного

эпителия мочевого пузыря. Признаки раздражения мочевыводящих путей регистри-

ровались только у лиц, подвергающихся воздействию о-Т., в меньшей степени —

комбинации о- и п-Т. В группе работающих с га-Т. частота дизурических жалоб

и других признаков раздражения мочевыводящих путей не превышала таковую

в контроле. В работах Липкина; Гусельниковой и др.; Шабада и Генина; Rubino

et al. содержатся сведения о возможности возникновения профессионального

рака мочевого пузыря под влиянием о-Т.

Местное действие. Местное действие на кожу для Т. мало характерно.

Описаны жалобы работающих на жжение кожи при попадании п-Т., исчезающие

при прекращении контакта. При продолжающемся контакте с Т. явления раз-

дражения кожи не возникают (Хлебникова и др.). Нанесение о-Т. н/к крысам

н дозах 8,80 и 750 мг/кг вызывает морфофункциональные изменения поверх-

ностных слоев кожи (Егоров и др., 1983). При кратковременном однократном

воздействии н/к крыс 0,483 г/кг о-Т. через 10 дней обнаружено снижение функций

сальных желез, а также волосяных стержней, вокруг которых имелась слабо

выраженная пролиферация эпителия наружной оболочки волосяных мешочков.

Коллагеновые волокна четко, интенсивно и равномерно окрашены пикрофуксино-

вой смесью. Аргирофильных волокон вокруг сальных желез и волос значительно

меньше, чем в контроле. При воздействии 0,298 г/кг о-Т. развивались однотипные,

но более грубо выраженные изменения сальных желез вплоть до их атрофии,

которая проявлялась ороговением, уменьшением числа клеток, сморщиванием

сальных желез, сдавлением волос набухшими и очагово утолщенными коллаге-

новыми волокнами. Аргирофнльные волокна вокруг сальных желез и волосяных

стержней едва выражены. Нарушение их структуры сводится к мелкодисперсной

аргирофилии (импрегнации), изменению структуры колластромина под влиянием

о-Т. (Кочеткова и др.).

Аппликации о-Т. крысам в дозах 750 и 80 мг/кг в течение 4 мес. вызывали

изменения поверхностных слоев кожи, а также печени.

Местное действие на слизистые глаз кролика проявлялось блефароспазмом,

светобоязнью, слезотечением, отеком и гиперемией слизистой, помутнением рого-

вицы за счет отека ее эпителия. У части кроликов развивались явления поверх-

ностного кератита с продолжающимся отеком роговой оболочки и присоединяю-

щейся десквамацией, инфильтрацией стромы и появлением десцематита. У от-

дельных животных на третий день обнаруживался дефект эпителия роговицы,

полностью исчезавший только спустя неделю. Среди изомеров Т. наиболее выра-

женным местным раздражающим действием на слизистую глаз обладает м-Т.

Мутагенность. Высушенный экстракт мочи, собранной у крыс, получавших

о-Т., вызывает усиление репарации ДНК в культуре крысиных гепатоцитов

(Probst el al.). п-T вызывает внеплановый синтез в культуре гепатоцитов крыс

(Thompson et al.). о-Т. индуцирует репарацию ДНК у бактерий и дрожжей,

вызывает хромосомные аномалии у дрожжей [11|. о-Т. проявил мутагенный

эффект по тесту обмена сестринских хроматид в костном мозге мышей, получавших

о-Т. в/б. В тесте Эймса на S. typhimurium о-Т. оказывает сомнительный мутаген-

ный эффект (Васильева и др.). м-Т. на обмен сестринских хроматид не влияет,

оказывая как и в случае о-Т. мутагенный эффект в тесте Эймса.

Хемобиокинетика. Т. поступают в организм через дыхательные пути в виде

паров и очень хорошо проникают через неповрежденную кожу ([4]; Егоров

и др., 1987). При введении крысам перорально 50 мг/кг о-Т. около 92% введенной

дозы выводится за 24 ч с мочой. В течение 72 ч с мочой выделяется 94,7%

введенного о-Т. (Cheever et al.). Основной путь превращения Т.— гидроксили-

рование ядра с образованием аминометилфенолов. Метаболитами о-, м- и и-Т.

