Бейли Н. Математика в биологии и медицине

Подождите немного. Документ загружается.

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКИ

284

;>(D

;

|s,R)-;

ID;

P(slDi

,,-i.a

*, (И.5)

P(D,|R)P(S|D

;

3=1

соответствующую выражению (11.2). Наконец, если, как и ранее

все s симптомов взаимно независимы, формулу

(11.3)

можно заме-

нить

соотношением

P(S\Dj,

R) = IIJ>(Ss|Dj, R), 7 = 1,2, .. ., d.

(11.6)

i=l

Теперь необходимо определить количество информации в мате-

риале R. Допустим, что имеется представительный набор случаев

с rij примерами заболевания D

;

- и что пц случаев заболевания D^

изучались в отношении симптома S;. Допустим, что симптомы

дискретны и поэтому S* можно подразделить на 1

классов. Пусть,

имеется а^ случаев заболевания T)j с симптомом S;, относящимся

к-ыу классу (к — 1, 2, . . . , 1{). В

случае

простой дихотомии

li = 2.

Если нам совершенно неизвестна относительная частота раз-

личных заболеваний в той конкретной ситуации, с которой мы

встречаемся (например, в определенной больнице или клинике),

то естественно принять, что все априорные вероятности Р (Dj).

равны

другу

другу,

т. е.

P(Dj)

= l/d, / = 1, 2, ..., d.

(11.7)

Разумеется, при выборе различных значений Р (Dj) могла бы учи-

тываться и любая дополнительная информация (помимо материала

R).

Теперь, используя обобщение правила Лапласа на случай

мультиномиальной классификации (см., например, [37],разд.3.23),

находим выражение для вероятности Р (Dj | R):

P(Dj\R)=

J + 1

, 7 = 1, 2, ...,d.

(11.8)

Если окажется, что исходный материал не содержит надежной

информации

о частоте заболеваний, то необходимо допустить, что

все rij = 0. В этом

случае

выражение

(11.8)

переходит в (11.7).

Применяя

далее это правило, можно получить выражение для

вероятности Р (S; | Dj, R). Вероятность того, что симптом S;

у больного с заболеванием D

- относится к к-жу классу, равна

й=1

Используя формулу (11.6), находим функцию правдоподобия длж

всего симптомокомплекса:

282

ГЛАВА

7 = 1,2, .... d,

(11.9)

где каждое /с =

/с;

Теперь, подставляя выражения

(11.8)

(11.9)

в формулу (11.5),

получаем искомое апостериорное распределение различных забо-

леваний.

В принципе эти вычисления довольно просты, хотя они

могут

быть весьма громоздкими при рассмотрении большого числа

симптомов,

особенно если перейти от дискретных симптомов к не-

прерывным.

В разд. 11.3 мы показали, как обращаться с непрерывными

случайными величинами в том простом случае, когда исходных

данных много; аналогичные идеи можно использовать и здесь.

Вначале необходимо определить количество информации в мате-

риале R, касающейся какой-либо непрерывной случайной вели-

чины.

Допустим, что г-я случайная величина непрерывна и рас-

пределена по нормальному закону (возможно, после соответствую-

щего преобразования) с математическим ожиданием u.

- и средним

квадратическим отклонением a

j для у'-го заболевания. Имеющиеся

данные (полученные, скажем, на основании п^ наблюдений)

дают

эмпирические

оценки хц и s

j. Функция правдоподобия

Р (S; | Dj, R) в данном

случае

заменяется оценкой плотности

/ (x

[ Dj, R), где xi — наблюдаемая интенсивность £-го симптома

у данного нового больного. Эта плотность определяется выраже-

нием

Вывод этой формулы на основании строгих вероятностных рас-

суждений можно найти в литературе [29, 37]. Однако форму выра-

жения

(11.10)

можно было бы легко предсказать, исходя из сле-

дующих

общих рассуждений. Случайная величина x

— x

имеет

нормальное распределение в повторных выборках с нулевым

средним и дисперсией а

(1 +

1/п

/),

a s\j — независимая оценка

дисперсии Oij, основанная на материале с пц — 1 степенями сво-

боды. Следовательно, случайная величина

n 1=

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ

МЕДИЦИНСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ 283

имеет ^-распределение Стыодента с n

j — 1 степенями свободы

и,

следовательно, ее плотность распределения описывается фор-

мулой (11.10). Однако этот вывод необходимо строго проверить,

учитывая все входящие в формулу различные условные вероят-

ности.

