Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ 91

осуществляются с помощью ферментов микросомальной фракции печени. При

этом известна не только C-, но и N-, а также О-глюкуронидная конъюгация,

в то время как радикал серной кислоты присоединяется только к гидроксилу

ядра.

По данным Smith, Williams, глюкуронидная конъюгация преобладает над

сульфатной при превращении анилина и его производных. Кроме этого, N-ацети-

лирование весьма существенно во второй фазе метаболизма аминов (Turner et

al.; Lewalter, Korallus). Особенности метаболизма А.А. во много определяют

их токсичность. Канцерогенность ряда А.А., вызывающих рак мочевого пузыря,

тоже связывают с влиянием метаболитов (Мируэдзер; Райхлин и др.). Метаболиты

некоторых N-алкиланилинов оцениваются как потенциальные тератогены. В опы-

тах на микробах доказана мутагенная активность ряда А.А. после предваритель-

ной активации их системой микросомальных ферментов [11]. Общеизвестна роль

алкоголя, резко усугубляющего течение интоксикации А.А. Это связывают с угне-

тением второй фазы метаболизма под влиянием этанола (Тутельян и др.), что

препятствует процессу детоксикации. Следует также учесть, что алкоголь одно-

временно индуцирует образование промежуточных продуктов первой фазы мета-

болизма. в том числе и продуктов N-гидроксилирования (Nakanichi et al.).

Считается, что бластомогенный, мутагенный и аллергенный эффекты, а также

специфические очаговые некрозы печени под влиянием некоторых А.А. обуслов-

лены ковалентным связыванием активных метаболитов с белками гепатоцитов,

а также элементами микросомальных ферментных систем (Gillette; Potter et al.;

Parke, Obrebska-Parke).

Поскольку А.А. в виде метаболитов выделяются из организма в основном

через почки, их определение в моче положено в основу так называемых тестов

экспозиции, позволяющих наиболее полно и объективно оценить степень и опас-

ность контакта с соответствующими химическими веществами независимо от путей

их поступления в организм. Характерным и наиболее ранним признаком воздей-

ствия аминов ряда бензола на организм является выделение с мочой диазополо-

жительных метаболитов (Linch; Ikeda et аI.), образующихся в результате взаимо-

действия последних с нафтилэтилендиамином. Тестом экспозиции на анилин яв-

ляется определение я-аминофенола в моче (Kuzelova et al. 1970, 1977; Piotrowski).

Выведение А.А. (неизмененных и в виде метаболитов) другими путями (через

легкие, с калом) в целом не превышает 1,5% от общего количества [17].

Буянов А. Я.//Здравоохранение Белоруссии. 1975. № 1. С. 67—70.

Василенко //. M., Сонкин И. С., Звездой В. //.//Профессиональный рак; Сб.

науч. трудов МНИИ гигиены им. Эрисмана/Комитет по канцерогенным веществам

МЗ СССР. M.. 1981. С. 85—88.

Воскобойникова Н. А. Состояние свертывающей системы при воздействии

ароматических амино- и нитросоединений: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Харь-

ковский мед. ин-т, Харьковский НИИ ГТ и ПЗ. Харьков, 1970. 17 с.

Генин В. А., Плисс Г. Б., Пылев Jl. //.//Гигиена труда. 1978. № 7. С. 10—15.

Звездай В. И. Экспериментальное обоснование рациональных методов ран-

ней диагностики хронических отравлений ароматическими нитро-, аминосоедине-

ниями и их использование при гигиеническом нормировании: Автореф. дис. ...канд.

мед. наук. Харьковский мед. ин-т. Харьков, 1968. 17 с.

Идельсон Л. И., Дидковский Н. А.. Ермильченко Г. Д. Гемолитические анемии.

M.: Медицина, 1975. 287 с.

Карпова Н. К., Рощина Р. М.//Клиническая медицина. 1964. Т. 42, № 8.

С. 125—126.

Кассирский И. А., Алексеев Г. А. Клиническая гематология. Изд. 4-е, испр.

и дополн. M.: Медицина, 1970. 799 с.

Лабори А. Регуляция обменных процессов. Теоретические фармакологиче-

ские и терапевтические аспекты./Пер. с франц. M.: Медицина, 1970. 384 с.

Миронос Е. С.//Гигиена труда. 1971. № 8. С. 53—54. Некоторые проблемы

гигиены труда и профессиональной патологии./Под ред. Э. Р. А. Мируэдзера/Пер.

с англ. M.: Госмедиздат, I960. 528 с.

92 КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ

Плисс Г. Б.//Итоги изучения канцерогенных свойств ряда соединений, при-

меняемых в некоторых областях народного хозяйства. Новости онкологии. Л.,

1971. С. 5—8.

Плисс Г. Б. О канцерогенности орто-толуидина. Warszawa: Polskie Towar-

zystwo Higiezne. 1979. P. 93—103.

Райхлин Н. Т., Романенко A. M.. Опперман А. Новые морфологические ме-

тоды в онкологии (на примере опухолей из переходного эпителия). M : Медицина,

1977. 344 с.