соответственно являются 2- и З-метнл-4-аминофенолы, 4- и 5-метил-2-амино-

фенолы. Метаболиты выделяются с мочой в виде кислоторастворимых конъюги-

116

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

рованных соединений. Т. способны выделяться с мочой в неизменном виде.

После введения в/ж крысам 500 мг/кг Т. не метаболизируясь выводятся: о-Т.

21% от введенной дозы, м и я-Т.— 2,5%. Именно эта особенность токсико-

кинетики о-Т., по мнению Cheever, обуславливает его бластомогенные свойства

в отличие от ,и- и /i-Т. Не исключено, что Т. способны в организме теплокровных

окисляться по метильной группе с образованием соответствующих аминобензойных

кислот (Ekinan, Strombeck; Hook, Smyth). У собак в качестве метаболитов

м- и я-Т. обнаружены соответствующие нитрозотолуолы (Kiese), что свидетель-

ствует о традиционном окислительном метаболизме по типу N-гидроксилировання,

свойственного аминобензолам, наряду с С-гидроксилированием. Под влиянием

Geotrichum candidum о-, ,и- и я-Т. превращаются соответственно в 2,6'-, ,4,4'-

и 4,4'-азотолуол (Bordeleau, Bartha).

Гигиенические нормативы. Для паров о-Т. ПДК

,= I мг/м'

, ПДК,, ,,, -

= 0,5 мг/м

с пометкой «канцероген» и «требуется специальная защита кожи

и глаз», класс опасности 2 [Н-29]. Для паров м- и я-Т. ПДК

рз

=1 мг/м' с по-

меткой «требуется специальная защита кожи и глаз», класс опасности 2 |Н 20].

ОБУВ., в для о-Т. 0,005 мг/м

, для м- и я-Т. 0,01 мг/м

|Н-23а].

Ориентировочный ПДУ для Т. (изомер не оговорен) составляет 0.7 мг/см

с указанием, что опасность острого отравления при однократном загрязнении кожи

рук отсутствует [Н-26].

Методы определения. Хроматографическое определение изомеров Т. основано

на использовании ГЖХ на приборе с пламенно-ионизационным детектором.

Пробы отбираются в этиловый спирт. Чувствительность метола 0,1 мкг в анали-

зируемом объеме. Ошибка определения ±25%. Диапазон измеряемых концентра

ций от 1,7 до 17 мг/м

. Определению не мешают о-, м- и я-нитротолуолы |14|.

Существует фотометрический метод определения о- и я-Т., основанный на

реакции конденсации с я-диметиламинобензальдегидом, с отбором проб в уксусную

кислоту (л = 432—436 нм). Диапазон измеряемых концентраций находится в

пределах 0,3—15 мг/м

. Определению не мешают нитротолуолы, но мешают

ароматические амины. о-Т. можно определять фотометрическим методом после

реакции с Р-солью

(Л.

= 500—560 нм) с предшествующим поглощением в сосуд

с серной кислотой. Диапазон определяемых концентраций 0,5—5,0 мг/м

. Мешают

определению анилин и другие первичные амины [14].

Куренко предложен метод раздельного определения Т. и нитротолуолов при

их совместном присутствии в воздухе. Разделение нитротолуолов и Т. осуществляет-

ся поглощением Т. разбавленной серной кислотой с последующим определением

с помощью реакции азосочетания с я-иитрофенилендиазонием. Чувствительность

0,5 мкг в анализируемом объеме. Предел обнаружения 0,7 мг/м

. Для определения

суммарного содержания анилина и я-Т. в атмосферном воздухе разработан поляро-

графический метод с окислением Т. на платиновом электроде на фоне боратного

буфера с потенциалом полуволны при интегральном полярографировании, равным

0,72 и 0,66 вольт. Чувствительность 5 мкг в анализируемом объеме. Метод спе-

цифичен в присутствии я-фенилендиамина, я-анизидина, нитроанилинов и мине-

ральных кислот. Определению мешает бензидин [24].