Если

наблюдается какая-то непрерывно распределенная слу-

чайная

величина, например для к-то симптома, то вероятность

того, что наблюдаемое измерение

будет

лежать в интервале

(х,

х + dx), можно записать в виде

fhj{x)

dx, где f

(x) ==

/ (Xk | Dj, R). При подстановке этого выражения в форму-

лу (11.6), как и ранее, в выражении для вероятности Р (S | D

)

появляется

сомножитель dx. Но если мы переходим к апостериор-

ной

вероятности, заданной формулой (11.5), то этот сомножитель

появляется

как в числителе, так и в каждом члене знаменателя

правой

части формулы и поэтому сокращается.

Запрограммировать этот математический метод для расчетов

на

электронной вычислительной машине нетрудно, но, чтобы его

можно было с успехом применять в реальных условиях, необхо-

димо обратить особое внимание на ряд моментов. Бейли и Андер-

сон

(неопубликованные данные) проверили этот метод на упоми-

навшихся ранее данных о мегалобластической анемии, и для очень

небольшой группы из девяти больных в семи случаях он себя пол-

ностью оправдал. Полученные результаты можно считать обнаде-

живающими, хотя, разумеется, для того, чтобы сделать оконча-

тельный вывод, необходимо провести проверку на значительно

большей выборке. Основные трудности вызываются тем, что, когда

исходных данных не очень много или

даже

совсем мало, нередко

их можно вообще упустить из

виду.

Если

отсутствует

зарегистри-

рованная

информация о каком-либо определенном симптоме, свя-

занном

со всеми заболеваниями рассматриваемой группы, то ника-

ких проблем не возникает, поскольку в таком

случае

этот симптом

можно просто игнорировать. Но если для одних заболеваний дан-

ные

о симптоме имеются, а для

других

таких данных нет, то в этом

случае, естественно, необходимо использовать любые возможно-

сти дифференциальной диагностики, а не игнорировать данный

симптом полностью.

Если

рассматриваются дискретные случайные величины, то

с этой трудностью справиться легко. Так, допустим, что в исход-

ных данных

отсутствует

информация об i-ы симптоме в связи

с /-м заболеванием. Это означает, что а-цъ и n

j в соответствующем

сомножителе правой части формулы

(11.9)

равны нулю и остается

априорная

вероятность, равная 1/1

Случай непрерывных вероятностей более сложен, так как при

отсутствии информации трудно сформулировать априорные утвер-

ждения о случайных величинах с бесконечным диапазоном изме-

284

ГЛАВА

нений,

и неясно, каким образом можно выполнить соответствую-

щие

подстановки в формулу (11.5). Эта задача еще не исследована

полностью. Один из практических методов состоит в превращении

непрерывного симптома, о котором имеется лишь частичная

инфор-

мация,

в дискретную форму, что приводит к случаю, рассмот-

ренному в предыдущем абзаце. На самом

деле

при п^ < 2 фор-

мулу

(11.10)

все равно применять нельзя. Вместо этого можно вос-

пользоваться излагаемой в конце следующего раздела идеей

об объединении имеющейся информации по всем симптомам в одну

переменную [Tj в формуле (11.16)]. Это позволяет избежать

труд-

ностей,

о которых говорилось при выводе формулы (11.5), хотя

справедливость данного метода вызывает некоторые сомнения.

При

рассмотрении непрерывных случайных величин возникает

еще одно затруднение, состоящее в том, что формулу

(11.10)

нель-

зя

использовать

даже

при пц

~^>

2, если Sjj — О, что имело бы

место, если бы все результаты наблюдений были одинаковыми

пределах достижимой точности. Необходимо либо провести более

точный анализ, принимая во внимание, что в конечном счете наблю-

дения

имеют дискретный характер, либо применить какой-нибудь

особый прием, например использовать взвешенные значения s

основанные

на данных, полученных по другим заболеваниям (как

это

предложил Дж. Андерсон), либо действовать так, как если бы

данные по всем заболеваниям, для которых $и = 0, отсутствовали

(последнее сопряжено, однако, с потерей ценной информации).

