Бейли Н. Математика в биологии и медицине

Подождите немного. Документ загружается.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ СЦЕПЛЕНИЕ

ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ

261

Оценка

параметров

точки зрения метрической теории как расстояния на хромо-

сомной

карте, так и частоты рекомбинаций являются производ-

ными

величинами, а основными параметрами являются именно

метрические расстояния. Поэтому возникает вопрос, каким обра-

зом правильно оценить их. По

существу,

следуя

обычным стати-

стическим принципам, нужно вначале выразить математические

ожидания для

всех

наблюдаемых типов рекомбинаций через

соответствующие метрические длины. После этого в

случае

удачи

можно получить необходимые оценки стандартным методом мак-

симального правдоподобия (см. гл. 13

другой

книги автора [7]).

До сих пор не предпринималось попыток оценить параметры

общем

случае

при каком-либо данном распределении интерва-

лов / (и),

хотя

теория оценок для частного случая метрики Оуэна

разработана. Данная метрика содержит интервалы с распределе-

ниями,

которые по

существу

являются распределениями %

с че-

тырьмя степенями свободы, т. е. каждый из них можно рассмат-

ривать как свертку

двух

независимых случайных интервалов.

Таким

образом, необходимое вероятностное описание можно

получить сравнительно просто с помощью распределения Пуас-

сона. Мы опускаем детали и приводим лишь конечные

результа-

ты, необходимые для получения оценок.

Рассмотрим начинающуюся с центромеры хромосомную нить,

состоящую из п участков и завершающуюся свободным концом.

Эта нить содержит п — 1 внутренних локусов, т. е. п — 1 иден-

тифицируемых пар аллелей. Пусть метрические длины этих

участков равны t

(i = 1, 2, ... re);

тогда

общая длина нити

определяется выражением

Т=%и.

(10.49)

i=i

Если проводится анализ на сцепление (п — 1) факторов методом

возвратного скрещивания, то необходимо знать вероятности

появления

всех

возможных типов рекомбинаций

между

экспери-

ментально различимыми локусами. Можно показать, что вероят-

ность появления какой-либо определенной схемы множественных

рекомбинаций

можно записать в виде

. . .

G^G^D/ch

27\ (10.50)

где

(10.51)

262

ГЛАВА

(если

рекомбинации

происходят

на г-м

участке),

-U((,)a«

(если

рекомбинации

на i-м

участке

не

происходят).

•

Функции

(ж),

у (

) и

имеют

вид

а (х)

= ^

(

х -f

cos ж), |3 (х)

= ^ (

^ +

sin ж),

Y (ж)

тг- (ch a; — cos

x), б

(z)

-тг (sh ж — sin ж).

Cl Li

(Ю-54)

Вследствие того

что в

выражении

(10.50)

крайний множитель

слева является вектор-строкой,

крайний множитель справа

—

вектор-столбцом,

это

выражение действительно скалярно.

В качестве краткой иллюстрации рассмотрим приведенные

в табл.

данные Парсонса, полученные им при анализе

на

сцеп-

ление четырех факторов методом возвратного скрещивания домо-

вых мышей. Парсонс исследовал локусы генов

polydactyly

(py),

Таблица

Оценка

метрических расстояний при четырехгибридном

возвратном скрещивании

Номера

участков

(Отсутствие

ре-

комбинаций)

2-3

2-4

3-4

2-3-4

Всего

Математическое ожидание числа рекомбинаций

nCN

D/ch

2Г

nCR

D/ch

2Г

reCN

D/ch

2Г

nCN

D/ch

wCR

D/ch2r

nCR

D/ch

2Г

nCN

D/ch

2Г

«CR

D/ch2r

Наблюдаемое

число

реком-

бинаций

1129

499

678

148

2573

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ

СЦЕПЛЕНИЕ

И ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ

263

leaden

(In),

splotch

(Sp) и

fuzzy

(fz). Предполагалось, что при

составлении табл. 18 в основном было исключено влияние диф-

ференциальной

жизнеспособности; несколько неполная пенетрант-

ность гена

polydactyly

игнорировалась. Если все локусы располо-

жены по одну и ту же сторону от центромеры, то математические

ожидания

будут

именно такими, которые приводятся в таблице.

