Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций

Подождите немного. Документ загружается.

621

Глава 17. Отравления некоторыми

лекарственными препаратами

17.1. Общие токсикологические сведения

Широкое применение лекарственных средств в современной

практической медицине создает условия для возникновения острых

отравлений в результате их неправильного использования в целях са-

молечения и суицидальных попыток.

Острые отравления лекарствами занимают ведущее место среди

бытовых интоксикаций химической этиологии в большинстве стран

мира.

17.2. Отравления барбитуратами

Основную группу лекарственных средств, вызывающих наи-

большее количество отравлений, составляют различные препараты

психотропного действия, в частности барбитураты.

В последние годы заметно увеличивается удельный вес отравле-

ний новыми препаратами, обладающими снотворным и седативным

эффектом: ноксироном, аминазином, мепробаматом, лимбриумом и

пр. Кроме того, значительную группу больных составляют отравив-

шиеся наркотиками, салицилатами и антидепрессантами

К препаратам барбитуровой кислоты относятся: барбитураты

длительного действия (8—12 ч) — фенобарбитал (люминал): средне-

го действия (6—8 ч) — барбитал (веронал), барбитал-натрий (меди-

нал), амитал-натрий (барбамил); короткого действия (4—6 ч) — эта-

минал-натрий (нембутал). Кроме того, барбитураты содержатся в

следующих лекарственных препаратах: тардил, белласпон, веродон,

бромитал, андипал, дипасалин, камфатал и пр.

Барбитураты являются

производными барбитуровой кислоты —

продукта конденсации молоновой кислоты и мочевины.

Если сама барбитуровая кислота снотворным действием не обла-

дает, то ее производные, получаемые путем замещения атомов угле-

рода на различные органические радикалы, являются широко извест-

ными снотворными средствами. Из многих сотен синтезированных

препаратов чаще других применяются в медицинской практике около

30 под 162

торговыми названиями.

Агрегатное состояние барбитуратов — белые или желтые кри-

сталлы, мало растворимы в воде и хорошо растворимы в жирах.

622

Большей растворимостью в воде и меньшей в жирах обладают на-

триевые соли барбитуратов.

Все барбитураты являются слабыми кислотами с константой дис-

социации от 7,2 до 8,0 (при физиологических условиях).

Барбитураты легко всасываются в пищеварительном тракте (же-

лудок и тонкая кишка) способом пассивной диффузии, причем этот

процесс значительно ускоряется в присутствии алкоголя. Наивысшая

концентрация

в плазме достигается для барбитала через 4—8 ч, фе-

нобарбитала — через 12—18 ч. Ослабление перистальтики кишечни-

ка в глубоком коматозном состоянии может задержать пребывание

лекарственных форм барбитуратов в желудке до нескольких суток.

Барбитураты распределяются по всем тканям и биологическим

жидкостям организма, однако концентрация их может быть различ-

ной в зависимости от нескольких

факторов: жирорастворимости, сте-

пени связи с белками, степени ионизации молекул, интенсивности

кровотока в тканях и пр. К естественным процессам детоксикации

при отравлении барбитуратами относятся:

1) перераспределение препаратов в организме в связи со степе-

нью связи с жирами и белками;

2) метаболические превращения в печени в менее активные и

неактивные вещества;

3) выделение

препаратов и их метаболитов с мочой;

4) развитие острой или хронической толерантности к препара-

там у данного человека.

Связь барбитуратов с белками плазмы в количественном отно-

шении представляется в следующем виде: амитал-натрий — 50-60%;

этаминал-натрий — 50-55%; фенобарбитал — 15%; барбитал — 5%.

Свободная фракция барбитуратов в основном определяет физио-

логическую активность препарата. Гипопротеинемия, нарушение

КЩС в

сторону ацидоза, гипотермия тела ведут к увеличению актив-

ной фракции барбитуратов, что усиливает их токсический эффект.

Чем меньше связь барбитуратов с белками плазмы, тем в большей

степени они выделяются с мочой в неизмененном виде.

Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает раз-

витие толерантности к ним, а не кумуляцию, что зависит от

стимуля-

ции активности микросомальных ферментов печени и снижения чув-

ствительности со стороны ЦНС. Смертельной дозой барбитуратов

считается одномоментный прием внутрь около 10 лечебных разовых

623

доз каждого из препаратов или их смеси с большими индивидуаль-

ными различиями (фенобарбитал — 2,0 г, этаминал-натрий — 1,0 г).