Слюсарь М. П.. Василенко И. M., Звездой В. И. Обоснование некоторых но-

вых рекомендаций к лабораторной диагностике хронических отравлений аромати-

ческими нитро-, аминосоединениями и их хлорпроизводными (Методическое

письмо)/Харьковский НИИ гигиены труда и профзаболеваний. Харьков, 1966. 11 с.

Тутельян В. А., Бондарев Г. И.. Мартинчик А. Н. Питание и процессы био-

трансформации чужеродных веществ/Под ред. Ю. С. Ротенберга. HTOI II науки и

техники. Серия Токсикология. Т. 15. ГКНТ, АН СССР ВИНИТИ. M., 1987. 211 с.

Шабад Jl. уМ.//Бластомогенная опасность химических загрязнений среды

человека. Итоги науки и техники. Серия Токсикология. Т. 9. M.: ВИНИТИ. 1978.

С. 7—58.

David A.. Srbova /., Hykes P.//Cas. Iek. ces. 1963. № 6. Р. 103 145.

Felimann //. U.//Medizin. 1977. Bd. 5. № 20. S. 2224—2226.

Gillette J. /?.//Biochem. Pharmacol. 1974. Vol. 23, № 21. P. 2927—2938.

Ikeda M., Watanabe T., Hara /.//Int. Arch. Occup. and Environ. Health. 1977.

Vol. 39, № 4. P. 119—235.

Kuzelova M., Kunor V., Merhaul /.//Pracov. Iek. 1970. Vol. 22, № 4. P. 126

129.

Kuzelova M., Popler A.//Ibid. 1977. Vol. 29, № 4—5. P. 186 -188.

Lewaller /., Korallus U.//Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1985. Vol. 56,

№ 3. P. 179- 196.

Linch A. L.//Amer. industr. Hyg. Ass. J. 1974. Vol. 35. P. 426—432.

Nakanichi S.. Masamura E., Tsukada M.//Japan J. Pharmacol. 1971. Vol. 21,

№ 3. P. 303—309.

Nordenfelt О.ЦActa med. scand. 1972. Vol. 191, № 1—2. P. Il- 16.

Parke D. V., Obrebska-Parke M. /.//Folia medica cracoviensia. 1987. Vol. 28,

№ 1—2. P. 27—46.

Parke D. V., Williams R. 7.//Brit. Med. Bull. 1969. Vol. 25, № 3. P. 256 202.

Piotrowski J. K- Exposure tests for organic compounds in industrial toxicology.

Cincinnati. Ohio, 1977. 138 p.

Potter W. Z., Davis D. C.//J. Pharm. Exp. Ther. 1973. Vol. 187, № 1. P. 203

210.

Smith J. M., Williams R. '/'.//Biochem. J. 1949. Vol. 44, № 2. P. 242 250.

Suteanu Sl., Ciocan A., Alexandru G. //.//Med. interna. 1973. Vol. 25, № 12.

P. 1411 —1434.

Turner J. C., Shanks V., Kelly W. /.//Den. Pharmacol. 1980. Vol. II, № 2.

P. 165—168.

КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ

Первое сообщение о профессиональных опухолях мочевого пузыря, связан-

ных с А.А., относится к 1895 г. Опухоли были обнаружены у 3 из 45 рабочих, за-

нятых в производстве фуксина. К середине 50-х гг. профессиональные опухоли

мочевого пузыря были зарегистрированы в Англии (341 случай), в США (400 слу-

чаев), во Франции (92 случая), в Германии (525 случаев), в Швейцарии (262 слу-

чая), в Польше (11 случаев). К 1960 году число зарегистрированных во всем мире

профессиональных опухолей мочевого пузыря составило 2000. В СССР первые

опухоли мочевого пузыря, описанные в 1926 году, были обнаружены у рабочих

текстильной промышленности, контактировавших с красителями. Развитие в СССР

93 КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ

анилино-красочной промышленности привело к росту случаев профессионального

рака мочевого пузыря (в I960 году 206 случаев).

За последние годы смертность от профессионального рака мочевого пузыря

значительно возросла в США, Италии и Японии (Parkes).

Исследование канцерогенности А.А. на животных показало, что многие из

них обладают специфической активностью. Уже в 30-х гг. была выявлена на жи-

вотных (крысах) канцерогенная активность о-аминоазотолуола, используемого

в то время для заживления ран, и 4-^Ы'-диметиламиноазобензола (Масляного

желтого), использовавшегося для придания цвета маргарину и сливочному маслу.

Ii экспериментальных исследованиях при скармливании этих веществ крысам

развивались опухоли печени |25а| Установлено, что производные дифенила про-

являют канцерогенную активность, если содержат одну или две аминогруппы (или

нитрогруппы) в л-положении, независимо от характера связи между бензольными

кольцами.

Введение в структуру аминобифенила гидроксильных радикалов и хлора в

положения 3,3' мало изменяет, а введение метильных радикалов — несколько

снижает канцерогенную активность для животных. В свою очередь наличие двух

окси-, метоксигрупп или остатков оксиуксусной кислоты резко понижает бласто-

могенную активность вещества и меняет локализацию опухолей (Плисс). Бензи-

дин вызывает у крыс преимущественно опухоли печени, 3,2-диметил-4-аминоби-

фенил опухоли кишечника, З-метокси-4-аминобифенил — опухоли мочевого пу-

зыря, 4-фтор-4-аминобифенил — опухоли почек, печени и кишечника (Беджер).

