Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Онкология

Подождите немного. Документ загружается.

92 • Глава 4

— ПСА

о6щ

— основной серологический онкомаркёр рака простаты.

Высокая чувствительность ПСА

обш

(65-95% в зависимости от ста-

дии процесса) позволяет использовать его для диагностики рака

простаты. В то же время возникают трудности при дифференци-

альной диагностике рака с аденомой простаты при концентрации

маркёра в диапазоне 4—10 нг/мл («серая зона»). Для повышения спе-

цифичности лабораторной диагностики рака простаты у пациентов

со значениями маркёра, находящимися в «серой зоне», используют

дополнительный параметр — соотношение ПСА

своб

к ПСА

о6щ

, кото-

рое не зависит от возраста. Такой подход основан на том, что при

развитии рака простаты снижается доля ПСА

сво6

и увеличивается

доля ПСА, связанного с а,-антихимотрипсином, и в итоге соотно-

шение ПСА, ./ПСА . снижается. В норме доля ПСА, - не долж-

на быть менее 25%. Кроме того, для улучшения диагностики рака

простаты у лиц со значениями ПСА, находящимися в «серой зоне»,

используют показатель плотности ПСА

о6щ

. Он рассчитывается как

отношение уровня ПСА

о6щ

к объёму простаты, определённому с по-

мощью УЗИ. При отсутствии в простате узловых образований и

значении ПСА

о6ш

в диапазоне 4—10 нг/мл плотность ПСА не долж-

на превышать 0,15 нг/мл на 1 см

железы.

— Содержание ПСА

обш

может повышаться в ряде случаев при про-

статитах и доброкачественной гиперплазии простаты. В связи

с этим в скрининговых программах, направленных на раннее

выявление рака простаты, используют дополнительный крите-

рий — скорость увеличения ПСА

о6ш

во времени. В норме она не

должна превышать 0,75 нг/мл в год. В противном случае пациент

попадает в группу риска развития рака простаты.

— Наряду с диагностикой рака простаты ПСА

о6щ

широко использу-

ется для мониторинга больных раком, а также доброкачественной

гиперплазией простаты. Так, после радикальной простатэктомии

остаточная концентрация ПСА

о6

не должна превышать 0,1 —

0,2 нг/мл. При дальнейшем наблюдении за больными первым

показателем, указывающим на начало развития рецидива болез-

ни, становится увеличение содержания ПСА

общ

. Критерием эф-

фективности лучевой терапии при раке простаты считают умень-

шение концентрации ПСА

о6щ

через 1 мес после её завершения

не менее чем на 50% от исходной. При гормональной терапии

больных раком простаты оценку содержания ПСА

о6щ

необходимо

осуществлять каждые 3 мес для выявления случаев первичной

или приобретённой резистентности к лечению с целью коррек-

ции его тактики. Мониторинг эффективности лечения больных

доброкачественной гиперплазией простаты с помощью ПСА

о6щ

осуществляют сходным образом.

Диагностика онкологических заболеваний • 93

UBC( Urinari Bladder Cancer) — растворимый фрагмент цитокератинов

8 и 18 (промежуточных микрофиламентов эпителиальных клеток).

Наиболее перспективно определение их в моче как онкомаркёров

при раке мочевого пузыря. Чувствительность UBC у первичных

больных раком мочевого пузыря достигает 87% при специфичности

95%. В отдельных случаях концентрация UBC несколько повышает-

ся при циститах. Содержание UBC при раке мочевого пузыря отра-

жает стадию опухолевого процесса и пролиферативную активность

опухолевых клеток. Концентрация £/i?C существенно выше при ин-

вазивном раке, чем при поверхностном. У больных раком мочевого

пузыря, находящихся в стадии ремиссии, UBC был отрицателен в

97,4% случаев и. напротив, у 70% больных содержание маркёра по-

вышено при рецидивах. Всё это позволяет использовать UBC при

оценке факторов прогноза рака мочевого пузыря, эффективности

лечения и для доклинического выявления рецидивов заболевания.