Смывы с кожи осуществляются с помощью 1% уксусной кислоты с последую-

щим спектрофотометрическим определением Т.

Меры профилактики и индивидуальная защита — см. Анилин, за исключением

требований, содержащихся в приказе № 555 МЗ СССР о порядке проведения

периодических медосмотров. Среди лиц, занятых в производстве Т. или применении

их в качестве полупродуктов, периодические медосмотры проводятся 1 раз в 3 мес.

с участием уролога, терапевта и невропатолога (1 раз в 12 мес.) с проведением

цистоскопии 2 раза в год и общим анализом мочи 1 раз в 3 мес. Среди лиц, рабо-

тающих в условиях применения красителей на основе Т., периодические мед-

осмотры проводятся I раз в 6 мес. (осмотр терапевтом и невропатологом 1 раз

в 2 года). Кроме этого, у работающих в производствах по получению Т. и при

его применении исследуется I раз в год кровь с учетом помимо Hb, лейкоцитов

и СОЭ, эритроцитов, ретикулоцитов, MtHb, телец Гейнца, определением билирубина

и органоспецифического фермента фруктозомонофосфатальдолазы.

о-. м- и л-ТОЛУИДИНЫ

117

В качестве дополнительных мер по профилактике опухолей мочевого пузыря,

индуцируемых о-Т., рекомендуется принимать на работу, требующую контакта

с этим соединением, лиц в возрасте старше 40 лет, предоставляя им отпуск, равный

36 рабочим дням, который должен использоваться в 2 срока (Объединенный

приказ Минхимпрома и Минздрава СССР № 230/222 от 2 апреля 1969 г.).

Неотложная помощь и лечение — см. Анилин.

Василенко Н. M., Сонкин И. С., Филатов Б. Г.//Врачебное дело. 1979.

№ 4. С. 110—113.

Васильева Л. В., Пылев Jl. H., Плисс Г. Б.// Гигиена труда. 1985. № 8.

С. 16—19.

Генин Г. Б., Пылев Jl. H., Плисс Г. Б.//Гигиена труда. 1978. № 7. С. 10—15.

Гусельникова Н. А., Коган Ф. M., Константинов В. Г.//Тезисы докл. XVl Всес.

съезда гигиенистов и сан. врачей. M., 1972. С. 226—228.

Егоров Ю. Jl., Кропоткина М. А., Березняк И. В.//Гигиена и охрана окру-

жающей среды в химической промышленности: Сб. науч. труд. МЗ РСФСР/

МНИИ гигиены им. Эрисмана. M., 1987, С. 92—93.

Егоров Ю. Jl., Малышева М. В., Галицкая В. /!.//Морфологические иссле-

дования в гигиене и токсикологии. M., 1983. С. 22—27.

Закабунина М. С.// Фармак. и токсикол. 1955. Т. 18, № 5. С. 43—46.

Кочеткова Г. А., Караулова Г. Я., Иванов Ю. В.// Кожный путь поступления

промышленных ядов в организм и его профилактика. M.: МНИИ гигиены им. Эрис-

мана. 1977. С. 107—112.

Куренко Jl. Т.// Гигиена труда. 1972. № 4. С. 60.

Липкин И. Л.//Гигиена труда. 1972. № 1. С. 13—16.

Лункин В. H.// Материалы к конференции молодых научных работников.

Саратов, 1967. С. 44—48.

Малышева М. В. и др.// Кожный путь поступления промышленных ядов

в организм и его профилактика: Сб. научн. трудов НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисма-

на. M., 1977. С. 46—50.

Малышева М. В., Зайцева Е. П., Иванов Ю. В.// Гигиена труда. 1983.

№ 9. С. 47—49.

Плисс Г. Б.//О канцерогенности орто-толуидина. Warszawa. Polskie To-

warzystwo Higieny. 1979. С. 93—103.

Серебров А. И., Холдин С. А. Профилактика злокачественных опухолей.

Л.: Медицина, 1974. 290 с.