Надо сказать, что вычисление соответствующих коэффициентов

информационных функций — весьма утомительное занятие.

Оценки

пяти параметров, вычисленные методом максимального

правдоподобия, имеют следующие значения:

= 0,54 ±3,73,

= 0,27 + 0,06,

0,052

+ 0,005,

«4 =

0,30+

0,06,

= 0,24 ±0,32.

Оценки

для первого и последнего участков фактически не имеют

смысла, так как данных недостаточно для того, чтобы получить

точные результаты. Тем не менее можно найти способ представле-

ния

этого материала. Ниже приведена хромосомная карта для

части 13-й группы сцепления у домовой мыши, содержащая

четыре гена-маркера, на которой помимо расстояний на хромо-

сомной

карте указаны также частоты рекомбинаций и метриче-

ские

расстояния; все величины даются в процентах..

Метрическое

Расстояние

на

Частота

реком-

расстояние^

хромосомной

карте,%

6инаций,%

Центромера

РУ

(54)

(32)

(27)

Свободный

конец

(24)

(39)

(56

У относительно близко расположенных локусов разница

между

этими

тремя измеренными параметрами не очень заметна, однако

264

ГЛАВА

при

увеличении длины участков она становится более заметной.

Модель в этом

случае

оказывается не вполне удовлетворительной,

так

как вследствие однородности критерия %

имеем %\ = 3,96,

если пятый и восьмой классы в табл. 18 объединить, то для

оценки

пяти параметров остается шесть степеней свободы. Теоре-

тически при анализе на сцепление четырех факторов методом

возвратного скрещивания нужно было бы анализировать полные

данные,

позволяющие в явном виде оценивать влияние дифферен-

циальной

жизнеспособности (а не надеяться, что с помощью

комбинированных

данных удастся исключить этот

эффект).

Наконец,

заметим, что для таких моделей очень трудно выпол-

нять

вычисления с помощью настольных счетных машин, но с этой

задачей легко справиться, составив надлежащую программу для

электронной

вычислительной машины. Тогда биологу не при-

дется заниматься техническими вопросами, связанными с полу-

чением результатов, и это позволит ему сосредоточить внимание

на

оценке параметров и их интерпретации.

Глава

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ

МЕДИЦИНСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ

11.1.

ВВЕДЕНИЕ

Вряд ли кто станет отрицать, что (диагностика играет в меди-

цине

важнейшую роль и что постановка диагноза

требует

от вра-

ча большого мастерства, знаний и интуиции. Точность диагноза

быстрота, с которой его можно поставить, зависят, разумеется,

от очень многих факторов: от состояния больного, от имеющихся

данных о симптомах и признаках заболевания и

результатах

ла-

бораторных анализов, от общего объема медицинской информации

наблюдении таких симптомов при самых различных заболева-

ниях

и, наконец, от квалификации самого врача. Своевременно

поставленный точный диагноз часто облегчает выбор метода лече-

ния

и значительно повышает вероятность выздоровления боль-

ного.

Исходя из

всех

этих соображений, вполне естественно попы-

таться определить условия, при которых диагноз может быть по-

ставлен максимально быстро и точно. В течение многих веков

врачи с переменным успехом предпринимали попытки решить

эту

задачу.

Однако в последние годы благодаря применению совре-

менных методов лечения и диагностики, основанных на новейших

достижениях науки и техники, возможности получения успешных

результатов значительно возросли. Поэтому важно найти точные

методы описания, исследования, оценки и контроля процесса по-

становки

диагноза. Как уже неоднократно указывалось в первой

части книги и особенно в разд. 1.4, наилучший путь к точности

логике рассуждений при решении любой задачи — это матема-

тический

подход. В принципе этот

подход

можно выбирать неза-

висимо

от того, насколько труден и сложен рассматриваемый

вопрос.

