Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология

Подождите немного. Документ загружается.

102 • Глава 5

показания к паллиативным операциям в онкологии, особенно детской,

расширяются по мере совершенствования лучевых и лекарственных

методов лечения. При массивных ЗН даже высокоэффективный пре-

парат зачастую не оказывает заметного действия.

К диагностическим операциям относят различные виды открытой

биопсии опухоли или операции, завершившиеся только ревизией вви-

ду нерезектабельности опухоли (пробная лапаротомия, диагностичес-

кая торакотомия или краниотомия).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ФИЗИЧЕСКИХ МЕТОДОВ

При хирургическом лечении онкологических больных всё чаше

применяют специальные методы: электрохирургию, криохирургию,

лазерохирургию. Их используют как на этапах стандартных операций,

так и самостоятельно. Особенно широко эти методы применяют при

наружном расположении злокачественных новообразований.

• Электрохирургические операции проводят в двух режимах: элек-

троэксцизия и электрокоагуляция. В первом случае специальным

электроножом иссекают ткани в зоне патологического образования,

во втором — сжигают ткань опухоли (обычно в виде паллиативной

процедуры).

• Криохирургия — метод глубокого замораживания ткани опухоли,

что приводит к её некрозу и рассасыванию.

• С помощью лазера получают концентрированные пучки света,

энергию которых можно регулировать и точно рассчитывать глуби-

ну коагуляции ткани по линии разреза или в зоне очага опухоли. В

онкологических клиниках чаще используют СО

-лазер (10,6 мкм)

и лазеры (1,06 мкм) с непрерывным режимом излучения. К не-

оспоримым и общепризнанным достоинствам лазерной хирургии

относят:

— абластичность раны;

— гемостаз и лимфостаз за счёт коагуляции сосудов;

— незначительная травма окружающих тканей;

— возможность щадящего препарирования;

— отказ от глубоких лигируюших швов и сшивающих аппаратов;

— надёжный аэростаз при операциях на лёгких;

— асептичность операционного поля благодаря бактерицидному

действию лазерного излучения;

— отсутствие выраженной перифокальной воспалительной реакции;

— ранний репарационный процесс, обусловленный фотохимичес-

кой стимуляцией рассеянного в ткани излучения.

Наряду с паллиативными операциями, главной целью которых яв-

ляется реканализация дыхательных путей и ЖКТ, современная эн-

доскопическая электрохирургическая и лазерная техника позволяет

Лечение онкологических заболеваний • 103

радикально удалять небольшие первичные опухоли гортани, трахеи,

бронхов, пищевода, желудка, толстой кишки и мочевого пузыря. При

раннем раке длительной клинической ремиссии удаётся достигнуть в

76-85% случаев, а частота тяжёлых осложнений не превышает 0,6%.

Перспективный раздел физической медицины в онкологии — фо-

тодинамическая терапия, основанная на взаимодействии света с био-

молекулами, специфическими фотоакцепторами. Под воздействием

различных видов светового излучения происходит ряд фототермичес-

ких и фотохимических изменений в опухоли. Метод фотодинамичес-

кой терапии основан на применении опухолетропных фотосенсиби-

лизаторов и светового (лазерного) излучения. В механизме действия

важную роль играют:

• ишемия опухолевой ткани за счёт повреждения эндотелия крове-

носных сосудов и нарушения кровообращения;

• гипертермический эффект;

• цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции

фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и

лимфоцитов.

Полную регрессию опухоли при воздействии фотодинамической

терапии регистрируют у 48—81% больных.

За последние годы хирурги всё шире начинают использовать ме-

тодики, основанные на применении высокотемпературных потоков

инертных газов, газовоздушно-усиленной коагуляции и высокочас-

тотного ультразвука. Принцип получения плазменного потока осно-

ван на нагревании инертного газа (аргона) при пропускании его через

электрический разряд большой мощности или через поле сверхвысо-

кой частоты. При этом газ ионизируется и превращается в поток плаз-

мы, температура которой достигает 10 000 °С. Особенность действия

высокочастотного ультразвука заключается в возможности щадящего,

бескровного рассечения и препарирования тканей за счёт избиратель-

ной термоакустической дезинтеграции и деструкции.

ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

И РЕКОНСТРУКТИВНО-ПЛАСТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ

Развитие органосохраняющего (функционально щадящего) лечения

связано с более полным изучением биологии опухолевого процесса и

обеспечения эффективности лечения без необходимости удаления все-

го органа. Также за последние годы появилась возможность выполне-

ния немедленной пластической реконструкции органа после удаления

опухоли с восстановлением его функции. Новые методы микрохирур-

гической пластики используют при злокачественных новообразовани-

ях головы и шеи, гортаноглотки, шейно-грудного отдела пищевода,

мягких тканей туловища, конечностей, скелета. Реконструктивные

104 • Глава 5

операции в основном показаны больным местно-распространённым

раком, а также при рецидиве опухоли. Разработаны эффективные ме-

тоды микрохирургического восстановления кровоснабжения и иннер-

вации пересаженной ткани. Оптический контроль и высокоточный

инструментарий позволяют достигнуть высокой жизнеспособности

трансплантатов. Усовершенствованные технические приёмы форми-

рования анастомозов и отработка тактики выбора источника крово-

снабжения способствовали приживлению микрососудистых лоскутов

в 92,3% наблюдений, независимо от этапа онкологического лечения.

В основу новых оригинальных методов были положены серийные

анатомо-функциональные исследования человеческого тела, которые

выявили донорские зоны организма человека, имеющие изолирован-

ное кровоснабжение. Было показано, что в этих зонах трансплантат

может быть выкроен на изолированной сосудистой ножке и переме-

щён в зону дефекта с немедленным восстановлением кровообраще-

ния путём анастомозирования сосудистой ножки лоскута и источника

кровоснабжения в зоне оперированного органа.

Преимущество новых методов заключается в свободе подбора плас-

тического материала в полном соответствии с тканями дефекта, вклю-

чая кожу, фасцию, клетчатку, мышцы, кости и слизистую оболоч-

ку. При одинаковых по локализации и распространённости саркомах

мягких тканей конечностей резекция органа с его реконструкцией

аутотрансплантатами даёт такие же показатели выживаемости, как и

ампутация, обеспечивая при этом значительные преимущества в ка-

честве жизни, так как сохраняются сами конечности и их функцио-

нальные возможности.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ХИРУРГИЯ

За последние годы хирургическая онкология оказалась в центре

проблемы вторичной профилактики (профилактического лечения).

Вопрос о проведении профилактических операций часто возникает

при генетически обусловленных онкологических заболеваниях (на-

пример, семейном полипозе, синдромах множественной эндокринной

неоплазии и др.), причём он касается не только самого больного, но

и его родственников. Важную роль профилактическая хирургия имеет

и при ряде предопухолевых заболеваниях (лейкоплакии, крипторхизм,

хронический язвенный колит и др.).

Лекарственная терапия

Под лекарственной терапией понимают применение с лечебной

целью лекарственных препаратов, которые замедляют развитие или

необратимо повреждают опухолевые клетки.

Лечение онкологических заболеваний • 105

Наиболее интенсивно данное направление в онкологии развивается

в последние годы. Это связано с открытием новых противоопухолевых

препаратов, а также с более глубоким изучением механизмов действия

и возможностей клинического применения уже известных средств.

Преимущество лекарственного лечения — системное действие, кото-

рое заключается в том. что опухолевый рост подавляется не только

в зоне первичного очага и регионарного метастазирования, но и в

отдалённых очагах опухоли.