Хлебникова М. И., Гладкова Е. В., Куренко Л. 7\//Гигиена труда. 1970.

№ 8. С. 7—10.

Шабад Л. M., Генин В. /!.//Законоположения и профилактика канцероген-

ных веществ. Профилактика профессиональных опухолей. Научн. обзор ВНИИМИ,

МЗ СССР. M., 1976. С. 9—16.

Bordeleau J., Bartha R.//Canad. J. Microbiol. 1972. Vol. 18. P. 1873—1881.

Boeminghaus Н. Urologie. Dusseldorf. 1959. Цит. по Сереброву А. И., Холди-

ну С. А. Профилактика злокачественных опухолей. Л.: Медицина. 1974. 294 с.

Cheever К. L., Richards D. E., Plothick Н. В.//Toxicol. Appl. Pharmacol.

1980. Vol. 56, № 3. P. 361—369.

Dalhamn Т., Rylander R.//Arch. Envir. Health. 1970. Vol. 20, № 2. P. 1252—

1253.

Ekman B.. StrSmbeck 1. P.//Acta Physiol. Scand. 1947. Vol. 14. P. 63—79.

Faivre M.. Armand 1., Evreux 1. C.//Arch. malad. prof. 1971. Vol. 32, № 9.

P. 575—577.

Gnojkowski 1., Baer-Dubrowska W., Klimek D.//Toxicology. 1984. Vol. 32,

№ 4. P. 335—342.

Henderson V., Haggard H. Noxious Gases. New York: Reinhold. 1943.

Hook G. E., Smith 1. N.// Biochem. J. 1967. Vol. 102. P. 504—508.

Iacobson R.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1972. Vol. 22, № 1. P. 153—154.

Kiese M.//Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 1963. Vol. 244. P. 387—404.

118 ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

Mc Lean S., Starmer G. A., Thomas G.//J. Pharm. Pharmac. 1969. Vol. 21.

№ 10. P. 441 — 450.

Probst G. V., Hill L. E., Thompsen C. Z.//Environm. Mutagenes. 1982. Vol. 4,

№ 3. P. 327—328.

Rotaru G., Goldstein J.//Igiena. 1966. Vol. 15, № 5. P. 283—290.

Rubino G. F., Scansetti G., Pioletto G.// Environm. Res. 1982. VOJI. 27, № 2.

P. 241-254.

Russfield A. B. et al.//Toxicol. Appl. Pharmacol. 1973. Vol. 25. P. 446.

Smith R. P.//Biochem. Pharmacol. 1967. Vol. 16. P. 317—328.

Thompson Ch., Hill L. E.//Environm. Mutagenes. 1983. Vol.5,№ 6. P. 803 811.

Wuertz R. S.//Arch. exp. Hlth. 1964. Vol. 9, № 4. P. 478-491.

Weisburger E. K. et al.//Environ. Pathol. Toxicol. 1978. Vol. 2. P. 325 .356.

о-Толуидинийхлорид

о-Толуидин гидрохлорид

Физические и химические свойства. Бесцветное кристаллическое вещество.

Получение. Взаимодействием о-толуидина с соляной кислотой.

Применение. Используется в качестве промежуточного продукта в синтезе

ряда тиоиндигоидных кубовых красителей, в частности Ярко-розового Ж и Алого Б.

Общий характер токсического действия. Биологическое действие аналогично

о-толуидину. Отличия в его воздействии на организм в сравнении с о-толуидином

определяются агрегатным состоянием (аэрозоль дезинтеграции) и способностью

растворяться в воде.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж для крыс ЛД5о = 3,77 г/кг,

для мышей Л Дм= 1,1 г/кг. Однократное введение в/ж крысам (1/2 JliUii)

вызывало метгемоглобинемию, сульфгемоглобинемию. Содержание HbO падало

вдвое по сравнению с исходным уровнем на фоне появления телец Гейнца (100%).