Канцерогенную активность в опытах на животных проявили 4-аминостиль-

бсн и его ацетил-, гидрокси-, этил-, метил-, диметил-, метокси- и нитропроизводные.

Наиболее активен М-окси-4-ацетиламиностильбен, являющийся канцерогенным

метабол итом 4- ацетил а

иностильбена.

Капцерогенность на животных проявил также ряд других бифенилов [256,

25в, 26].

В 1944 году в опытах на животных выявлена канцерогенная активность для

мочевого пузыря 2-ацетиламинофлуорена. Ряд производных 2-аминофлуорена

также проявили канцерогенные свойства в опытах на животных, при этом N MOHO-

метильные производные оказались более канцерогенными чем N.N-диметильные

и N.N-диэтильные. Аминогруппы в положениях 1 и 3 снижали, а в положениях 4

и 9 полностью ингибировали канцерогенное действие флуорена. Наибольшую кан-

церогенность в этой группе веществ проявил диацетилдиаминофлуорен. Вещества

этого класса вызывают опухоли различных органов. Так 2,7-диацетиламинофлуо-

рен вызывает у крыс образование опухолей молочной железы, кожи, легкого, же-

лудка, кишечника, рак матки, печени и железы ушного прохода, а также ведет

к развитию лейкозов и лимфом. Локализация опухолей варьирует в зависимости

от способа введения путем скармливания или в/б инъекции (Morris).

Канцерогенноеть на животных проявили аминопроизводные нафталина:

I-нафтиламин, 2-нафтиламин, I-амино-7-нафтол, 2-аминонафтол, 1,5- и 1,8-нафти-

лендиамин, а также ацетил-, метил-, гидрокси-, нитро-, хлорпроизводные [11].

Канцерогенное действие А.А. зависит от их всасывания, распределения, пре-

вращения в организме, от путей выделения и скорости этих процессов.

Отсутствие опухолей в местах первичных контактов между веществом и тка-

нями (кожа, легкие), а также отсутствие опухолей при имплантации А.А. непо-

средственно в мочевой пузырь объясняется тем, что введенные соединения обра-

зуют в организме канцерогенные продукты, выделяющиеся в основном через

почки.

Канцерогенные А.А. активируются до действующих форм посредством гидро-

ксилирования. Эта реакция может протекать как по ароматическому кольцу, так

и по аминогруппе. N-Гидрокси производные абсолютно во всех случаях более кан-

церогенны, чем негидроксилированные исходные соединения. Продукты этерифи-

кации N-гидроксиаминов взаимодействуют с компонентами клетки, такими как

метионин и гуанидин. Для проявления канцерогенных свойств некоторых А. А.

(азокрасители и р-нафтиламин) достаточно образования неэтерифицированных

N-гидроксисоединений.

94 КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ

Активированные канцерогены в таком случае могут детоксицироваться, пре-

вращаясь в эфиры глюкуроновой кислоты, и выделяться почками. У человека и

собаки обнаруживается в моче фермент глюкуронидаза, высвобождающий актив-

ный метаболит. Отсутствием этого фермента у мышей и крыс можно объяснить

отсутствие у них опухолей мочевого пузыря при введении А.А.

Активное участие в метаболизме А.А. принимают микросомальные ферменты

печени (Booth). Обнаружена способность канцерогенных аминов взаимодейство-

вать с белками и нуклеиновыми кислотами.

Характеристику канцерогенных веществ, отраслей производства, технологи-

ческих процессов, потенциальная канцерогенная опасность которых для человека

связывается с воздействием А.А., можно найти в серии монографий Международ-

ного агенства по изучению рака (IARC).

Ниже приведен список канцерогенных А.А., в соответствии с классифика-

цией IARC [II]:

Группа 1. Вещества, канцерогенные для человека

4-Аминобифенил

Бензидин

М,1М'-Бис(2-хлорэтил) -2-нафтиламин (хлорнафтазин)

2-Нафтилами

Группа 2А. Вещества, вероятно канцерогенные для человека

Красители на основе бензидина

4,4'-Метиленбис (2-хлоранилин) (MOCA)

Группа 2В. Вещества, возможно канцерогенные для человека

о-Анизидин

4-Хл ор-о-фен ил ен диамин

л-Хлор-о-толуидин

я-Крезидин

N, N'-Диацетил бензидин

2,4-Диаминоанизол

4,4'-Диаминодифениловый эфир

2,4-Диаминотолуол

3,3'-Дихлорбензидин

3,3'-Дихлор-4,4'-диаминодифениловый эфир

3,3'-Диметоксибензидин (о-дианизидин)

3,3'-Диметилбензидин (о-толидин)

4,4'-Метиленбис(2-метиланилин)

4,4'-Метиленди анилин

4,4'-Тиодианилин

о-Толуидин

Меры профилактики. Бензидин, дианизидин, толуидин, 2-нафтиламин и 1-наф-

тиламин, содержащий примесь 2-нафтиламина, выделены в группу, требующую

особенно тщательных предварительных и периодических медицинских осмотров

и исследований. Особое внимание при осмотрах и выборе методов лабораторного

исследования уделяется заболеваниям мочеполовой системы. Оговорен перечень

дополнительных медицинских противопоказаний к допуску на работу с этими

веществами. В соответствии с приказом МЗ СССР № 555 от 29.09.89 г., предусмот-

рена периодичность осмотров не реже 1 раза в 12 мес. (терапевт, уролог,

цистоскопия, анализ мочи 2 раза в год) при производстве и применении этих

веществ.