Лекарственная терапия может использоваться самостоятельно, од-

нако чаще она входит в схемы комбинированного и комплексного

лечения. Более 60% больных ЗН получают химиотерапию на том или

ином этапе лечения.

Выделяют несколько видов лекарственной терапии опухолей:

• химиотерапия;

• гормональная терапия;

• использование модификаторов биологических процессов;

• применение противоопухолевых препаратов в качестве радиомоди-

фикаторов;

• применение средств, улучшающих качество жизни.

Химиотерапия

Химиотерапевтические препараты — лекарственные средства, обла-

дающие цитостатическим и цитотоксическим действием.

Выделяют следующие группы химиопрепаратов.

• Алкилирующие соединения.

• Антиметаболиты.

• Противоопухолевые антибиотики.

• Ингибиторы топоизомеразы.

• Разные препараты.

Химиотерапевтические препараты обладают различными механиз-

мами действия, для правильного их понимания требуется проведение

многолетних исследований.

• Алкилирующие препараты — вещества с различной химической

структурой. Их активность обусловлена способностью к диссоци-

ации в водных растворах с образованием карбониевых, сульфоние-

вых или азониевых катионов, которые реагируют с нуклеофильны-

ми группами нуклеиновых кислот и белков клетки. Эта реакция

приводит к нарушению механизмов, обеспечивающих жизнеспо-

собность клетки, что приводит к прекращению её деления и гибе-

ли. Наиболее широко используются хлорэтиламины, производные

нитрозомочевины, комплексные соединения платины.

• Большинство противоопухолевых антиметаболитов по своей хими-

ческой структуре являются аналогами веществ, обеспечивающих

106 • Глава 5

нормальные биохимические реакции в клетках. Это позволяет им

вступать в конкурентные отношения с нормальными метаболитами,

блокировать обменные процессы в клетках, что приводит к наруше-

нию передачи генетической информации и пролиферации клеток.

К числу антиметаболитов относят антагонистов фолиевой кисло-

ты, пиримидина, ингибиторов тимидилатсинтетазы и др. Особенно

важна возможность активации препаратов в опухолевой клетке, что

позволяет снизить токсичность при сохранении терапевтического

эффекта.

• Большую группу химиотерапевтических препаратов составляют

противоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельности

грибов. В основе их противоопухолевого эффекта лежит взаимо-

действие с ДНК клетки, изменение её матричной активности в про-

цессах репликации и транскрипции.

• Большой популярностью в последние годы пользуются препараты

растительного происхождения. Помимо хорошо зарекомендовавших

себя ранее производных винкаалкалоидов и подофиллотоксинов

используются высокоактивные препараты последнего поколения —

таксаны (ингибиторы клеточного митоза), ингибиторы топоизоме-

разы I ДНК. Применение этих препаратов позволило получить вы-

раженный лечебный эффект даже при некоторых опухолях, ранее

нечувствительных к химиотерапии.

Гормонотерапия

Изучение роли гормональных факторов в развитии злокачествен-

ных опухолей показало, что существует возможность лечебного воз-

действия с помощью гормонотерапии. Злокачественные опухоли мо-

гут развиваться непосредственно в эндокринных органах. Кроме того,

установлено, что в некоторых органах и тканях, не обладающих эн-

докринной секрецией, имеются гормональные рецепторы, посредс-

твом которых гормоны оказывают действие на эти органы. Такие

рецепторы обнаружены в молочной железе, яичниках, матке, предста-

тельной железе и др. Известен также факт эктопического гормонооб-

разования — продукции гормоноподобных веществ в опухолевой тка-

ни органов, нормальные клетки которых не являются эндокринными.