До сих пор в большинстве случаев мы предполагали, что при

любом заболевании отдельные симптомы статистически независи-

мы.

Как указывалось в разд. 11.3, иногда такое упрощающее

допущение приближенно выполняется, однако принимать незави-

симость симптомов за общее правило, конечно, нельзя. В

прин-

ципе

необходимо выяснить, к каким последствиям приводит нали-

чие корреляции

между

различными симптомами. Однако на прак-

тике возникают две серьезные трудности. Первая из них состоит

том, что, хотя в упоминавшейся ранее статье Гейссера [29] при-

водятся результаты, полезные для выполнения соответствующего

анализа непрерывных случайных величин, имеющих многомерное

нормальное распределение, анализ дискретных случайных вели-

чин

более сложен. Возможно, здесь подойдет недавно разработан-

ная

теория взаимодействий в таблицах сопряженности (см., напри-

мер,

[17, 30]), однако пригодность ее для медицинской диагностики

еще не ясна. Вторая трудность более существенна. Она состоит

том, что если имеющиеся материалы недостаточно полны, то они

дают

очень мало информации о распределениях отдельных ком-

понент

многомерной случайной величины, не говоря уже о харак-

тере корреляции

между

ними. В настоящее время мы не распола-

гаем никакими количественными данными о характере или сте-

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ

МЕДИЦИНСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ 285

пени

ожидаемых ассоциаций

между

различными симптомами.

Детальное исследование этого вопроса имело бы очень большое

значение,

так как это позволило бы определить, в каких случаях

можно с уверенностью принять допущение о независимости симп-

томов и какие дополнительные

минимальные

допущения можно

принять,

когда есть основания предполагать наличие некоторой

корреляции.

При этом, конечно, нужно было бы стремиться к то-

му, чтобы число параметров, подлежащих оценке, было сведено

минимуму. Некоторые дальнейшие замечания по этому вопросу

приводятся в разд. 11.6.

11.5.

КРИТЕРИИ

ЗНАЧИМОСТИ

Как

при рассмотрении в разд. 11.2 методики распознавания

заболевания, так и в

случае

бейесовского подхода, описанного

разд. 11.3 и 11.4, мы предполагали, что каждый больной стра-

дает

только одним из нескольких взаимно исключающих заболе-

ваний.

Однако нередко у больного бывает не одно, а несколько

заболеваний, и это обстоятельство должно быть учтено в любом

математическом методе медицинской диагностики. Кроме того,

возможно,

что у данного больного вообще нет ни одного заболева-

ния

из числа рассматриваемых. Но если уж бейесовский аппарат

пущен в ход, то больного неизбежно отнесут к той группе, вероят-

ность которой является относительно наибольшей,

даже

если

абсолютном выражении она совсем невелика. В определенной

степени эту трудность можно преодолеть, сделав одну из катего-

рий

достаточно расплывчатой, например обозначив ее как «про-

чие». Однако вполне возможен случай, когда заболевание ряда

больных просто не попадает в ту ограниченную

группу,

на кото-

рой

мы остановили свое внимание. Иногда больной с неопределен-

ным

симптомокомплексом первоначально

будет

совершенно

неправильно

отнесен к какой-то категории. В этом

случае

строгий

бейесовский метод все же припишет ему одно из заболеваний, отно-

сящихся к этой категории.

Другой

подход

состоит в том, чтобы проверить, сходен ли симп-

томокомплекс,

обнаруживаемый у данного больного, с симпто-

мокомплексами,

характерными для определенного заболевания.

Если

сходство

отсутствует,

а говоря точнее, если различие оказы-

вается статистически значимым, то можно допустить, что у боль-

ного этого конкретного заболевания практически нет. Если же

окажется, что симптомы,' обнаруживаемые у больного, значимо

отличаются от симптомов, характерных для

всех

заболеваний груп-

пы,

то можно предположить, что у него имеется какое-то совсем

иное

заболевание, которого раньше не предполагали. Если данные

ограниченны,

то вполне возможно, что установить статистическую

286

ГЛАВА

значимость различий не удастся. В этом

случае

поставить правиль-

ный

диагноз без дополнительных данных невозможно.