BTA(BIadder Tumor Antigen) — белок, ассоциированный с фактором Н

комплемента человека (hCFHrg). Маркёр выделен из культуры кле-

ток рака мочевого пузыря. При злокачественной трансформации

экспрессия ВТА в клетках уротелия увеличивается, что приводит

к возрастанию содержания этого Аг в моче. Использование ВТА в

качестве онкомаркёра переходно-клеточного рака мочевого пузыря

имеет существенное клиническое значение. Разработано два метода

определения ВТА в моче: количественный (Тгак) и качественный

(Stat). Диагностическая чувствительность ВТА Тгак (при дискрими-

национном уровне 14 ЕД/мл) составляет 61,4% при специфичности

98%. Содержание ВТА Тгак возрастает по мере увеличения стадии

опухолевого процесса в мочевом пузыре и понижения дифферен-

цировки опухолевых клеток. По чувствительности в выявлении, как

первичного рака мочевого пузыря, так и рецидивов ВТА Тгак вдвое

превышает цитологическое исследование клеточного осадка мочи.

В то же время следует иметь в виду, что, несмотря на высокую спе-

цифичность ВТА Тгак, среди больных с урологической симптома-

тикой (особенно на фоне гематурии) ВТА Stat как онкомаркёр даёт

высокий процент ложноположительных результатов.

Сурвивин — белок, селективно экспрессируемый в клетках многих

опухолей, в том числе рака мочевого пузыря. Маркёр определяют в

моче с помощью полимеразной цепной реакции. В клетках нормаль-

ных тканей сурвивин практически не экспрессируется, что обуслов-

ливает его высокую чувствительность (до 100%) и специфичность

(90%), в частности при раке мочевого пузыря. Этот онкомаркёр

пока мало изучен, но перспективность сурвивина связывают с его

специфическими функциями в опухолевых клетках (ингибирование

94 • Глава 4

апоптоза), а также с высокой чувствительностью и специфичностью

для переходно-клеточного рака.

NMP22 (Nuclear Matrix Protein 22) — белок ядерного матрикса. Этот

Аг измеряют в суточной моче. При дискриминационном уровне

10 ЕД/мл и специфичности 80-87,2% его чувствительность для рака

мочевого пузыря составляет около 70%. Как и ВТА, NMP22 — ста-

диоспецифический маркёр рака мочевого пузыря и, кроме того, его

содержание тем выше, чем ниже степень дифференцировки опу-

холей. Ложноположительные случаи NMP22 наблюдают, главным

образом, при воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

Ти М2-РК — опухолевая пируват-киназа М,-типа. Данный маркёр

является одним из ферментов гликолиза. В опухолевых клетках в

условиях гипоксии функционирует особый тип фермента — ди-

мер М,-типа (Ти М2-РК). Содержание этого маркёра повышается

на фоне бактериальных инфекций, ревматизма, диабетической не-

фро- и ретинопатии. Ти М2-РК имеет сравнительно высокую чувс-

твительность (до 80%) и специфичность (до 90%) при ряде злока-

чественных новообразований: раке почки, поджелудочной железы,

лёгкого, молочной железы. У больных с опухолями этих локализа-

ций отмечено существенное увеличение концентрации Ти М2-РК

при прогрессировании злокачественного процесса. Кроме того,

была выявлена связь между концентрациями Ти М2-РК у онколо-

гических больных и стадией рака. Таким образом, Ти М2-РК может

стать полезным онкомаркёром для диагностики злокачественных

новообразований, оценки эффективности лечения и доклиничес-

кого выявления рецидивов.

ТРА (tissue polypeptide antigen) — цитокератин, маркёр эпителия. При

злокачественной трансформации эпителия экспрессия ТРА увели-

чивается. В связи с этим данный маркёр в повышенных количес-

твах можно выявить в сыворотке крови при раке молочной же-

лезы, лёгкого, шейки матки, мочевого пузыря и колоректальном

раке. Верхняя граница нормы ТРА варьирует от 85 до 120 ЕД/мл.