В настоящее время существуют методы иммуногистохимического и

иммуноцитохимического определения наличия гормональных рецеп-

торов и их количества. Данные о «гормональном статусе» позволяют

обосновывать показания к гормонотерапии. Это особенно важно по-

тому, что объективная оценка эффективности гормонотерапии прово-

дится после длительного лечения. Современные подходы к гормоно-

терапии опухолей включают несколько основных направлений:

Лечение онкологических заболеваний • 107

• снижение уровня гормонов, стимулирующих рост опухоли (непо-

средственное воздействие на эндокринные железы или через регу-

лирующие их системы);

• блокирование стимулирующего действия гормонов на клетки опу-

холи (воздействие на клетки-мишени);

• повышение чувствительности клеток опухоли к цитостатикам и ис-

пользование гормонов в качестве носителей химиотерапевтических

препаратов.

Наиболее часто в клинической практике используются следующие

группы гормональных препаратов и антигормонов:

• антиэстрогены (тамоксифен. фулвестрант);

• ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол. эксеместан);

• прогестины (медроксипрогестерон);

• агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин. бусерелин):

• антиандрогены (бикалутамил. флютамид):

• глюкокортикоиды, андрогены. эстрогены.

Гормонотерапия высокоэффективна при раке молочной железы,

раке предстательной железы, раке эндометрия. Важно, что примене-

ние лекарственных препаратов позволило в ряде случаев отказаться от

хирургического вмешательства на эндокринных органах. Например,

для выключения функции яичников при раке молочной железы ис-

пользуют агонист гонадотропин-рилизинг гормона гипофиза — гозе-

релин. Адреналэктомию (операцию, приводящую к тяжелым терапев-

тическим осложнениям) с успехом заменяют ингибиторы ароматазы,

не имеющие серьёзных побочных эффектов. При распространённом

раке предстательной железы основной метод лечения — так называ-

емая «полная андрогенная блокада», которая осуществляется с помо-

щью агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с ан-

тиандрогенами. Исследование гормонального статуса показало, что

лекарственная гормональная терапия не уступает по эффективности

хирургическому методу, позволяя добиться посткастрационного уров-

ня гормонов.

При лечении опухолей кроветворной и лимфоидной ткани на про-

тяжении многих лет используют глюкокортикоиды, которые включа-

ют в схемы комбинированной химиотерапии. Что касается андрогенов

и эстрогенов, то их место в лечении злокачественных опухолей не

столь значимо из-за побочных эффектов и появления более активных

препаратов. Вместе с тем эстрогенотерапия по-прежнему имеет боль-

шое значение при гормонозависимом раке предстательной железы.

Модификаторы биологических реакций

Модификаторы биологических реакций — вещества природного

и синтетического происхождения (цитокины, моноклональные AT,

108 • Глава 5

ингибиторы ангиогенеза, иммуномодуляторы), которые оказывают

опосредованное противоопухолевое действие путём изменения био-

логической реактивности организма человека. Наиболее широко при-

меняются интерфероны, биологические свойства которых достаточно

хорошо изучены. Их основные биологические эффекты — модуляция

иммунных реакций, антипролиферативная активность (замедление

клеточного цикла и переход в фазу покоя), регуляция дифференциров-

ки опухолевых клеток (контроль за пролиферацией), ингибирование

онкогенов, биомодуляция цитостатиков, ингибирование ангиогенеза.

В последние годы активно изучаются и внедряются в клиническую

практику препараты так называемой «смысловой терапии». Примером

могут служить:

• моноклональные AT (трастузумаб — к внеклеточному домену белка

рецептора-2 эпидермального фактора роста, ритуксимаб — к CD20-

рецепторам);

• ингибиторы ростовых рецепторов (гефитиниб — инактивирует ти-

розинкиназный домен рецепторов);

• стимуляторы ретиноидных рецепторов;

• ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб).

Эти препараты используются как самостоятельно, так и в сочета-

нии с цитостатиками.

Лекарственные препараты-радиомодификаторы

Своеобразным направлением в онкологии является использо-

вание лекарственных препаратов в качестве радиомодификаторов.