В СССР производство бензидина, 2-нафтиламина, 3,3-дихлорбензидина

прекращено, однако динамическое наблюдение за работавшими с этими вещества-

ми продолжается.

В соответствии с приказом MXII СССР и МЗ СССР 230/222 от 2 апреля

1969 г. «О дополнительных мероприятиях по устранению контакта работников

АНИЛИН

IOi

химической промышленности с веществами, обладающими канцерогенными свой-

ствами» оговорен ряд условий и льгот для лиц, занятых в производстве бензидина

и его аналогов, 1-нафтпламина и толуидинов. Обеспечивается строгий диспан-

серный учет лиц, работающих и когда-либо работавших в этих производствах

для динамического наблюдения и проведения урологических осмотров с исполь-

зованием урологических кабинетов. Этим же приказом предусмотрена разработка

новых методов получения 1-нафтиламина с содержанием 2-изомера не более

0,3%, разработка новых красителей на основе неканцерогенного сырья.

Лечение. Методика лечения острых воспалительных и функциональных

растройств мочевого пузыря, а также профессиональных новообразований мочево-

го пузыря, вызванных воздействием А. А. остается такой же, как при подобных

изменениях у остального населения. Благодаря существующей системе контроля

над лицами, контактирующими с канцерогенными А. А. (динамическое наблюдение

и периодические обследования) в подавляющем большинстве случаев выявились

ранние начальные формы новообразований, из которых 78% случаев клинически

доброкачественные. В связи с этим преимущественным методом лечения является

электрокоагуляция с последующей симптоматической терапией. Успешному лече-

нию электрокоагуляцией могут подвергаться и злокачественные опухоли мочевого

пузыря в раннем периоде.

Плисс Г. Б.//Механизмы канцерогенеза. M., 1965. С. 92—110.

Беджер Г. М.//Химические основы канцерогенной активности. M., 1966.

С. 47 60, 111—114.

Iioolh J. et. al.// Biochem. J. 1964. Vol. 91. Р. 362—369.

Morris Н. Р.//У Nat. Cancer Inst. 1955. Vol. 15. P. 1535—1545.

Parkes H. G., Evans A. E.//J. Chemical Carcinogens. Washington. 1984.

Vol. 1. P. 277-301.

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

Анилин

Фениламин

Физические и химические свойства. Вязкая, бесцветная, маслянистая жид-

кость, темнеющая на воздухе и на свету. Имеет характерный запах, горит ярким,

коптящим пламенем. Ограниченно растворим в воде, хорошо растворим и сме-

шивается во всех отношениях с рядом растворителей, в том числе спиртами,

бензолом, ацетоном, диэтиловым эфиром, хлороформом и др. Образует азеотроп-

ные смеси с углеводородами и их галогенопроизводными, с водой (18% А.,

т. кип. 91,5 °С). Т. всп. 79 °С, т. самовоспл. 493 °С, температурные пределы

воспламенения 70— 90 °С. Концентрационные пределы взрываемости (при 140

1,2-1,8%.

Электронный спектр А. в воде имеет A

11lax

230, 280 нм (Igе — 3,93, 3,16).

А. слабое основание. Не образует солей со слабыми кислотами (синильная, уголь-

ная, сероводород); водные растворы А. не окрашивают ни лакмус, ни фенол-

фталеин. С сильными неорганическими кислотами образует соли. А. вступает

в различные реакции с участием аминогруппы и бензольного ядра. См. также

приложение.

Получение. Основным способом получения А. во всем мире служит восста-

новление нитробензола водородом в газовой или жидкой фазе в присутствии

катализаторов (никелевые, медные на носителях), который пришел на смену

получению А. восстановлением нитробензола чугунной стружкой в кислой среде,

хотя последний еще сохраняется на некоторых старых производствах [16, 21].

В СССР разработан и внедрен в промышленность непрерывный метод восста-

новления нитробензола чугунной стружкой (Беркман). Существует способ полу-

чения А. восстановлением нитробензола в жидкой фазе с применением плати-

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

новых и палладиевых катализаторов или на скелетном никеле при температурах

до IOO

C. Описан способ промышленного получения А. с помощью каталити-

ческого аммонолиза фенола в газовой фазе при 400 500 °С. При этом способе

образуется значительно меньшее количество сточных вод, загрязненных нптро-

фенолами [16, 21]. Известен промышленный способ получения А. путем взаимо-

действия хлорбензола с аммиаком, который сейчас не практикуется. К перспек-

тивным методам получения А. можно отнести окислительный аммонолиз бензола

[16].