Исследование ТРА имеет сравнительно низкую специфичность, так

как его содержание повышается при многих воспалительных забо-

леваниях.

TPS (tissue polypeptide specific antigen) — эпитоп цитокератина 18.

Дискриминационный уровень TPS составляет 80—120 ЕД/мл. Его

концентрация в сыворотке крови несколько повышается при воспа-

лении, а также при некоторых хронических заболеваниях в период

их обострения, при сахарном диабете типа 1. Определение содер-

жания TPS используют для мониторинга больных раком желудка,

колоректальным раком, раком молочной железы, простаты, шейки

матки, переходно-клеточном раке мочевого пузыря.

Диагностика онкологических заболеваний • 95

Нейрон-специфическая енолаза экспрессируется в нервной и лё-

гочной ткани плода, у взрослых — преимущественно в нейроэндок-

ринных структурах. Верхняя граница нормы фермента в сыворотке

крови составляет 12,5 нг/мл.

- Концентрация нейрон-специфической енолазы может повы-

шаться до 20—25 нг/мл при пневмонии, травме головного мозга,

почечной недостаточности, септическом шоке, а также опухолях

лёгких и печени нейроэктодермаггьного происхождения.

— Повышение концентрации нейрон-специфической енолазы (бо-

лее 25 нг/мл) часто наблюдают при медуллярном раке щитовид-

ной железы, феохромоцитоме, карциноиде и мелкоклеточном

раке лёгких, а также при семиноме и раке простаты. Следует

подчеркнуть, что нейрон-специфическую енолазу, обладающую

высокой чувствительностью и специфичностью для мелкокле-

точного рака лёгких, можно использовать не только для монито-

ринга больных, но и в дифференциальной диагностике опухолей

лёгкого. Кроме того, содержание нейрон-специфической енолазы

часто повышено у больных со злокачественными опухолями ней-

роэктодермального происхождения (нейробластомы, медуллоб-

ластомы, ретинобластомы), и с помощью её определения можно

осуществлять мониторинг заболеваний.

Тиреоглобулин — специфический йодсодержащий гликопроте-

ин щитовидной железы (предшественник тиреоидных гормонов).

Тиреоглобулин синтезируется в фолликулярных клетках (А-клет-

ках) щитовидной железы и накапливается в фолликулах. В норме

тиреоглобулин обнаруживают в сыворотке крови лишь в незначи-

тельных количествах, его секреция в кровь находится под контро-

лем тиреотропного гормона аденогипофиза. Содержание тиреогло-

булина в сыворотке крови может возрастать при тиреотоксикозе,

токсической аденоме, тиреоидите. Кроме того, концентрация ти-

реоглобулина часто повышена при фолликулярном и папиллярном

раке щитовидной железы, особенно при высокодифференцирован-

ных формах. Определение тиреоглобулина показано, прежде всего,

больным после тиреоидэктомии с целью выявления скрытых мета-

стазов и рецидива болезни.

Кальцитонин — гормон, синтезируемый парафолликулярными

клетками (С-клетками) щитовидной железы. Это маркёр медулляр-

ного рака щитовидной железы. В связи с тем что медуллярный рак

щитовидной железы относится к наследственным заболеваниям,

целесообразно осуществлять контроль концентрации кальцитонина

у близких родственников больного.

96 • Глава 4

• Bone TRAP — 5б-изоформа тартрат-резистентной кислой фосфата-

зы {TRAP-5b) — фермента, секретируемого остеокластами в процес-

се резорбции кости.

— Концентрация Bone TRAP повышается при различных заболе-

ваниях, связанных с усиленной резорбцией костной ткани: при

остеопорозе, болезни Педжета, гиперпаратиреозе, почечной ос-

теодистрофии. Определение содержания Bone TRAP используют

для мониторинга антирезорбтивной терапии (гормонозамести-

тельной, селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов,

бисфосфонатами).