MtHb появлялся спустя 1,5 ч после затравки (8,9%) и достигал максимума

(34%) через 21 ч. SfHb (более 1%) появлялся только через 21 ч, максимум его

(4—6%) приходился на 68—72 ч после введения. Стойкое снижение общего и

окисленного Hb наблюдалось спустя 40 ч, достигая минимальных цифр на 4 сутки;

тельца Гейнца впервые появились у половины животных через 21 ч, у всех животных

спустя 1 сут, достигая максимума (100%) через 41 ч и удерживаясь на этом

уровне по четвертые сутки включительно. Полная нормализация всех показателей

наступила только спустя 11 сут с момента затравки [4].

Повторное отравление. Животные. При повторном 28-кратном введении в/ж

крысам в постепенно нарастающих дозах (£Д = 12 ЛД

о) имела место частичная

гибель животных. /CVM = 5,2, что свидетельствует о слабо выраженных кумулятив-

ных свойствах этого соединения.

Хроническое отравление. Животные. При пероральном введении мышам и кры-

сам индуцировал опухоли различных локализаций [11].

2-, 3-, 4-Этиланилины

о-, м, п-Этиланилины

Физические и химические свойства. Темноватые вязкие жидкости. Образуют

соли с кислотами. См также приложение.

Получение. Нитрованием этилбензолов с последующим их восстановлением.

Применение. В органическом синтезе.

Токсическое действие. Микробы. В опытах на S. typhimurium и Е. Coli

2- и 4-Э. не индуцируют точечные мутации (Thompson et al.; Mulholland et al ).

Общий характер токсического действия на теплокровных. Обладают способ-

ностью к окислению Hb в MtHb (McLean et al.).

Острое отравление. Животные. При введении 2-Э. в/ж крысам ЛД5

= 0,9 г/кг

(Jacobson). В/в введение кошкам 0,0625 ммоль/кг 2-, 3- и 4-Э. вызывает метгемо-

2-ИЗОПРОПИЛ АНИЛИН, 2,6-ДИИЗОПРОПИЛАНИЛИН

119

глобинемию. Динамика MtHb в течение 5 ч после затравки представлена в таблице

(заимствовано у Mc Lean et al.):

Изомер

MtHb, %

Изомер

Время после затра вки.ч

Изомер

4 5

2-Э. 26,0

21,3

13,4 9,2 9,8

3-Э.

20,6

23,2 25,0 23,9

22,1

4-Э.

38,0 61,0

64,8 61,2 56,9

4-Э. вызывает внеплановый синтез ДНК в культуре крысиных гепатоцитов

(Thompson et al.).

Mc Lean S., Slarmer G. A., Thomas !.//J. Pharm. Pharmac. 1969. Vol. 21.

P. 441 450.

Mulholland A., Pallin T. G., Ter Haar G. L.//Environ. Mutagenes. 1983.

Vol. 5, № 3. P. 443.

Thompson Ch. Z., Hill L. E., Epp. J. K.// Environ. Mutagenes. 1983. Vol. 5.

№ 6. P. 803 -811

Jacobson R.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1972. Vol. 22, № 1. P. 153—154.

2,6-Диэтил анилин

Физические и химические свойства. Вязкая жидкость не растворимая в воде.

С кислотами образует соли. См. также приложение.

Получение. Нитрованием 1,3-диэтилбензола с последующим восстановлением.

Применение. В синтезе красителей и лекарственных веществ.

Токсическое действие. Микробы. Не проявил генотоксической активности в

опытах с использованием S. typhimurium, а также в микроядерном тесте

(Mulholland et al.).

Острое отравление. Животные. ЛД5о = 2,69 г/кг (в/ж крысам) (Jacobson).

Jacobson R.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1972. Vol. 22, № 1. P. 153—154.

Mulholland A.. Pallin Т. G., Ter Haar G. L.// Environ. Mutagenes. 1983.

Vol. 5, № 3. P. 443.

2-Изопропиланилин

Физические и химические свойства. Вязкая жидкость с запахом анилина.

Образует соли с минеральными кислотами. См. также приложение.

Получение. Нитрованием изопропилбензола и последующим восстановлением

полученного продукта.

Применение. Используется в производстве красителей.

Токсическое действие. Микробы. Не обладает мутагенным эффектом в опытах

на S. typhimurium, а также в микроядерном тесте (Mulholland et al.).