Если мы имеем дело с большим числом взаимозависимых

факторов,

обнаруживающих значительную естественную измен-

чивость, то для достаточно эффективного описания сложной схе-

мы их влияния

существует

лишь

один

способ — использование

соответствующего статистического метода. Если число факторов

или

число категорий данных очень велико, то желательно, или

даже

необходимо, использовать электронную вычислительную

машину, чтобы искомые результаты можно было получить за доста-

точно короткое время. Такой

подход

ни в коей мере не умаляег

значения

интуиции и воображения. Напротив, он открывает еще

266

ГЛАВА

больший простор для проявления этих качеств, освобождая врача

от необходимости заниматься такими проблемами, которые можно

сформулировать в численной и логической форме и, следователь-

но,

решать математическими методами и с помощью вычислитель-

ной

техники. |

Итак,

что же можно

сделать

для того, чтобы применить эти

идеи к медицинской диагностике? Как известно, среди математи-

ков,

специалистов в области вычислительной техники и врачей

уже имеется ряд энтузиастов, работающих над применением мате-

матики

и вычислительной техники в этой области. Естественно,

что симпатии автора на стороне этих энтузиастов. В то же время

важно иметь четкое представление о том, что теоретически дости-

жимо,

что можно было бы

сделать

в определенных реальных ус-

ловиях и какие последствия окажет это в целом на взаимоотно-

шения

врача и больного.

Даже

если бы практическое использование вычислительных

машин

для диагностики показалось бы кому-нибудь нежелатель-

ным,

это все равно не умалило бы важности математического

анализа рассматриваемых процессов, поскольку такой анализ

должен значительно расширить и

углубить

наши

знания.

Имею-

щиеся

в настоящее время данные

свидетельствуют

о том, что вычис-

лительные машины, несомненно,

могут

играть

важную

роль

при

постановке диагноза. Главное состоит в том, чтобы опреде-

лить возможности вычислительной техники, и в дальнейшем мы

рассмотрим этот вопрос более подробно. В данный момент укажем

лишь

некоторые важные направления: постановка дифференци-

ального диагноза в

соответствующих

условиях; оценка точности

диагнозов, которые ставят врачи, с целью повышения общего

уровня диагностики; создание

учебных

пособий для студентов,

а также сбор, обобщение и обработка клинических данных для

квалифицированного

использования их врачами при постановке

диагноза.

В настоящей

главе

будут

кратко изложены вопросы построе-

ния

математических моделей, описывающих некоторые аспекты

процесса постановки диагноза, и применения их для оказания

помощи

врачам при оценке

хотя

бы некоторых сложных и крайне

изменчивых медицинских данных. Разработка методов диагно-

стики

с помощью вычислительных машин находится пока еще

на

самой начальной стадии, однако исследователями, работаю-

щими

в ряде стран, уже получены весьма обнадеживающие ре-

зультаты,

и дальнейшие изыскания в этой области

следует

счи-

тать

весьма перспективными.

Разумеется, концентрация внимания на постановке дифферен-

циального диагноза является во многих отношениях чрезмерно

упрощенным или, во всяком

случае,

ограниченным

подходом

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ

МЕДИЦИНСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ 267

проблеме в целом. Мы

будем

предполагать, что все альтернатив-

ные

диагнозы, из которых нужно выбрать один, четко и однознач-

но

определены. Однако на практике дело обстоит совсем не так

(во всяком случае, иногда). Мнения специалистов о наилучших

способах классификации болезней (в отличие от распределения

больных по заранее определенным классам) нередко расходятся,

новые данные

могут

потребовать пересмотра существующих

схем. С этой проблемой связаны, естественно, вопросы медицин-

ской

таксономии, и, возможно, потребуется изучить на широкой

основе применение методов числовой таксономии, рассмотренных

гл. 7 в общем биологическом плане. ,

Кроме

того,

успех

лечения в каждом конкретном

случае

во мно-

гом зависит от предварительного диагноза. Этот диагноз может

быть пересмотрен, если метод лечения, который считался наилуч-

шим,

оказывается неэффективным или если больной реагирует

на

него неожиданным образом. Фактически реакцию на лечение

можно рассматривать как проверку правильности предваритель-

ного диагноза, и она служит дополнительным источником

инфор-

мации.