Рассмотрим вначале случай, когда имеются обширные данные

за прошлое время и все симптомы независимы и распределены

по

нормальному закону. Допустим, что, как и ранее, случайная

величина x

, характеризующая s-й симптом, имеет математическое

ожидание и.^- и среднее квадратическое отклонение Оц для ;-го

заболевания. Тогда при нулевой гипотезе, согласно которой дан-

ный

больной имеет /-е заболевание, можно проверить значимость

отклонения

случайной величины ж

от цц обычным способом, рас-

сматривая нормально распределенную случайную величину

—

l*ij)/Oij,

имеющую нулевое математическое ожидание и еди-

ничную дисперсию. В частности, случайная величина

— y^jYIolj имеет распределение у? с одной степенью свободы.

Следовательно, соответствующий критерий для проверки значи-

мости

всех

s симптомов, рассматриваемых совместно, имеет рас-

пределение х

с s степенями свободы:

Малые значения %

свидетельствуют о близком

сходстве

между

симптомами,

наблюдаемыми у больного, и известным перечнем

симптомов,

характерных для данного заболевания, а при значи-

тельных отклонениях появляются большие значения %

. Фактиче-

ская

значимость проверяется обычным способом.

Допустим далее, что рассматриваются дискретные случайные

величины,

обнаруживающие простую дихотомию, например «нали-

чие»

или

«отсутствие»

признака. Обозначим вероятность наличия

i-ro симптома при /-м заболевании через p

j, а его отсутствие —

через qij = 1 — pij. Введем случайную величину X

j, принимаю-

щую значение 1 при наличии симптома и значение 0 в его

отсут-

ствие. Таким образом, X

j — биномиально распределенная слу-

чайная

величина, основанная на единичной выборке. Пусть x-

—

значение

Г-ГО

симптома, наблюдаемого у больного. Если бы вели-

чина

была получена на основе довольно большой выборки объе-

мом п, то для измерения отклонений от математического ожидания

можно было бы построить приближенный критерий %

\ t

При

п = 1 маловероятно, что эта аппроксимация окажется удов-

летворительной. Однако рассмотрим статистику

(11.14)

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ

МЕДИЦИНСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ 287

во всяком случае, измеряющую отклонение x

от математического

ожидания.

Математическое ожидание случайной величины w

равно

Pijqtj,

а ее дисперсия составляет p^qu

(1—^Ptjqtj)-

Поэтому

мы могли бы использовать статистику z

j, полученную из преды-

дущей с помощью соответствующей нормировки (т. е. статистику

с нулевым математическим ожиданием и единичным средним квад-

ратическим отклонением):

<*-*">'-"*"

(11.15)

Сумма s таких статистик по всем симптомам, т. е.

Tj =

IUij,

(иле)

согласно центральной предельной теореме, имеет приближеннее

нормальное распределение с нулевым математическим ожиданием

дисперсией s. При этом необходимо построить односторонний

критерий

значимости для положительных отклонений Tj от нуля.

Полученный

критерий можно использовать и для непрерывных

случайных величин, если заменить выражение

(11.12)

соответст-

вующим аналогом для непрерывного случая. Каждый член пра-

вой

части выражения

(11.12)

распределен как %

с одной степенью

свободы, т. е. имеет единичное математическое ожидание и диспер-

сию,

равную 2. Соответствующая нормированная случайная вели-

чина

z имеет вид

Таким

образом, в общем

случае

можно использовать для провер-

ки

статистику Tj, заданную формулой (11.16), где члены z

будут

вычисляться по формуле

(11.15)

для дискретных случайных вели-

чин

и по формуле

(11.17)

для непрерывных случайных величин.

На

практике должны быть учтены и некоторые дальнейшие

усложнения. Прежде всего необходимо рассмотреть дискретные

случайные величины, распадающиеся более чем на два класса.