Применение. А. - один из наиболее крупнотоннажных промежуточных про-

дуктов органического синтеза. К началу 80-х гг. мировое производство А. достиг-

ло 1 млн. т в год [16]. СССР занимает одно из первых мест в мире по масштабам

его производства (Чекалин и др.). А. широко применяется для синтеза красителей;

согласно Colour Index 163 марки синтетических красителей получают из А.

А. используется в качестве сырья при получении химических добавок для

резины, полимерных материалов, а также для получения сульфаниламидных

и жаропонижающих лекарственных препаратов, анальгетиков и синтетических

заменителей сахара. Применяется А. в производстве фотореактивов, в частности

гидрохинона |16|. А. используется как ингибитор коррозии (Розенфельд) и

при получении отвердителей эпоксидных смол, а также в процессе очистки

смазочных масел. В гораздо меньших количествах А. применяется при получении

поверхностно-активных веществ, катализаторов, стабилизаторов, гербицидов.

Ряд продуктов на основе А. используются в качестве ракетного топлива.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Источниками

загрязнения воздуха и воды А. служат предприятия органического синтеза,

в первую очередь анилинокрасочной промышленности (Домшлак). Загрязнение

воды водоемов происходит за счет сброса в них стоков предприятий по произ-

водству красителей, полупродуктов, текстильной продукции, фармацевтических

препаратов, лакокрасочных и полимерных материалов, в частности резины,

сернокислого капролактама (Мелещенко; [9] ). Валовый выброс А. промышленны-

ми предприятиями страны в атмосферу составляет 29,41 т/год, что приводит

к экономическому ущербу более 60 тыс. руб./год (Вайсман и др.).

В производстве дифениламина концентрации А. в воздухе рабочей зоны

колебались в пределах 1,3—2,75 мг/м

|4], в производстве неозона Д — 0,6

4,1 мг/м

(Манфановский). В атмосферном воздухе в результате выбросов этого

же производства концентрации А. зависели от удаленности от места выброса:

0,5, 0,13, 0,097, 0,0795 и 0,05 мг/м

соответственно на расстоянии 100, 300, 500,

750, 1000 м от места выброса (Ткачев). Производство л-бутиланилина загряз-

няет атмосферный воздух А. в количестве 23840 мг/час (Колтун, Грищенко).

В сточных водах производства толуилендиамина А. обнаружен в концентра-

циях до 400 мг/л [9]. В промышленных стоках анилинокрасочного производства

содержание А. составляло от 70,7 до 83,3 мг/л. После доочистки содержание Л.

снижалось в среднем до 0,47 мг/л (Булочникова, Пиртахия). В результате

сбросов сточных вод в одну из рек Сибири на протяжении многих километров

вниз по течению реки уровень А. в речной воде колебался в пределах 0,021

0,005 мг/л (Домшлак). В ФРГ в пробах речной воды А. обнаружен в количестве

0,5—3,7 мкг/л. Найден он в речной и питьевой воде в США и Нидерландах,

в пробах почв в ФРГ. Имеются сведения о наличии А. в некоторых фруктах

и овощах, в корме для животных, в летучих компонентах черного чая. В дыме

от выкуривания одной сигареты концентрация А. составляет 50,6—57,7 нмоль 1111.

При содержании А. в концентрации 5 мг/л вода приобретает желтый цвет,

ощущение запаха появляется при концентрации 2 мг/л. Запах в воде, содержащей

50 мг/л А., оценивается в 1 балл, привкус при содержании 100 мг/л — в 2 балла

(Купер, Озерова).

Токсическое действие. Микроорганизмы, растения, гидробионты. БПК в во-

доемах нарушается при концентрации А. I мг/л. Угнетается рост биомассы

водорослей Scenedesmus, однако сапрофитная микрофлора не страдает. А. в кон-

центрациях 1875 7500 мкг/мл угнетает рост стафилококка и'кишечной палочки

(Истмухамедон, Сультанов). В концентрации 0,043 мг/л А. вызывает задержку

АНИЛИН

IOi

роста инфузории Tetrahymena puriformis на 50% (Этлин и др.). IlK для А. по

критерию БПК составляет 0.5 мг/л [9]. Максимальная концентрация А., не

нарушающая эффективности биохимических очистных сооружений, равна 25 мг/л

(Роговская).

При загрязнении атмосферного воздуха А. поражает хвойные деревья, вплоть

до их гибели. Отдельные породы хвойных деревьев, в частности ладанная сосна,

могут быть использованы для биопробы на присутствие анилина (Cheeseman

et al.).

Действие А. в концентрации 10—50 мг/л в течение 4 дней вызывает уродства

у зародышей шпорцевой лягушки на стадии дробления средней бластомы в

6 11% случаев (Dumont et al.).