— Bone TRAP перспективен как онкомаркёр при метастазировании

в кости рака молочной железы, простаты, а также при миелом-

ной болезни. Увеличение концентрации Bone TRAP в сыворотке

крови при поражении скелета начинается за 2—6 мес до сцинти-

графического подтверждения метастазов.

— Bone TRAP можно использовать для объективной оценки эффек-

та противоопухолевой и антирезорбтивной терапии костных ме-

тастазов. Показано снижение его концентрации при успешном

применении бисфосфонатов у больных раком молочной железы

и множественной миеломой, а также при паллиативной лучевой

терапии метастазов в костях. При неэффективности лечения на-

блюдают увеличение содержания Bone TRAP. В отличие от других

маркёров сывороточный уровень Bone TRAP не зависит от состо-

яния функции почек и печени.

• Белок S-100 используют при углублённой диагностике меланомы.

Концентрация онкомаркёра в сыворотке крови коррелирует со ста-

дией заболевания, превышая дискриминационный уровень при

IV стадии у 79% пациентов. Выживаемость больных с высоким со-

держанием белка S-JOO в сыворотке крови заметно ниже. Маркёр

может быть использован для мониторинга эффективности лечения

и доклинического выявления прогрессирования меланомы.

Основные цели исследования онкомаркёров в клинической практи-

ке приведены ниже.

• Скрининг с целью раннего выявления злокачественных новообра-

зований.

• Углублённая диагностика.

• Мониторинг эффективности консервативного лечения.

• Уточнение степени радикальности оперативного вмешательства.

• Мониторинг больных в ремиссии с целью выявления прогрессиро-

вания заболевания в доклинической стадии.

В целом, несмотря на ограничения в использовании для диагности-

ки злокачественных новообразований, онкомаркёры находят всё более

•xi4H4irog хи:яээьи_[О1.

о>шо л аоешгвнв XHHdoiBdogBL" xi4H4iraiB£

-кдо яоэииэ а хииоха аос1э>1с1тмс»шо эинэь

эсэс1ио

HBCIID

захэнитчкод д

•яоевювхэм и аояииипзс! хияээьинию1дЛэ винзгакна олэннвс! снч1гзп

э ииннч1год ве иинэсоигдвн ИОЯЭЭЬИМВНИР ис1и эинэнэ!\ис1и эомос!ит

/6 • иинеаэьгодвс xn>i08hnjoLfo>iHO

Глава 5

ЛЕЧЕНИЕ

ОНКОЛОГИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ

Тактика лечения зависит от анатомической распространённости опу-

холи (стадии), её гистогенеза, степени гистологической злокачественнос-

ти (дифферениировки) и биологического статуса больного (фоновые и

сопутствующие заболевания). Выбор метода уточняют в процессе диа-

гностических исследований: в первую очередь оценивают возможность

радикального хирургического лечения, затем показания к лучевой тера-

пии, химиотерапии и другим видам противоопухолевых воздействий.

• Радикальное лечение — полное удаление первичного очага с надеж-

дой на ремиссию (клиническое выздоровление).

• Паплиативное лечение — частичное удаление (повреждение) опухо-

ли, после которого остается первичный очаг или метастазы. Смысл

паллиативных мероприятий заключается в задержке роста опухоли,

уменьшении её массы или профилактике фатальных осложнений.

После частичной ремиссии (циторедукция) нередко появляются ус-

ловия для эффективного воздействия на опухоль другим методом.

Многие паллиативные вмешательства производят по неотложным

показаниям (лёгочное, маточное или желудочно-кишечное кро-

вотечения, кишечная непроходимость), циторедуктивные — для

уменьшения объёма опухоли с целью последующей химиотерапии

или лучевой терапии.