Использование такой комбинации позволяет усилить повреждающее

действие ионизирующего излучения на ткань опухоли. Это может

быть достигнуто в результате синергизма противоопухолевого дейс-

твия лекарственного и лучевого компонентов, при этом повреждение

нормальных тканей может быть минимальным. Обсуждают несколько

возможных механизмов взаимодействия лучевой и химиотерапии:

• повышение чувствительности клеток опухоли к лучевому воздейс-

твию;

• торможение восстановления сублетальных и потенциально леталь-

ных повреждений опухолевых клеток;

• изменение клеточной кинетики.

Повышение противоопухолевого эффекта можно получить при ком-

бинации лучевой терапии с фазовоспецифическими противоопухоле-

выми препаратами. В настоящее время для радиомодификации с успе-

хом используется комбинация фторуранила и цисплатина. Известны

радиомодифицируюшие свойства гемцитабина, интерферонов.

Лечение онкологических заболеваний • 109

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

В настоящее время возможности лекарственной терапии заметно

расширились. Помощь стала доступна многим онкологическим боль-

ным, которые ещё недавно получали лишь симптоматическое лечение.

Однако успехи лекарственной терапии не означают, что применение

противоопухолевых препаратов может полностью заменить хирурги-

ческое лечение или лучевую терапию. Лекарственная терапия допол-

няет эти методы, расширяет возможности комплексного лечения, что

особенно важно при распространении опухоли за пределы первичного

очага. При некоторых опухолях её применение позволяет добиться

излечения больных.

Показания к назначению лекарственной терапии разрабатываются

с учётом чувствительности опухоли, стадии заболевания и факторов

прогноза. При планировании комплексного радикального лечения ле-

карственная терапия может использоваться до применения локально-

го воздействия (неоадъювантная терапия), после применения локаль-

ного воздействия (адъювантная терапия) или в обоих случаях.

Основные задачи неоадъювантной терапии:

• раннее начато системного воздействия;

• уменьшение размеров опухоли;

• изучение лекарственного патоморфоза (важно для определения

чувствительности опухоли к цитостатикам и оценки целесообраз-

ности продолжения терапии теми же препаратами).

Как правило, неоадъювантная лекарственная терапия назначается

при местно-распространённых опухолях, когда в первом этапе невоз-

можно выполнение хирургического вмешательства.

Основная задача адъювантной терапии — воздействие на клиничес-

ки недиагностируемые микрометастазы.

Разработан ряд базовых положений для назначения адъювантной

терапии:

• чёткое определение стадии процесса и гистогенеза опухоли;

• адъювантную терапию целесообразно проводить при опухолях, для

лечения которых существуют высокоактивные препараты; только

тогда можно реально улучшить прогноз и, самое главное, увеличить

длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни.

Адъювантная терапия не является профилактической и должна на-

значаться в лечебных дозах с применением повторных курсов и со-

блюдением общепринятых интервалов.

В настоящее время для ряда опухолей практически доказана необ-

ходимость адъювантной терапии: рак молочной железы, рак яични-

ков, злокачественные опухоли яичка, рак толстой кишки, остеогенная

саркома и др.

110 • Глава 5

Лекарственная терапия — основной метод лечения злокачественных

опухолей в стадии генерализации. В зависимости от чувствительности

опухоли к тем или иным препаратам может использоваться химиоте-

рапия, гормонотерапия, иммунотерапия или их сочетание.

При решении вопроса о назначении лекарственной терапии необ-

ходимо учитывать противопоказания, которые могут быть связаны как

с опухолевым процессом, так и с сопутствующими заболеваниями.

К абсолютным противопоказаниям к назначению лекарственной

терапии относят:

• тяжёлое общее состояние больного;

• угнетение кроветворения; к».

• гнойные процессы и распад опухоли;

• инфекционные заболевания;

• кровохарканье;

• инфаркт миокарда;

• острое нарушение мозгового кровообращения;

• выраженная сердечно-сосудистая недостаточность;

• тяжёлое нарушение функции печени и почек;

• тяжёлый сахарный диабет.