Ниже приведены токсические концентрации А. для гидробионтов [9|:

Гидробионт Концентрация, мг/л Эффект

Дафнии 0,4 Токсический Дафнии

1,0 -

Гибель

Водоросли 10,0 Токсический

Караси 3,0

Токсический через 43 ч

при 18—25

5,3

Гибель через 48 ч

10,0 Гибель

Лини 20,0

Гибель через 5 сут

Форель 100,0 Гибель через 48 ч

Парамеция 10,0

Гибель

Сине-зеленые водоросли 20,0 Гибель 50% особей

Общий характер действия на теплокровных. А.™ классический метгемогло-

бинообразователь, повреждающий красную кровь, приводящий к гемолитической

анемии регенераторного типа со снижением кислородной емкости крови и разви-

тием гемической гипоксии [5]. Нельзя исключить и первичный генез поражения

ЦНС. При нанесении А. на кожу проявляется резорбтивный эффект вплоть до

гибели с развитием специфических признаков интоксикации.

Острое отравление. Животные. Обобщение данных, полученных в 65 лабо-

раториях, продемонстрировало широкую вариабельность значений ЛД50 для А.:

1 ид животных

Источник

Крысы (самцы)

(самки)

МЫШИ

Собаки

Кошки

в/ж

в/б

п/к

в/в

в/ж

на/к

479- 1169

350—1280

340—420

1400

480

460—1080

4,4 ммоль/кг

250

Zhinden

При 4-ч ингаляции крысам ЛКЙО = 3920 мг/м

(4].

Клиническая картина острого отравления животных А. характеризуется гру-

быми расстройствами функционального состояния нервной системы, нарушением

координации движений, заторможенностью, вплоть до коматозного состояния

в терминальной стадии. Синюшность лапок, хвостов, ушей, мордочек. Кровь

темно-красного цвета. Появление в крови MtHb, SfHb, телец Гейнца, снижение

уровня Hb и числа эритроцитов.

Ниже представлена зависимость метгемоглобинообразования от количест-

ва А., вида животных и пути введения:

4 Заказ 499

98 ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИНЫ

Вид жи-

Путь

Доза А.

Время

MtHb,

вотного

введе- Доза А.

Источник

и и я

эффекта

Крысы в/ж 300 мг/кг 1,5 ч 36,1 [4]

» 185 мг/кг 1 сут 32 Кустов и др.

» 12 ммоль/кг 19,7 Иванов, Мельникова

в/б 300 мг/кг 1 ч 42,4 Тиунов и др.

» 400 мг/кг » 46,5 Тиунов и др.

» 500 мг/кг » 57,4 »

» 0,5—0,1 ммоль/кг » 15,8 »

» 0,0005 ммоль/кг » 5 »

Кошки в/в 0,25 ммоль/кг » 73 McLean et al.

» 0,1 ммоль/кг » 42,3 »

» 0,0625 ммоль/кг — 36,8 Заугольников и др.

в/ж 0,25 ммоль/кг » 53 McLean et al.

» 0,0625 ммоль/кг » 33,9 »

Собаки в/ж 300 мг/кг 41,6 Войтенко

Кролики в/в I ммоль/кг 2,7—3,7 Kusumato, Nakajima

» 0,2 ммоль/кг Необна- » »

ружен

Введение 300 мг/кг А. в/ж крысам через 1,5 ч снижает HbO до 80 51 г/л.

Снижение общего Hb наступает на вторые сутки. SfHb достигает максимума

(1,74%) на вторые сутки. Число телец Гейнца увеличивается до 25% на третьи

пятые сутки, они отличаются крупными размерами, яркой окраской, располагаясь

внутри и вне эритроцитов. Полная нормализация наступает спустя 2 нед. |4].

Введение крысам в/ж 185 мг/кг А. вызывает выраженную анемию (Hb 99 г/л,

эритроциты 4,16-10

/л) с ретикулоцитозом (84%о на фоне лейкоцитоза). Нор-

мализация наступает через 2 нед. (Кустов и др.).

Введение собакам 300 мг/кг. А. приводит к появлению телец Гейнца спустя

4 ч и нормализации через 7—10 сут. Параллельно динамике метгемоглобинемии

возрастает активность каталазы крови и падает содержание сульфгидрильных

групп в эритроцитах и цельной крови (Войтенко).

Введение крысам 300 мг/кг А. в/б повышает содержание восстановленного

глутатнона крови. Увеличение дозы до 450—500 мг/кг снижает восстановленный

глутатион как в крови, так и в печени при одновременном возрастании эндо-

генного пероксида водорода в эритроцитах (Тиунов и др.).

А. повреждает мембрану эритроцитов, вызывая уменьшение их объема, сокра-

щает время кислотного гемолиза, усиливает активность лизосомальных фермен-

тов печени -свободной кислой фасфатазы и катеисина Д (Ахматова и др.).

Охлаждение крыс до IO- Il

C повышает чувствительность к токсическому

действию А., чего не наблюдается при охлаждении до 2 4 °С (Кустов и др.).

При перегревании животных до 48—50 "С интоксикация А. протекает более

тяжело (Волкова).