• Симптоматическое лечение направлено на повышение качества и дли-

тельности жизни, ликвидацию осложнений заболевания, как правило,

без воздействия на первичный очаг или метастазы (трахеостомия. гас-

тростомия, обходные кишечные анастомозы, эвакуацию выпота, об-

лучение с целью обезболивания и др.). «Некурабельных больных» не

бывает, существуют только неизлечимые стадии опухоли.

Хирургические методы лечения

Участие хирурга необходимо практически на всех этапах диагности-

ки, лечения и мониторинга онкологических больных. Хирургическая

активность (включая операции на этапе диагностики, комбинирован-

Лечение онкологических заболеваний • 99

ного лечения) в целом по России составляет 72%, причём при раке

желудка и меланоме этот показатель превышает 98%, при раке молоч-

ной железы и прямой кишки — 95%.

РАДИКАЛЬНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Хирургические операции до сих пор остаются основным методом

лечения почти во всех разделах онкологии. Основной принцип ради-

кального лечения — резекция органа в пределах здоровых тканей с

удалением регионарных лимфатических барьеров, определённых для

каждого органа. Современные принципы онкологической операции

следующие.

• Соблюдение принципов зональности и футлярное™. Опухоль уда-

ляют в пределах здоровых тканей — фасциального футляра — или

с частью органа. Мобилизацию проводят острым путём — последо-

вательно от питающих сосудов к поражённому органу во избежание

рассеивания злокачественных клеток (профилактика отдалённых

метастазов). Желательно моноблочное удаление регионарных лим-

фатических коллекторов (лимфодиссекция).

• Выбор оптимального доступа и стандартного объёма вмешательс-

тва: гистологический контроль радикальности по линии резекции;

формирование надёжных анастомозов в пределах тканей с хорошим

кровоснабжением; хорошая изоляция раны от зоны манипуляций

(абластика), обработка зоны операции канцерицидными средства-

ми (антибластика, включая облучение).

• Максимальное сохранение функции свободных от опухоли орга-

нов: полноценное использование реконструктивной пластики в

зоне обширных дефектов органов, расширение показаний к орга-

носохраняющим резекциям при ранних стадиях злокачественного

процесса без ущерба радикальности, использование возможностей

микрососудистой пластической хирургии (трансплантация органов

и тканей).

При оценке показаний к операции обязательно учитывают общее

состояние больного и сопутствующие заболевания. Решить вопрос о

возможности хирургического лечения у первичного больного можно

только после всестороннего обследования. Неоперабельными ошибоч-

но признают до 20% онкологических больных, причём наиболее часто

причиной отказа от хирургического вмешательства становится пожилой

возраст больного. Важно помнить, что пожилой или старческий возраст

сам по себе (в отсутствие выраженных функциональных нарушений) не

следует считать противопоказанием к хирургическому лечению.

• При выявлении сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой

системы функционально операбельными считают больных без кли-

нических признаков декомпенсации кровообращения (не поддаю-

100 • Глава 5

щихся коррекции стенокардии, артериальной гипертензии и др.).

Рубцовые изменения миокарда, блокады, нарушения ритма сердца

расценивают как относительные противопоказания к операции.

• Риск операции повышен у больных с избытком массы тела более

20% и значительным его дефицитом.

• При сопутствующих заболеваниях почек и печени функционально

неоперабельными считают больных с выраженными обострениями

заболеваний, а также при клинических и лабораторных признаках

скрытой печёночно-почечной недостаточности.

Наиболее спорной и дискутабельной до настоящего времени ос-

таётся проблема радикальности вмешательства. Ранее считали, что чем

шире резекция, тем меньше вероятность локального рецидива. Однако

радикальность операции в онкологии всегда условна. Большинство

больных в конечном итоге погибают не от локо-регионарных ре-

цидивов после радикальных резекций, а от отдалённых метастазов.

Истинную биологическую радикальность резекции на момент вмеша-

тельства определить невозможно. Типовые «радикальные» операции,

разработанные до появления современных диагностических методов,

оказываются избыточными, а в ряде случаев неоправданно калеча-

щими, особенно с учётом значительных успехов, достигнутых за по-

следнее десятилетие в ранней диагностике многих новообразований.