Острые отравления барбитуратами впервые были отмечены вско-

ре после их внедрения в клиническую практику, в самом начале XX

века в Германии. Первое сообщение об отравлении вероналом отно-

сится к 1903 г., когда он был впервые синтезирован

в лаборатории

Фишера. Одна из лаборанток этой лаборатории с суицидальной це-

лью приняла около 4 г этого препарата. В дальнейшем расширению

использования барбитуратов и появлению новых препаратов всегда

сопутствовало увеличение случаев отравления ими. В нашей стране в

20-х годах отмечались единичные случаи смертельных отравлений

барбитуратами, а в 50-х годах — уже несколько

десятков. В настоя-

щее время эти отравления составляют не менее 10—15% среди боль-

ных в специализированных центрах по лечению отравлений и около

3% всех смертельных отравлений. Общая больничная летальность

при данной патологии 1—3%, включая случаи смешанных отравле-

ний различными лекарственными препаратами психотропного дейст-

вия. При тяжелых отравлениях с развитием коматозного состояния

летальность значительно

выше и достигает 10—15%.

Барбитураты принадлежат к обширной группе лекарственных

препаратов снотворного действия, обладающих способностью изби-

рательного токсического воздействия на ЦНС, которое приводит к

угнетению всех ее основных функций.

17.2.1. Особенности клинической и лабораторной

диагностики

В клинической картине острых отравлений барбитуратами и дру-

гими снотворными и седативными средствами выделено 4 ведущих

клинических синдрома:

1) коматозные состояния и другие неврологические расстройства;

2) нарушения дыхания;

3) нарушения функции сердечно-сосудистой системы;

4) трофические расстройства и нарушения функции почек.

Для коматозных состояний, вызванных угнетающим действием

этих препаратов на функцию ЦНС, характерна определенная

стадий-

ность, когда последовательно развиваются явления оглушения и со-

порозного глубокого сна (I стадия отравления), поверхностная кома с

повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакции

зрачков на свет (II стадия отравления) и, наконец, глубокая кома с

арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (III ста-

624

дия отравления), протекающая наиболее тяжело, с выраженными на-

рушениями функции дыхания и кровообращения. Обращают на себя

внимание заметная динамика неврологических симптомов интокси-

кации и отсутствие стойкой очаговой симптоматики, что в какой-то

мере помогает отличать эти состояния от ком, вызванных нарушени-

ем мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмой.

Определение количественного содержания

барбитуратов в крови

методом спектрофотометрии позволяет отметить определенную зави-

симость развития коматозного состояния от уровня этих препаратов в

крови. Так, поверхностная кома (II стадия отравления) наблюдается

при содержании нембутала в крови примерно 0,1 г/л, барбамила —

около 0,3 г/л, а фенобарбитала — более 0,4 г/л. Концентрация барби-

туратов в спинномозговой жидкости примерно соответствует

их со-

держанию в крови, а в моче значительно выше, но не зависит от глу-

бины коматозного состояния. Таким образом, количественное опре-

деление барбитуратов значительно облегчает дифференциальную ди-

агностику отравлений при коме неясной этиологии.

Показательным в этом отношении являются данные ЭЭГ, позво-

ляющие получить характерные для каждой стадии отравления типы

изменения

электрической активности мозга, Например, для поверх-

ностной комы характерно появление так называемых барбитуровых

веретен — электроактивности с преобладанием частот 14—16 коле-

баний в секунду и амплитудой 100—140 мкВ, а в глубокой коме ре-

гистрируется высоковольтная полиритмия с периодами полного элек-

трического «молчания» мозга (рис. 1).

Рис. 1. ЭЭГ при отравлении барбитуратами. Объяснение в тексте.

Нарушения внешнего дыхания являются наиболее частыми и

грозными осложнениями коматозных состояний. Они отмечаются у

11% больных с данной патологией и требуют незамедлительного

проведения дыхательной реанимации.

Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыхания вызва-

на явлениями механической асфиксии вследствие бронхореи и гипер-

саливации, западения языка, ларингобронхоспазма или аспирации

625

при неправильном проведении промывания желудка в коматозном

состоянии. Центральная форма нарушений дыхания проявляется в

виде центральной гиповентиляции при свободной или восстановлен-

ной проходимости дыхательных путей и вызывается прямым угне-

тающим действием токсической дозы барбитуратов и других сно-

творных средств на продолговатый мозг. Наиболее длительные и тя-

желые расстройства дыхания отмечаются при

одновременном соче-

тании обтурационных и центральных дыхательных нарушений. Об-

ращает на себя внимание явное преобладание центральной и смешан-

ной форм нарушений дыхания при глубоком коматозном состоянии и

обтурационной формы — в стадии поверхностной комы, в основном

за счет развития выраженной бронхореи.

После ликвидации указанных острых нарушений внешнего дыха-

ния основной причиной

дыхательной недостаточности у больных ста-

новятся воспалительные процессы в легких — пневмонии и трахеоб-

ронхиты, которые отмечаются в 6,3% случаев. Наиболее часто пнев-

мония развивается в стадии глубокого коматозного состояния (у 41,5%

больных). Обычно наблюдается двусторонняя нижнедолевая пневмо-

ния, имеющая очаговый или сливной характер.

Возникновение различных форм нарушения внешнего дыхания

сопровождается отчетливым нарушением КЩС

крови. При обтураци-

онной и центральной формах развиваются явления респираторного

ацидоза, которые купируются при восстановлении проходимости ды-

хательных путей и проведении искусственного аппаратного дыхания.

При смешанной форме отмечаются комбинированные явления респи-

раторного и метаболического ацидоза, что объясняет более тяжелое

клиническое состояние этой группы больных.

Основными клиническими симптомами нарушений функцио-

нального

состояния сердечно-сосудистой системы при данной пато-

логии служат явления тахикардии и гипотонии. Последние сопрово-

ждаются приглушением тонов сердца, появлением функционального

систолического шума и расширением левой границы относительной

тупости сердца. Наиболее типичными изменениями ЭКГ являются

синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, измене-

ния конечной части желудочного комплекса — снижение S-Т ниже

изолинии

, негативация зубца Т. Указанные изменения, которые носят

характер токсической дистрофии миокарда, наиболее часто отмеча-

ются при глубоком коматозном состоянии, имеют динамический ха-

рактер и полностью обратимы в случае выздоровления больного.

626

Заметное место в клинической симптоматике острых отравлений

снотворными занимают трофические расстройства. У 6,3% больных

они отмечаются в виде буллезного дерматита и некротического дер-

матомиозита, протекающего по типу быстроразвивающихся пролеж-

ней. Преимущественное развитие указанных расстройств в коматоз-

ном состоянии и безусловное влияние так называемого позиционного

давления на пораженные участки указывают на местные расстройства

кровообращения и снижение трофической функции нервной системы

как основные факторы в патогенезе этих осложнений.

Возникновение нарушений функции почек при данной патологии

в основном связано с развитием острой сердечно-сосудистой недос-

таточности (коллапс), вызывающей явления олигурии вследствие па-

дения почечного кровообращения.

Патоморфологические изменения в мозге представляют собой

картину токсико-гипоксической энцефалопатии

с острыми дисцирку-

ляционными гемо- и ликвородинамическими расстройствами. Свиде-

тельством этому служат ишемические изменения нейронов, дистро-

фические изменения астроцитарной глии, нарушения цитоархитекто-

ники коры с очаговым выпадением нейронов, отек мягких мозговых

оболочек и множественные периваскулярные кровоизлияния.

17.2.2. Комплексное лечение

Для лечения острых отравлений снотворными и седативными

средствами применяются следующие основные виды мероприятий.

1. Симптоматическая и реанимационная помощь, направленная

на восстановление и поддержание функции дыхательной и сердечно-

сосудистой системы, профилактику и лечение пневмонии и трофиче-

ских расстройств. Эти мероприятия включают проведение интубации

больных в коматозном состоянии или трахеостомии при длительно-

сти

комы более 30 часов, искусственного аппаратного дыхания при

центральной гиповентиляции, внутривенной инфузионной терапии

плазмой, растворами глюкозы и электролитов, применение сердечно-

сосудистых средств (норадреналин) и гормонов при гипотонии, ак-

тивной антибиотикотерапии при пневмонии.

