Бейли Н. Математика в биологии и медицине

Подождите немного. Документ загружается.

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

231

Недавно автор этой книги предпринял ряд аналогичных иссле-

дований,

в которых была сделана попытка построить простран-

ственное обобщение стохастических моделей для простого и общего

случаев, рассмотренных в разд. 9.2 и 9.3. Допустим, что имеет-

ся

квадратная решетка, каждый

узел

которой занят одним воспри-

имчивым индивидуумом. В центре квадрата помещается источник

инфекции

и рассматривается такой процесс цепочечно-биноми-

ального типа для дискретного времени, в котором опасности

заражения подвергаются только индивидуумы, непосредственно

примыкающие

к какому-либо источнику инфекции. Это

могут

быть либо только четыре ближайших соседа (схема 1), либо также

индивидуумы, расположенные по диагонали (схема 2); во втором

< • ->О

Схема 1. Схема 2.

случае

всего

будет

восемь индивидуумов, лежащих на сторонах

квадрата, центр которого занимает источник инфекции. Очевидно,

что выбор схемы произволен, однако в нашей работе использова-

лось последнее расположение.

Сначала была рассмотрена простая эпидемия без случаев

выздоровления. Для

удобства

использовалась решетка ограни-

ченного размера, и информация о состоянии каждого индивидуума

(т. е. восприимчив ли он к инфекции или является ее источником)

хранилась в вычислительной машине. В процессе моделирования

проводилась текущая запись изменений состояния

всех

индиви-

дуумов

и подсчитывалось общее число новых случаев заболевания

во

всех

квадратах с первоначальным источником инфекции

центре. В памяти машины фиксировались также текущие значе-

ния

суммы и суммы квадратов числа случаев. Это позволило

довольно легко вычислить средние значения и средние квадратиче-

ские

ошибки. Детали этого исследования

будут

опубликованы

отдельной статье, а здесь мы отметим лишь

одну-две

частные

особенности этой работы. Например,

ясно,

что при очень высокой

вероятности достаточного контакта

будет

иметь место почти

детерминированное распространение эпидемии, при котором на

каждом новом этапе развития эпидемии

будет

добавляться новый

квадрат с источниками инфекции. При меньших вероятностях

232

ГЛАВА

будет

иметь место действительно стохастическое распространение

эпидемии.

Так как

каждый источник инфекции может заразить

только восемь своих ближайших соседей,

а не всю

популяцию,

то можно ожидать,

что

эпидемическая кривая

для

всей решетки

будет

возрастать

не

столь резко,

как при

однородном переме-

шивании

всей популяции. Этот прогноз действительно оправды-

вается,

число новых случаев увеличивается

течением времени

более

или

менее

линейно

до тех пор,

пока

не

начнут сказываться

краевые эффекты (поскольку решетка имеет ограниченную

про-

тяженность).

Таблица

Пространственная стохастическая модель

простой эпидемии, построенная

на решетке 21x21

Номер

этапа

эпидемии

Среднее

об-

щее число

новых

слу-

чаев

4,4

11,8

18,6

26,7

33,1

41,2

48,5

56,0

Номер

этапа

эпидемии

Среднее

об-

щее число

новых

слу-

чаев

63,5

72,2

40,1

18,1

5,1

0,6

0,2

В табл.

приведены результаты, полученные

для

решетки

X 21 при

наличии одного исходного источника инфекции

вероятности достаточного контакта, равной

0,6.

Можно видеть,

что

между

первым

десятым этапами эпидемии среднее число

новых случаев каждый

раз

увеличивается примерно

на 7,5.

После

этого начинает преобладать краевой эффект,

эпидемическая

кривая

резко падает вниз.

Можно

также определить среднее число новых случаев

для

любой данной точки решетки

найти таким образом эпидемиче-

скую кривую

для

этой точки. Удобно проводить усреднение

по

всем точкам, лежащим

на

границе квадрата,

центре которого

находится источник инфекции, хотя симметрия

этом

случае

не

будет

полной. Сравнение результатов

для

квадратов различ-

ного размера

дает

картину эпидемической волны, движущейся

от первоначального источника инфекции. Здесь

мы

имеем после-

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

233

довательность распределений, моды которых увеличиваются в ли-

нейной

прогрессии, а дисперсия непрерывно возрастает.

Было

также выполнено более детальное исследование эпиде-

мии

общего типа с удалением зараженных индивидуумов. Безус-

ловно,

все это очень упрощенные модели. Однако важно понять,

что они

могут

быть значительно усовершенствованы. Чтобы

учесть

мобильность популяции, надо допустить, что восприимчи-

вые индивидуумы заражаются и от тех источников инфекции,

которые не являются их ближайшими соседями. Возможно, здесь

придется использовать какой-то весовой коэффициент, зависящий

от расстояния. Видоизменения, которые нужно

будет

ввести при

этом в программу вычислительной машины, сравнительно неве-

лики.