Введение крысам 200 мг/кг А. п/к удлиняет время свертывания крови до

78 сек (контроль 52,2 сек) с увеличением уровня фибриногена на 55% (Воско-

бойникова). Введение крысам п/к 230 мг/кг А. сопровождается замедлением ритма

сердечных сокращений и изменениями ЭКГ. Введение крысам 30 мг А. п/к по-

вышает через 6 ч уровень кортикостероидов в плазме и снижает спустя 21 ч

(Totb et al ). Дозы 420 мг/кг А. индуцировали у крыс и мышей повреждения ДНК

в клетках печени и почек, усиливая при этом обмен сестринских хроматид

(Parodi et al.).

Для мышей ПД„

СТ|>

= 100 мг/кг по изменению CITIl и 245 мг/кг по изменению

массы тела (Гизатуллина). При 4-ч ингаляции крысам 11Д

тр

= 200—348 мг/м'

АНИЛИН

по специфическим изменениям красной крови (MtHb, SlHb

тельца Гейнца)

и выделению с мочой п-аминофенола ([4]; Домшлак). При изолированном

воздействии паров А. на кожу крыс ПК,>

1тр

= 348 мг/м

(Кондрашов). Для крыс

при ингаляции А. в течение 40 мин и 8 ч ПКостр по изменению характеристик

безусловного сгибательного рефлекса составляют соответственно 20—40 мг/м

и 4 —6 мг/м

; при нанесении н/к кроликам А в течение 40 мин по этим же показа-

телям ПД

О1

р = 0,8—2,5 мг/кг (Закабунина).

Человек. Острое отравление развивается при поступлении А. с вдыхаемым

воздухом, через кожу и внутрь (Фееенко и др.; Pohorski et al.). Описано острое

отравление А. при внутриматочном поступлении с целью прерывания беремен-

ности (Вердеревская). Смертельные дозы А. при приеме внутрь варьируют от

1 до 30 г. Смертельные отравления А. описаны как казуистические или в связи

с суицидальными попытками. Характерные признаки острой интоксикации А.:

цианоз, шоколадно-бурый или фиолетово-коричневый цвет крови, выраженность

которых пропорциональна тяжести отравления. Цианоз особенно резко выражен

на деснах, губах, ушах, кончике носа, несколько менее заметен на пальцах рук

и ног, он обусловлен появлением в крови MtHb и находится в прямой зависимости

от его уровня. Цианоз проявляется при содержании MtHb 15% и более. При

уровне MtHb 20---30% его исчезновение из крови происходит в течение 1--3 дней

без лечебного вмешательства. Наличие в крови свыше 40% MtHb грозит леталь-

ным исходом и требует активных лечебных мер.

На добровольцах показано, что 15 мг А. не оказывает токсического влияния

на кровь. Доза 25 мг повышает уровень MtHb до 2,46%, 65 мг — до 16,1% [5].

Прямым следствием метгемоглобинемии служит возникновение острой гемолити-

ческой гиперхромной анемии регенераторного типа с падением осмотической

резистентности эритроцитов, их разрушением, падением уровня Hb, повышением

в крови содержания непрямого билирубина до 40 мкмоль/л, приводящим к раз-

витию гемолитической желтухи. В моче появляются желчные пигменты, кисло-

родная емкость крови падает. Специфическим симптомом гемолитического

состояния служит наличие в крови телец Гейнца. В зависимости от степени

тяжести острой интоксикации тельца Гейнца могут быть очень мелкими (легкая

форма отравления) и сохраняться в эритроцитах до 2—3 нед., не нарушая их

целостности. При тяжелых формах отравления диаметр телец Гейнца достигает

1 -2 мкм и более. Спустя 3—4 дня они разрушают эритроциты и выделяются

в кровь (David et al.). Острое отрав.' ние А. характеризуется изменениями

центральной и вегетативной нервной системы, включающими головную боль,

головокружение, иногда обратимую потерю сознания, одышку, тахикардию,

падение АД, эйфорию (так называемое «анилиновое опьянение»), тошноту,

рвоту. Описаны случаи острой сердечной недостаточности, а также коматозного

состояния с нарушением ритма дыхания но центральному тину.

Для тяжелых форм острого отравления характерны увеличение и болез-

ненность печени, гемоглобинурия, гематурия (Кривоглаз). Может развиваться

почечно-печеночная недостаточность с явлениями олигурии, альбуминурии,

азотемии. Может возникнуть «гемоглобинурийный нефроз», обусловленный

закупоркой почечных канальцев из-за массивного выделения через систему нефро-

на свободного Ilb и формирования пигментных цилиндров (Домшлак).

Для А. Г1Кодор = 0,37 мг/м

, порог рефлекторного действия по усвоению

ритма световых мельканий 0,07 мг/м

; концентрация 0,05 мг/м

недействующая

но этому признаку.

Повторное отравление. Животные. При повторном 28-кратном пероральном

поступлении в постепенно нарастающих дозах (£Д = 12,75 ЛД50) гибели животных

не наблюдается. Кумулятивный эффект по критерию гибели мышей при введении

в/б 1/20 ЛД50 и 1/10 ЛД

отсутствует (Гизатуллина). Интенсивность гемато-

логических сдвигов при повторном отравлении А. зависит от дозы, пути поступле-

ния в организм и вида животных.