Недооценка этих факторов может не только снизить эффективность

лечения, но и нанести больному непоправимый вред.

При наличии относительных противопоказаний (чаще — хроничес-

кие сопутствующие заболевания) противоопухолевые препараты могут

назначаться вне стадии обострения на фоне лечения этих заболеваний.

Основные принципы лекарственной терапии включают:

• выбор активных при данной опухоли препаратов;

• назначение адекватных доз препаратов и соблюдение режимов их

введения;

• коррекция доз и режимов введения препаратов с учётом индиви-

дуальных клинических ситуаций (при этом необходимо учитывать,

что уменьшение доз и несоблюдение интервалов между курсами

приводит к снижению лечебного эффекта).

В большинстве случаев расчет доз препаратов проводится в мг на м

поверхности тела больного. Существуют специальные таблицы со-

отношения роста и веса, позволяющие определить поверхности тела

больного.

Пути введения противоопухолевых препаратов различны.

Предпочтение отдаётся системному введению (внутривенно, внут-

римышечно, подкожно). Ряд препаратов имеет таблетированную и

ректальную формы. Метод регионарной терапии (внутриартериаль-

ная. эндолимфатическая и др.) даёт возможность обеспечить высо-

кую концентрацию препарата в опухолевом очаге и ограничить его по-

ступление к другим органам для снижения токсичности. Кроме того.

Лечение онкологических заболеваний • 111

существует локальная терапия, при которой препараты вводят в по-

лости (при плеврите, асците) или внутрипузырно (при поверхностных

опухолях мочевого пузыря).

Современная лекарственная терапия, особенно химиотерапия, как

правило, предусматривает одновременное использование нескольких

препаратов — полихимиотерапия.

При составлении комбинации противоопухолевых препаратов не-

обходимо учитывать основные принципы полихимиотерапии:

• активность каждого препарата при данной опухоли;

• сочетание препаратов различного механизма действия;

• различные спектры токсичности препаратов;

• отсутствие перекрёстной резистентности опухоли к препаратам.

Оценка объективного эффекта лекарственной терапии наиболее

часто проводится по критериям, принятым ВОЗ. Однако в последние

годы, особенно при проведении научных исследований, предпочте-

ние отдаётся критериям оценки RECIST {Response Evaluation Criteria In

Solid Tumors — критерии оценки ответа при солидных опухолях).

• полный ответ — регрессия всех очагов опухоли;

• частичный ответ — уменьшение не менее чем на 30% суммы наи-

больших диаметров опухолевых очагов;

• прогрессирование заболевания — увеличение более чем на 20%

суммы размеров опухолевых очагов или появление хотя бы одного

нового очага:

• стабилизация заболевания — состояние между частичным ответом

и прогрессирование заболевания.

Продолжительность ремиссии оценивается от даты её регистрации

до прогрессирования.

При некоторых опухолях существуют дополнительные критерии эф-

фективности лечения. Так, при раке яичников, опухолях яичка важное

значение придается изменению концентрации опухолевых маркёров

(СА-125 для рака яичников, лактатдегидрогеназы, ос-фетопротеин.

р-ХГЧ для опухолей яичка, ПСА для рака предстательной железы).

Основная задача лекарственной терапии — достижение полной ре-

миссии, увеличение длительности полной ремиссии. Для большинс-

тва опухолей отмечается корреляция между полнотой эффекта и от-

далёнными результатами.

К высокочувствительным опухолям относится лимфогранулематоз,

хорионкарцинома, опухоли яичка, рак яичников, рак предстательной

железы, мелкоклеточный рак лёгкого.

Лечение часто успешно при злокачественных лимфомах, раке мо-

лочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки. Менее чувстви-

тельны плоскоклеточный рак головы и шеи, немелкоклеточный рак

лёгкого.