Традиционный метод интенсивной стимулирующей терапии

большими дозами аналептиков оказался неэффективным при глубо-

кой осложненной коме в условиях длительного поступления снотвор

ных из желудочно-кишечного тракта, и, кроме того, опасным вслед-

ствие возможного развития судорожных состояний и дыхательных

627

осложнений. Учитывая это, применение аналептиков (камфора, кор-

диамин, кофеин, эфедрин) возможно только в терапевтических дозах,

обеспечивающих положительную динамику ЭЭГ у больных в по-

верхностной коме. Для лечения гипоксического повреждения ЦНС

рекомендуется проведение витаминотерапии (витамины B

и B

—

5% раствор до 8—10 мл в сутки в мышцу, B

— до 800 мкг, аскорби-

новая кислота — до 10 мл 5% раствора в вену) после первичных реа-

нимационных мероприятий.

2. Основным направлением проводимого лечения следует считать

патогенетическую терапию, направленную на ускоренное освобож-

дение организма от угнетающего действия снотворных путем макси-

мальной стимуляции диуреза или методов внепочечного очищения.

Последние используются только во II—III стадии отравлений.

Наиболее широко

применяется метод форсированного осмотиче-

ского диуреза с помощью мочевины или маннитола, проводимый по

специальной методике. При этом наблюдается быстрое снижение

концентрации барбитуратов в крови, сопровождающееся положи-

тельной динамикой клинических данных. Однако возможность при-

менения этого метода ограничивается очевидной необходимостью

полного сохранения почечных функций.

Значительно эффективен, особенно при высокой концентрации в

крови барбитуратов длительного действия, метод гемодиализа аппа-

ратом «искусственная почка». Однако наивысшая скорость падения

концентрации барбитуратов в крови бывает при использовании мето-

да гемосорбции, что сопровождается более быстрой положительной

динамикой клинических данных. Кроме того, гемосорбция эффектив-

на при отравлениях другими психотропными лекарствами небарбиту-

рового ряда, которые плохо выводятся из организма при

гемодиализе,

например фенотиазины.

При выраженной гипотонии и экзотоксическом шоке более вы-

годным является метод перитонеального диализа. Он несколько усту-

пает указанным ранее методам по скорости выведения некоторых

барбитуратов, но возможен для применения у самого тяжелого кон-

тингента больных. Операция замещения крови не оправдала себя как

эффективный метод ускоренного выведения снотворных

из организ-

ма и не имеет самостоятельного значения при данной патологии.

Таким образом, комплексный метод лечения отравлении нарко-

тическими средствами состоит в одновременном проведении реани-

мационных и симптоматических лечебных мероприятий с активными

628

методами ускоренного очищения организма при строгом учете вида

вызвавшего отравление препарата, особенностей применяемого ме-

тода и тяжести состояния больного.

17.3. Отравления салицилатами

Салицилаты — довольно частая причина отравлений, особенно

у детей. Прием одной чайной ложки метилсалицилата (3 г) малень-

ким ребенком вызывает смертельное отравление. Смертельные дозы

салицилатов 0,4—0,5 г/кг. Перкутанное отравление салицилатами

может произойти вследствие неосторожного применения мазей, со-

держащих эти вещества.

Проникая в организм в токсических дозах, салицилаты возбуж-

дают центральную нервную систему и

дыхание, вызывают расстрой-

ства метаболизма, сопровождающиеся сдвигом кислотно-щелочного

равновесия в кислую сторону. В конечном счете развивается метабо-

лический ацидоз, содержание СО

в крови и рН крови падают.

Салицилаты также снижают протромбин плазмы, вмешиваясь в

обмен витамина К в печени. В результате могут быть кровотечения.

Всасывание салицилатов из желудочно-кишечного тракта про-

исходит быстро (особенно в присутствии щелочи). Основная масса

поступившего вещества выводится из организма через почки. Сдвиг

рН мочи в щелочную

сторону значительно увеличивает скорость вы-

деления салицилатов.

17.3.1. Клиническая картина отравления

Легкое отравление характеризуется жжением в полости рта,

глотке, животе, рвотой, головокружением, звоном в ушах, снижением

слуха, сонливостью. Весьма характерна достаточно выраженная ги-

первентиляция.

Отравления средней тяжести протекают с выраженной гипер-

вентиляцией (шумное учащенное дыхание). Больные возбуждены,

страдают от головокружения, шума в ушах, ослабления слуха и рас-

стройств зрения. Отмечается выраженная потливость

, повышение

температуры, делириозное состояние. Уровень салицилатов в плазме

при этой форме отравления составляет 0,65—0,9 г/л (65—90 мг %).

В случае приема внутрь салициловой кислоты (особенно в спир-

товом растворе) возникают жжение и боль по ходу пищевода и в

поджелудочной области, повторная рвота с кровью.