На

следующем

этапе, возможно,

удастся

описать таким

способом реальные или типичные популяции с самой разнообраз-

ной

структурой. Это откроет возможность оценивать эпидемиоло-

гическое состояние реальных популяций с точки зрения опасно-

сти возникновения эпидемий различного типа.

Глава

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ

СЦЕПЛЕНИЕ

И ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ

10.1.

ВВЕДЕНИЕ

Многие

явления, связанные с биологической наследствен-

ностью, привлекали внимание человека с незапамятных времен,

однако реальная основа для научного исследования этих явле-

ний

возникла лишь во второй половине XIX в., когда появилась

работа Грегора Менделя, проведенная на садовом

горохе.

Выводы

Менделя впервые были опубликованы в 1866 г.; по

существу

он

предложил атомистическую модель наследственности, согласно

которой

единицы, обусловливающие наследственные признаки,

передаются без изменения от поколения к поколению. Впоследствии

на

основе совершенно элементарных комбинаторных соображений

были выведены закон расщепления и закон независимого рас-

пределения генов. Поскольку все это, во всяком

случае

на началь-

ных этапах, не требовало никакой сложной математики, интересно

поразмыслить, почему подобные идеи не возникли у какого-нибудь

смелого мыслителя много веков назад. Возможно, это объясняет-

ся

тем, что всякая новая теоретическая концепция

получает

прочную основу лишь в том

случае,

если она наглядно подтверж-

дается экспериментально наблюдаемыми фактами. В разд. 3.2

мы уже обращали внимание на опасность широких теоретических

построений,

которые невозможно надлежащим образом проверить.

Разумеется, теперь мы знаем, что идеи Менделя были в основе

своей верны. Однако они не смогли привлечь к

себе

должного

внимания

при его жизни, так как среди известных в то время

биологических механизмов не было ни одного, которому бы они

соответствовали. Лишь после

того

как в 80-е и 90-е

годы

прошлого

столетия были достигнуты значительные

успехи

в области цито-

логии,

настало время для вторичного открытия законов Менделя.

Это произошло в 1900 г., и с тех пор наука о наследственности

развивается бурно и непрерывно.

Современная

генетика, несомненно, является областью биоло-

гии

с наиболее сильно развитой математической основой. Генети-

ческие исследования имеют широкий диапазон — от изучения

макроскопических явлений на уровне популяции, в частности

естественного отбора и эволюции, до изучения субмикроскопи-

ческого мира на уровне молекул дезоксирибонуклеиновой кисло-

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ

СЦЕПЛЕНИЕ

И ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ 235

ты

(ДНК).

Математические модели можно построить для

всех

уровней исследования, и

между

моделями, используемыми на раз-

личных уровнях, уже

существует

довольно большая связь, хотя

еще и не столь полная, как хотелось бы. В предыдущей главе,

посвященной

теории эпидемий, мы видели, что в этой области

наметились лишь первые шаги в установлении связи

между

тонкой

структурой и явлениями, протекающими в популяции.

В генетике дело обстоит значительно лучше. Из обширной области

математической генетики мы кратко обсудим здесь интерпретацию

результатов экспериментальных исследований генетического сцеп-

ления

и попытки объяснения макроскопических явлений с помо-

щью моделей, описывающих микроскопическую (хотя и не моле-

кулярную)

структуру

хромосом. Все эти вопросы более подробно

рассматриваются в

другой

книге автора [7], в которой читатель

может найти интересующие его детали.

Прежде всего нам, по-видимому,

следует

рассмотреть некото-

рые основные понятия генетики. Они изложены здесь в упрощен-

ной

форме, с тем чтобы ясно показать, в каком направлении

нужно делать первые шаги для построения соответствующих

математических моделей. На более высоком уровне возможно

создание моделей, которые гораздо ближе к реальным биологи-

ческим явлениям.

Основная

концепция генетики состоит в том, что наследствен-

ность по

существу

обусловлена очень малыми материальными

частицами, называемыми

генами,

которые передаются от одного

поколения

другому

более или менее неизменными и обусловли-

вают реально наблюдаемые наследственные признаки. Обычно

гены встречаются парами, и у любого данного вида имеется боль-

шое число характерных для него пар генов. Допустим, что гены

определенной пары встречаются в

двух

различных формах, или

аллелях,

А я а. Индивидуумы, несущие пару АА или пару аа,

называются

гомозиготными

по рассматриваемым генам, а инди-

видуумы, несущие пару Аа,—

гетерозиготными.

Если рассмат-

ривать только одну пару аллелей, то возможны три разные гене-

тические конституции, или три разных

генотипа:

АА, Аа и аа.

Реальное же проявление, или

фенотип,

зависит от характера

действия генов. Если ген А —

доминантный,

а ген а —

рецес-

сивный,

то возможны лишь два альтернативных признака: признак

а, обусловленный парой аа, и признак А, обусловленный пара-

ми

АА или Аа. В данном

случае

генотипы АА и Аа фенотипически

неразличимы,

но их удается различить с помощью экспериментов

по

скрещиванию. Иногда явление доминантности и рецессивности

отсутствует,

как в

случае

группы крови MN у человека. В данном

случае

имеются три генотипа: MM, MN и NN, каждый из кото-

рых соответствует определенному, отличному от

других

фенотипу.