Разумеется, этот способ широко применяется в клиниче-

ской

практике. Однако главное здесь в том, что нам может потре-

боваться математическое описание всего процесса — классифика-

ции

болезней, постановки дифференциального диагноза и анализа

результатов лечения, прежде чем при таком

подходе

мы сможем

добиться сколько-нибудь значительных успехов.

В литературе имеется довольно много статей по этому вопро-

су, однако по-настоящему авторитетного руководства еще не на-

писано.

Заслуживает внимания очень интересный отчет о

конфе-

ренции,

состоявшейся в Мичиганском университете в 1964 г. [36],

котором дается общий обзор широкого круга проблем, связан-

ных с медицинской диагностикой. Отдельные статьи на эту

тему

имеются в

трудах

Рочестерских конференций [19—21]. Мы не соби-

раемся давать здесь полный перечень работ в этой области, но,

помимо

названных книг, сошлемся в дальнейшем еще на несколь-

ко

важных и полезных статей.

11.2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ В ЭЛЕМЕНТАРНОМ

СЛУЧАЕ ВЫБОРА МЕЖДУ

ДВУМЯ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Рассмотрим прежде всего простейшую

задачу

— постановку

дифференциального диагноза в том случае, когда требуется произ-

вести выбор

между

двумя заболеваниями. Допустим, что имеется

стандартный список симптомов, признаков, данных лаборатор-

ного обследования, данных анамнеза и т. д., наличие которых

обычно проверяют у обследуемых больных, если у них подозре-

вается одно из этих

двух

заболеваний. Рано или поздно в каждом

268

ГЛАВА

случае

ставится окончательный диагноз. Такого рода списки содер-

жат определенный объем данных, относящихся к каждой из этих

болезней. При поступлении нового больного лечащий врач может

просмотреть имеющиеся списки симптомов и, исходя из них,

поставить диагноз, который кажется ему наиболее вероятным.

Такой

просхмотр перечня симптомов обычно производится преиму-

щественно по памяти, хотя за подтверждением первых впечатле-

ний,

основанных на интуиции и опыте, врач может обращаться

к количественным сводным данным. Итак, что же можно (или

нужно) было бы сделать, чтобы посредством извлечения и использо-

вания

максимального количества статистической информации,

содержащейся в таких списках, найти точную математическую

оценку

ситуации?

Более детально этот вопрос обсуждается в следующем разделе,

где рассматривается более широкая проблема дифференциальной

диагностики одного из нескольких заболеваний. Здесь же мы оста-

новимся

на одном простом, однако весьма успешном численном

методе дифференциальной диагностики в

случае

двух

заболеваний,

основанном

на некоторых идеях статистического дискриминант-

ного анализа. Согласно этому

методу,

изучаемые объекты распре-

деляются

между

двумя группами на основе некоторого показате-

ля,

равного сумме нескольких надлежащим образом взвешенных

компонент

(очков), каждая из которых измеряет какую-то

конкретную характеристику. Если сумма очков, вычисленная

для данного объекта, превышает некоторую пороговую величину,

то этот объект попадает, скажем, в первую

группу,

а в противном

случае

— во вторую. Разумеется, этот процесс небезупречен, и

возможно появление ошибок. Однако для весовых коэффициентов

порога можно найти такие оптимальные значения, чтобы воз-

можность ошибочного диагноза была сведена к минимуму.

Крукс,

Мёррей и Уэйн [16] применяли этот метод при диагно-

стике тиреотоксикоза. Хотя клиническая картина этого заболе-

вания

не очень сложна, нередко встречаются случаи, когда либо

диагноз сомнителен, либо мнения врачей расходятся, либо один

тот же врач со временем изменяет свое мнение. Поэтому было

решено разработать простой метод численной оценки, с тем чтобы

получить возможность более точной постановки диагноза, особен-

но

в сомнительных

случаях.

В табл. 19 приведен перечень призна-

ков

и симптомов, которым уделялось особое внимание, а также

число очков для каждого признака или симптома при его наличии

или

отсутствии.