Основная

проблема здесь состоит по

существу

в том, чтобы изме-

рить возможную значимость одного наблюдения, полученного

из

совокупности, имеющей мультиноминальное распределение.

Для этого можно приписать случайным величинам X

j значения,

определяемые вероятностями самого мультиноминального распре-

деления.

Другими словами, если вероятность того, что

i-ж

симптом

при

/-м заболевании относится к /с-му классу, равна Pijk> то слу-

чайная

величина Xfj принимает значение

pijk

с вероятностью

288

ГЛАВА

Pijk-

случае

дихотомии этот способ не отличается от предыду-

щего, так как мы лишь производим линейное преобразование слу-

чайной

величины и, как и ранее, завершаем выкладки выводом

выражения (11.15). При наличии более чем

двух

классов нормиро-

ванная

случайная величина z

j, соответствующая формуле (11.15),

вычисляется просто, хотя и оказывается несколько громоздкой.

По

существу,

нам необходим показатель

где

(Ai(i;)

— математическое ожидание, H-

(ij) — дисперсия,

(

4(ij)

— четвертый центральный момент случайной величины x

при

наличии /-го заболевания. Выражение

(11.18)

можно записать

более развернутом виде, однако вряд ли это целесообразно.

На

практике все необходимые величины

будут,

по-видимому, спе-

циально

вычисляться на электронной вычислительной машине.

Еще одно важное затруднение, как указывалось в разд. 11.4,

возникает вследствие относительной неполноты исходных данных.

Если

рассматриваемые случайные величины непрерывны, то необ-

ходимо заменить в формуле

(11.11)

случайную величину, имею-

щую ^-распределение Стьюдента, соответствующей нормированной

случайной величиной. Для дискретных случайных величин при

дихотомии необходимо рассмотреть статистику w

j, выраженную

формулой (11.14), заменив р

на а^/и?./ (в обозначениях,

приня-

тых в разд. 11.4), и получить выражение, соответствующее фор-

муле

(11.15). Аналогичные видоизменения возможны и для

дискретных случайных величин, распадающихся более чем на два

класса. Это сопряжено со значительным усложнением алгебраиче-

ских выражений, и к моменту написания книги необходимые для

этой

модели расчеты еще не были закончены.

Кроме

того, возникает проблема взаимосвязанных симптомов,

при установлении значимости также необходимо преодолевать

затруднения, аналогичные тем, о которых шла речь в разд. 11.4.

Существуют также затруднения, вызываемые отсутствием

неко-

торых данных, о чем уже говорилось в предыдущем разделе. Оче-

видно,

что сумма Тj в некотором смысле объединяет всю имеющую-

ся

информацию относительно s рассматриваемых симптомов.

Если

s велико, то случайная величина Uj =

j s'

имеет прибли-

женно

нормальное распределение с нулевым математическим ожи-

данием и единичным средним квадратическим отклонением, не за-

висящими

от s. Таким образом, мы можем сравнивать, скажем,

Uj и Uki

даже

если дифференциальные диагнозы /-го и к-го забо-

леваний

должны быть основаны на различных совокупностях

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ

МЕДИЦИНСКОЙ

ДИАГНОСТИКИ 289

симптомов,

т. е. на различных значениях s (например, вследствие

того, что некоторые вероятности p

j или их оценки отсутствуют).

Далее, можно рассматривать функцию правдоподобия каждого

наблюденного значения Uj как замену функции правдоподобия

Р (S | Dj) или Р (S | Dj, R). Поэтому мы имеем возможность

использовать в формулах

(11.2)

или

(11.5)

правило Бейеса

даже

тех

случаях,

когда данные по некоторым симптомам

отсутствуют

или

недостаточно полны (при условии, конечно, что бейесовский

подход

удовлетворителен в остальных отношениях). Логическая

обоснованность этого предложения не вполне безупречна, однако

оно

заслуживает дальнейшего рассмотрения.