Выраженные изменения красной крови прослежены у крыс. Ежедневное п/к

введение крысам 100 мг/кг А. в течение 10 сут сопровождается метгемоглобине-

мией (48,9%), появлением телец Гейнца (25%), снижением числа эритроцитов

IOO

ПЕРВИЧНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИ!: АМИНЫ

с 8,1-10'

/л до 7,1- 10'"/л, ретикулоцитозом (180%о) (Василенко и др.). При п/к

введении кроликам 150 мг/кг А. на двадцатые сутки падение числа эритроцитов

(3,76-10'

/л в опыте, при 4,31 • 10'

/л в контроле), рост MtHb (7,8% в опыте,

5,5% в контроле), телец Гейнца (1,3%), незначительное возрастание числа

ретикулоцитов (37%о в опыте, 24"

(

го

в контроле). Спустя 30 сут лейкоцитоз

(I 1,5- IO'

в опыте, 7,0-10"' в контроле), появление SfHb (0,39% в опыте, 0 в копт-

роле) (Воскобойникова).

Повторное 30-кратное введение в/ж крысам 100 мг/кг А. вызывает стойкое

снижение Hb на 17 -20%, снижение числа эритроцитов (4,5• 10

/л в опыте,

6,3-10

/л в контроле), ретикулоцитоз в первой половине затравки (102 85%«)

и падение уровня SH-групп на начальном этапе воздействия. Анемия сопровож-

далась повышением уровня Mtllb (4,8%), сульфгемоглобинемией (от 0,90 до

1,5%), появлением телец Гейнца (до 25 30%). О гемолитическом характере

анемии косвенно свидетельствует увеличение коэффициента массы селезенки |4|.

Повторное введение в/ж крысам 50 мг/кг А. сопровождалось увеличением

коэффициента массы селезенки с избыточным отложением в ней гемосидернпа,

разрушенных эритроцитов, сокращением числа лимфоидных фолликулов. Уве-

личивались коэффициенты массы сердца, печени и надпочечников, грубо нару-

шались микроструктура печени вплоть до некробиотических изменений гепато-

цитов. Содержание л-аминофенола в моче уже после первого введения увеличи-

валось до 667 мгк/мл. При повторном введении 95 мг/кг А. в течение 5 нед. в/ж

мышам прослежено повышение уровня MtHb

появление телец Гейнца, увеличение

коэффициента массы селезенки (Купер, Озерова).

При п/к 30-кратном воздействии А. на крыс и кроликов в дозах 100 мг/кг

и 150 мг/кг имели место фазные изменения коагулограммы с уменьшением вре-

мени свертывания и нромтробинового времени, ростом уровня фибриногена после

К) затравок. После 20 затравок сдвиги коагулограммы приобретали противо-

положную направленность, усугубляясь к 30 затравкам (Воскобойникова).

При в/ж в течение 12 нед. введении крысам 20 мг/кг. А. к наиболее ран-

ним сдвигам относится падение спустя 2 нед. активности ацетилхолинэстсразы

печени на 44% и лизосомального фермента Ы-ацетил-р-О-глюкозоаминидазы на

34%. Через 4 и 8 нед. происходит накопление нейраминовой кислоты и гексоз,

связанных с белками, в печени, селезенке и сыворотке. В ранние сроки падает

на 12% активность миелопероксидазы нейтрофилов и возрастает спустя 12 нед.,

что свидетельствует о развитии неспецифической резистентности к А. (Меркурьева

и др.). У крыс, которым в течение 10 сут п/к вводился А. в дозе 200 мг/кг, содержа-

ние адреналина в надпочечниках увеличивалось почти вдвое. Влияние А. на

эндокринную систему проявлялось ослаблением функции инсулярного аппарата

поджелудочной железы. Дважды в неделю п/к введением кроликам 100 мг/кг А.

на фоне двойной сахарной нагрузки сопровождалось изменением характера

сахарной кривой с появлением двугорбости, возрастанием абсолютного уровня

гликемии, ростом гипер- и постгипергликемического коэффициентов, пролонги-

рованным временем нормализации уровня сахара в крови (Василенко и др.)

При в/ж 30-краткой затравке беременных крыс 95 мг/кг А. эмбриотокси-

ческое действие проявлялось уменьшением массы плодов и их краниокаудальных

размеров, уменьшением массы плаценты. У беременных самок развивались отчет-

сахарной кривой с появлением двугорбости, возрастанием абсолютного уровня

SH-групп крови. Ингаляция беременным самкам 1 мг/м

А. в первые 7 дней не

вызывала нарушений эмбриогенеза, несмотря на появление отдельных признаков

токсического воздействия на организм самок в виде ретикулоцитоза, снижения

SH-групп сыворотки (Хипко).

Введение трем популяциям крыс внутрь 0,25 мг/кг А. позволило выяснить,

что резистентность и повышенная чувствительность к А. способны передаваться

по наследству (Ильин).

Хроническое отравление. Животные. Кроликам вводили А. перорально

в дозах 2,0; 0,2; 0,02; 0,001 мг/кг в течение 6 мес. Первые две дозы вызывали

отставание прироста массы тела, снижение уровня Hb, нарушение условно-

рефлекторной деятельности (удлинение латентного периода, выпадение реакций