В связи с этим в настоящее время при ЗН на ранних стадиях всё чаше

применяют экономные резекции.

Кроме относительной нерезектабельности, связанной с большим

локальным распространением опухоли, выделяют ещё функциональ-

ную неоперабельность. Нередко вследствие функциональной недо-

статочности поражённого органа радикальная резекция стандартно-

го объёма невозможна. В таких случаях уменьшают объём операции,

хотя при этом риск локо-регионарного рецидива повышается. Такие

хирургические вмешательства обычно называют компромиссными

(например, лобэктомия с резекцией бронхов вместо стандартной

пневмоэктомии).

В связи с недостаточной чёткостью определения понятий «ради-

кальные и условно-радикальные операции» некоторые онкологи

предпочитают использовать термины «адекватные и неадекватные

операции». При этом руководствуются биологическими особенностя-

ми опухоли и организма больного. Органосохраняющая резекция на

I стадии рака адекватна при высокодифференцированной опухоли и

может быть неадекватна при низкодифференцированной.

При местно-распространённом раке выполняют расширенные или

комбинированные хирургические вмешательства. К расширенным от-

носят операции, при которых стандартный объём удаляемых тканей

увеличивается за счёт соседних или отдалённых лимфатических кол-

Лечение онкологических заболеваний • 101

лекторов. Пол комбинированными операциями понимают вмешатель-

ства, при которых в блок удаляемых тканей включаются поражённые

соседние органы или их части.

У некоторых онкологических больных приходится выполнять не-

запланированные операции в связи с неэффективностью первичного

лечения (например, быстрый рост опухоли с угрозой жизни больного

после облучения по радикальной программе, что диктует необходи-

мость незапланированной операции в зоне с выраженными постлуче-

выми изменениями). Такие вмешательства принято называть вынуж-

денными или операциями отчаяния (salvage surgery). Они связаны с

высоким риском развития осложнений.

ПАЛЛИАТИВНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

В онкологической хирургии проблемы возникают у больных с не-

резектабельной опухолью. Истинная распространённость процесса

нередко определяется только во время операции. Вопрос о паллиатив-

ных операциях возникает и в тех случаях рака, когда опухоль оказа-

лась нерезектабельной из-за наличия метастазов и/или невозможности

технически полностью удалить очаги поражения. В большинстве слу-

чаев эти вмешательства носят вынужденный характер и выполняются

по жизненным показаниям (кровотечение из распадающейся опухо-

ли, прободение стенки полого органа, декомпенсированный стеноз и

др.). Паллиативной (от лат. раШо — прикрывать, сглаживать) опера-

цией в онкологии называют вмешательство, при котором не ставится

цель полной ликвидации опухоли, т.е. радикальность R1-R2 (кроме

R0 — см. главу 1 «История онкологии. Терминологические пробле-

мы»). Нерадикатьность должна быть подтверждена гистологическим

исследованием. Остатки опухоли по возможности помечают маркёра-

ми для разметки зоны облучения, оценки эффективности дальнейше-

го лечения или слежения за прогрессированием процесса. Отсутствие

морфологической верификации оставшихся очагов опухоли нередко

ставит больного и врача в затруднительное положение. В зарубеж-

ной литературе к паллиативным (второго типа) относят также опера-

ции вне очагов опухоли (обходные анастомозы, наружные свищи для

разгрузки или питания). В большинстве современных отечественных

изданий вмешательства без резекции опухоли называют симптомати-

ческими.

Показания к паллиативной резекции возникают при высокочувс-

твительных к лучевым и лекарственным методам лечения (например,

лимфома). В таких случаях хирург удаляет основной массив опухоли

или метастазы, с надеждой на успех дополнительного лечения. Такие

резекнии обычно называют циторедуктивными. Паллиативная опера-

ция является компонентом комбинированного лечения. Со временем