Острое отравление. Животные. ЛД5о=1,18 г/кг (в/ж крысам) (Jacobson).

Гигиенические нормативы. ОДУ„ = 0,9 мг/л (орг., запах), класс опасности 3

[Н-28].

Литература — см. 2,6-Диэтиланилин.

2,6-Диизопропиланилин

Физические и химические свойства. Вязкая жидкость с запахом анилина,

кислотами образует соли. См. также приложение.

120

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

Получение. Нитрованием 1,3-диизопропилбензола с последующим восстанов-

лением.

Применение. Для синтеза лекарств и красителей.

Токсическое действие. Микробы. Не обнаружил мутагенной активности в опы-

тах на S. typhimurium, а также в микроядерном тесте (Miilliolland et al.).

Острое отравление. Животные. ЛДг,о = 4,27 г/кг (в/ж крысам) (Jacobson).

Литература — см. 2,6-Диэтиланилин.

4-Бутиланилин

я-Бутиланилин

Физические и химические свойства. Жидкость с запахом анилина. Образует

соли с минеральными кислотами. См. также приложение.

Получение. Алкилированием анилина бутиловым спиртом с последующей изо-

меризацией.

Применение. В производстве антрахиноновых красителей.

Токсическое действие. Микробы. Не проявляет мутагенной активности в тесте

Эймса на S. typhimurium, не вызывает индукцию точечных мутаций, а также

в микроядерном тесте (Miilholland et al.).

Острое отравление. Животные. При 2- или 3-кратном нанесении н/к кроли-

кам в количестве 0,2—0,01 мл вызывает появление MtHb и гибель на фоне резкого

возбуждения (Pollok et al.).

Гигиенические нормативы. ПДК

= 0,4 мг/л (орг., запах), класс опасности 3

[Н-28]. ОБУВ,,

= 0,04 мг/м

[Н-23].

Mulholland A., Pallin Т. G., Ter Haar G. L.//Environ. Mutagenes. 1983.

Vol. 5, № з. P. 443.

Pollok J. J. et a/.//Toxicol a. Appl. Pharmacol. 1968. Vol. 12, № 2. P. 302 308.

Ксилидины

Аминоксилолы

Известно 6 изомерных К.: 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-ксилидины

Физические и химические свойства. Все К., за исключением 3,4-К, пред-

ставляют собой малоподвижные жидкости с запахом анилина, быстро темнеющие

на воздухе. Для 2,4-К. и 3,4-К. т. всп. 93

C и 97 °С, соответственно. См. также

приложение.

Получение. Восстановлением нитроксилолов водородом, образующимся при

взаимодействии чугунной стружки с соляной кислотой в присутствии хлористого

аммония. Могут быть также получены из продуктов каменноугольной смолы

перегонкой фракции легкого масла.

Применение. Смесь изомеров К. применяется как ускоритель вулканизации

каучука, антиоксидант и полупродукт для синтеза красителей.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду и влияние на нее.

Поступление паров К. в воздух рабочих помещений происходит вследствие

неплотностей коммуникаций, а также при операциях, связанных с ремонтом обору-

дования, разливом продукта и при отборе проб. У редукторов в производстве К.

концентрации последнего в воздухе рабочей зоны колебались от 2,4 + 0,4 мг/м

до 4,8 + 0,48 мг/м

(Мондоев). Загрязненность К. оборудования и инвентаря

составляет 9,37 + 3,1 мг/200 см

. Возможно непосредственное загрязнение кожных

покровов и одежды К. На ладонях работающих зафиксировано наличие К.

до 2400 мг/800 см

, что составляет 34,2 мг/кг массы тела. Всего максимально

на кожу кистей рук может попасть в течение рабочей смены 297—450 мг К.

Загрязнение кожи спины работающих в производстве К. находится на уровне

0,04 + 0,007 мг/200 см

при максимуме 0,26 мг/200 см

К. могут поступать в воду водоемов из стоков промышленных предприятий,

в частности производств органического синтеза. Пороговая концентрация К. по