Первоначально число очков для каждого отдельного признака

или

симптома получали не на основе сложных статистических

исследований, а исходя из более или менее интуитивной и эмпири-

ческой оценки имеющихся данных. Те характеристики, которые

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКИ

269

Таблица

Число

очков

для

признаков

симптомов

больных

подозрением

на

тиреотоксикоз

Одышка

при

физической нагрузке

Сердцебиение

Утомляемость

Чувствительность

низкой температуре

(предпочитают

жару)

Чувствительность

высокой температуре

(предпочитают

холод)

Нечувствительность

колебапиям темпе-

ратуры

Потливость

Нервозность

Повышенный

аппетит

Пониженный

аппетит

Увеличение веса

Уменьшение веса

Увеличение щитовидной железы

по дан-

ным

пальпации

Шумы

над

щитовидной железой

Экзофтальм

Ретракция

века

Отставание века

Гиперкинезы

Тремор пальцев

рук

Руки

горячие

влажные

Мерцание

предсердий

Ритмичный

пульс

свыше

от

80 до 90

ниже

Наличие

+ 2

-fl

Отсутствие

г;

-3

—3

—2

считались более важными для диагностики, получали большее

число очков. Классификация производилась таким образом, что

«наличие»

признака

всегда

отмечалось тем или иным положи-

тельным числом, а

«отсутствие»—

отрицательным (нули означают,

270

ГЛАВА

что в данном

случае

ни то ни

другое

не имеет диагностического

смысла).

Затем в таблице были произведены некоторые изменения,

например

были уменьшены очень большие значения, с тем чтобы

ослабить влияние колебаний результатов, получаемых различ-

ными

врачами.

После

этого были выбраны две типичные группы индивидуумов,

для каждой был произведен подсчет суммарного числа очков.

В одной группе было 83 больных, несомненно страдающих тирео-

токсикозом,

а во второй — 99 человек, у которых не было тирео-

токсикоза.

Одни,представители второй группы были совершенно-

здоровы, а у

других

были различные заболевания, в том числе

простой зоб. Для каждого индивидуума в соответствии с

приня-

тыми правилами вычислялась сумма очков. Естественно, что на-

блюдались значительные колебания этой суммы, однако важно-

то,

что весь ряд чисел, полученных для группы больных тиреоток-

сикозом,

оказался выше соответствующего ряда для группы инди-

видуумов, не страдающих этим заболеванием. После этого были

внесены

соответствующие изменения, с тем чтобы добиться наи-

большего различия

между

этими двумя группами и исключить

чрезмерное влияние отмечавшихся ранее колебаний в числе очков,

приписываемых различными наблюдателями. В табл. 19 приведены

окончательные значения весовых коэффициентов для отдельных

признаков

и симптомов.

При

использовании этих измененных весовых коэффициентов

общее число очков для достоверных случаев тиреотоксикоза колеб-

лется в пределах от +21 до +42, а для группы индивидуумов,,

не

страдающих тиреотоксикозом, в пределах от —16 до +10.

Таким

образом, оказалось, что все больные, у которых число очков

составляет не менее +21, страдают тиреотоксикозом, а у индиви-

дуумов

с числом очков не более +10 этого заболевания нет. Сле-

довательно, деление больных на две группы, основанное на сумме

очков,

полностью оправдало себя. Хотя в данном

случае

всех

индивидуумов можно было совершенно четко отнести к той или

иной

группе, при значительно большем объеме выборок

следует

ожидать появления некоторых неопределенных случаев. Лакму-

совой бумажкой, позволяющей проверить надежность эмпириче-

ских методов такого рода, служит их пригодность или непригод-

ность в применении к новым данным. Проявляя достаточную изо-

бретательность при обработке определенной совокупности данных,

всегда можно разработать правила прогнозирования, обладающие

поразительной точностью. Справедливость предложенных крите-

риев была соответствующим образом проверена на совершенно

другой

группе больных.

Казалось

бы, что нужно применить эти методы подсчета числа

очков к новым больным, часть которых страдает тиреотоксикозом,