Рассмотренные в данном разделе методы проверки значимости

позволяют подойти к исследованию проблемы постановки множе-

ственного диагноза. Что станет с предложенными критериями,

если у больного два или больше заболеваний? На первый взгляд

этот вопрос кажется в значительной степени эмпирическим. Если,

например,

у больного имеется /-е заболевание, то вероятность

появления

i-ro (дискретного) симптома равна ри, а если у него

есть к-е заболевание, то соответствующая вероятность равна р

Какова

в этом

случае

вероятность появления г-го симптома, если

у больного имеются оба эти заболевания? И так далее для всего

сиыптомокомплекса. Этот вопрос очень важен, и для его решения

требуется провести специальное эмпирическое исследование.

11.6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой главе мы лишь поверхностно ознакомились с возмож-

ностями

математических и вычислительных методов в медицинской

диагностике. Результаты применения этих методов для диагно-

стики

тиреотоксикоза (разд. 11.2) ясно показывают, что в опреде-

ленных случаях

даже

самый простой математический подход,

бесспорно,

полезен. Более сложные методы, описанные в разд. 11.3

11.4, оказались весьма перспективными уже на самом начальном

этапе научных исследований и разработок. Надо

думать,

что даль-

нейшая

работа в этом направлении приведет к значительному рас-

ширению

возможностей быстрой и точной оценки диагностического

материала.

Для того чтобы такими методами можно было пользоваться

повседневно, необходимо найти удовлетворительное решение ряда

проблем, которых мы уже касались. Это проблемы, возникающие

из-за

относительной неполноты и малочисленности исходных дан-

ных, возможной взаимосвязи различных симптомов, наличия

нескольких заболеваний у одного лица и необходимости во мно-

гих случаях начинать лечение до постановки окончательного

диагноза.

290

ГЛАВА

Возьмем, к примеру, проблему взаимосвязанных симптомов.

Удовлетворительной модели, которая учитывала бы корреляцию,

или

взаимосвязь дискретных и непрерывных переменных, у нас

еще нет. И

даже

если бы такая модель была разработана, то неяс-

но,

как можно было бы оценить все ее параметры при наличии

лишь

ограниченных исходных данных. Может показаться, что

вообще невозможно располагать таким объемом статистической

информации,

который был бы достаточен для принятия практи-

ческих решений. Однако, как известно,

существует

множество пре-

красных врачей-диагностов, и это показывает, что количество

«внутренней» информации у врача несколько больше, чем можно

было бы ожидать. Ответ, по-видимому, состоит в следующем.

Ставя диагноз, врач на основании своих знаний и опыта всегда

подсознательно принимает ряд допущений, которые на математи-

ческом языке равносильны допущениям о наличии определенной

скрытой структуры взаимосвязи симптомов. Таким образом,

необходимы специальные исследования, направленные на изучение

этой

структуры в явном виде. Предположим, окажется, что опре-

деленные симптомы обнаруживают довольно постоянную взаимо-

связь

(возможно, обусловленную какими-то физиологическими

причинами)

независимо от характера заболевания. Тогда соответ-

ствующие параметры можно было бы оценить на основе обширных

исходных данных, а затем использовать их, когда имеющиеся

данные скудны.

Разумеется, важно исследовать реальные проблемы, а не чисто

математические абстракции. В связи с этим встает общий вопрос

том, какие математические модели процесса постановки диагно-

за можно считать действительно приемлемыми. В этой главе мы

рассмотрели ряд точных, хотя и чрезмерно упрощенных матема-

тических моделей того, что

делают

(или пытаются

делать)

врачи

при

постановке диагноза. Для построения более реалистичных

моделей необходимо гораздо

глубже

изучить процессы постановки

диагноза в клинической практике. Как мы видели, вычисления,

основанные

на самых простых идеях, нередко позволяют полу-

чить такие же (если не лучшие) результаты, как и те, которых

достигает хороший врач на основании того же перечня симпто-

мов.

Но если врач непосредственно общается с больным, то он

может поставить диагноз значительно точнее, так как в этом слу-

чае он получает дополнительную информацию, которой не имеет

вычислительная машина. Однако применение современных мето-

дов автоматической записи и анализа клинических данных (напри-

мер,

физиологических параметров) или разрабатываемых сейчас

машин,

способных к распознаванию образов (применяемых, напри-

мер,

при подсчете и классификации хромосом), позволит, вероят-

но,

быстрее и полнее обрабатывать большой объем информации,