629

Тяжелое отравление протекает с выраженной гипервентиляцией,

комой, судорогами, кровотечениями. Содержание салицилатов в

плазме 0,9—1,2 г/л (90—120 мг %).

17.3.2. Неотложная медицинская помощь и лечение

Промывают желудок через зонд, вводят в желудок в качестве

солевого слабительного сульфат натрия. Необходимо избегать жиров

и алкоголя.

При попадании внутрь салициловой кислоты после промывания

желудка в него вводят 50 мл вазелинового масла.

В случае угнетения дыхания применяют искусственное дыхание

и кислород.

При психомоторном возбуждении можно вводить внутримы-

шечно аминазин (2 мл 2,5% раствора

), при судорогах — барбитураты

короткого действия.

Для борьбы с ацидозом применяют ощелачивание плазмы. Про-

водят форсированный диурез, при коматозном состоянии — осмоти-

ческий диурез, гемодиализ. Для борьбы с кровотечениями применяют

хлорид кальция (10 мл 10% раствора внутривенно), викасол (3 мл 1%

раствора внутримышечно). Показаны сердечные средства, витамины.

Лечение печеночно-почечной недостаточности.

17.4. Отравления сердечными гликозидами

К сердечным гликозидам относятся вещества, обладающие из-

бирательным действием на сердце. В химическом отношении они

представляют собой органические соединения типа эфиров. При гид-

ролизе расщепляются на сахара и бессахаристую часть (агликоны или

генины), которая имеет циклопентапергидрофенантреновую структу-

ру, принципиально однотипную у разных гликозидов.

Сердечные гликозиды получают из следующих растений: раз-

ных

видов наперстянки, горицвета, ландыша, обвойника, желтушни-

ка, строфанта, олеандра, морозника, джута длинноплодного, харга

кустарникового.

Из-за высокой физиологической активности многие сердечные

гликозиды отнесены в группу А (ядовитые лекарственные средства).

Остальные препараты сердечных гликозидов, в частности гита-

лен, дигален-нео, дигипурен, кордигит, лантозид, адонизид, коргли-

кон, кардиовален, отнесены к списку Б (

сильнодействующие лекарст-

венные средства).

630

Возможны два вида отравлений сердечными гликозидами: перо-

ральные отравления и отравления, вызванные внутривенным введе-

нием токсических доз.

Учитывая общность токсического действия сердечных гликози-

дов, особенности отравления и меры помощи можно рассматривать

на примере интоксикаций наперстянкой.

Действующие вещества препаратов наперстянки - дигитоксин и

гитоксин. В малых дозах они повышают силу сокращений миокарда,

урежают

ритм сокращений сердца, удлиняют диастолу; в токсических

дозах резко повышают возбудимость миокарда, вызывая экстрасис-

толию, тахикардию и, в конце концов, фибрилляцию желудочков.

Смертельная доза наперстянки 2—3 г, дигитоксина – 3—5 мг.

17.4.1. Клиническая картина отравления

Симптомы отравления: головная боль, анорексия, тошнота, рво-

та, понос, боли в подложечной области, пульс в начале отравления

резко замедленный, выраженная аритмия, в дальнейшем пульс может

учащаться.

На электрокардиограмме могут быть разнообразные изменения:

синусовая брадикардия, экстрасистолия, атриовентрикулярная блока-

да, снижение интервала S-Т, удлинение интервала Р-Q.

Аритмия является одним из наиболее демонстративных

симпто-

мов отравления препаратами наперстянки у детей. У пожилых по-

страдавших выражены психические нарушения. Действие препаратов

наперстянки на центральную нервную систему проявляется разнооб-

разными расстройствами зрения, возбуждением, судорогами, затор-

моженностью, комой. Смерть при тяжелых отравлениях наперстян-

кой наступает на фоне фибрилляции желудочков сердца и острой

сердечно-сосудистой недостаточности.

Следует учитывать,

что чувствительность к наперстянке резко

повышается на фоне гипокалиемии, а также под влиянием препаратов

раувольфии.

17.4.2. Неотложная медицинская помощь и лечение

В случае поступления токсических доз препаратов наперстянки

внутрь для замедления всасывания необходимо дать активированный

уголь, а затем промыть желудок через зонд водой или 0,2—0,5% рас-

твором танина. После этого дают солевое слабительное.