236

ГЛАВА

Во

всех

обычных (соматических) клетках взрослого организма

присутствуют оба гена данной пары,

тогда

как половые клетки,

или

гаметы,

содержат только по одному случайным образом

отобранному представителю каждой пары. Если ген встречается

виде

двух

различных аллелей А и а, то возможны два типа

яйцеклеток

и сперматозоидов — с аллелем А и с аллелем а.

Если

же взрослый индивидуум является гомозиготным, он может

производить гаметы только одного типа. Так, при генотипе АА

возможны только гаметы А, а при генотипе аа — только гаме-

ты а. Однако гетерозиготный индивидуум с генотипом А а произ-

водит и гаметы А, и гаметы а, причем примерно в одинаковых

количествах. Пары аллелей восстанавливаются при оплодотворе-

нии

результате

соединения отдельных генов, находящихся

яйцеклетке и сперматозоиде.

После

этих предварительных замечаний можно изложить пер-

вый

закон Менделя, или, как его теперь называют,

закон

рас-

щепления.

Наблюдаемые признаки контролируются парами генов,

которые разделяются, или

расщепляются,

при образовании гамет

воссоединяются в следующем поколении. Таким образом, при

расщеплении

происходит перетасовка генов, имевшихся у роди-

тельских особей, и перераспределение их у потомков. Сами при-

знаки

также в известной мере расщепляются, что частично зави-

сит от доминантности или рецессивности генов, а частично —

от реальных генотипов родительских особей. Рассмотрим

скре-

щивание

между

двумя

гибридами

генотипами

Аа. Каждый

из

них производит гаметы А и а в одинаковых количествах.

Вероятность того, что оплодотворенная яйцеклетка получит ген

по женской линии, равна

, и вероятность того, что она полу-

чит ген А по мужской линии, также равна V

- Таким образом,

вероятность того, что потомство

будет

относиться к генотипу АА,

равна V4. Аналогичным образом вероятность появления геноти-

па

аа также равна V

. Далее, ген А может быть получен по жен-

ской,

а ген а — по мужской линии, и наоборот. Таким образом,

вероятность появления генотипа Аа равна

. Итак, ожидаемое

соотношение генотипов АА, Аа и аа составит

1:2:1.

Если ген А

доминирует над геном а, то генотипы АА и Аа неразличимы

имеют фенотип А. Поэтому можно ожидать, что фенотипы А и а

будут

встречаться в соотношении 3:1. Существует несколько

других

типов скрещивания, в частности

возвратное

скрещивание

Аа X аа, при котором соотношение фенотипов А и а

будет

рав-

но

1 : 1. В каждом

случае

соотношение фенотипов при расщепле-

нии

можно найти простым комбинаторным методом, как это

показано

выше для скрещивания

между

гибридами.

До сих пор мы рассматривали элементарный случай только

одной

пары генов. Однако гораздо больший интерес представляет

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ

СЦЕПЛЕНИЕ

И ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ 237

изучение поведения одновременно

двух

пар генов или большего

их числа. Второй закон Менделя, или

закон

независимого

рас-

пределения,

гласит, что при одновременном расщеплении

двух

или

большего числа пар генов каждая пара расщепляется неза-

висимо

от

других.

Оказалось, что из этого закона имеются

неко-

торые очень важные исключения, но в тех

случаях,

когда он дей-

ствует,

можно объяснить совместное расщепление следующим

образом. Рассмотрим две пары генов А, а и В, Ъ. Чего можно

ожидать при дигибридном скрещивании АаВЪ X АаВЫ Очевидно,

что каждая родительская особь производит гаметы четырех

типов — АВ, АЬ, аВ и аЪ — в равных количествах. Следователь-

но,

любая гамета от каждой родительской особи может участво-

вать в 16 комбинациях, однако не все эти комбинации действи-

тельно различны. Исследование их показывает, что только 9 ком-

бинаций

из 16 отличаются

друг

от

друга.

Более того, если гены А

В доминантны относительно генов а и Ъ соответственно, то воз-

можны только четыре класса фенотипов — АВ, АЬ, аВ и ab.

Легко найти, что соответствующее соотношение при расщеплении

составляет 9:3:3:1.

Исключения

из второго закона Менделя возникают вследствие

того, что гены расположены в линейном порядке в микроскопи-

ческих

структурах,

называемых

хромосомами.

Обычно хромосомы

располагаются в клетках организма гомологичными парами, при-

чем общее число пар для данного вида постоянно. Каждая пара

генов занимает определенное место, или

локус,

в определенной

хромосоме. Различные хромосомы распределяются независимо

друг

от

друга;

гены, лежащие в разных хромосомах, также рас-

пределяются независимо

друг

от

друга.

Однако те пары генов,

локусы которых лежат в одних и тех же хромосомах, связаны

друг

с другом, причем эта связь не абсолютная, а зависит от рас-

стояния

между

локусами. Это явление называется

сцеплением

генов.

Рассмотрим образование индивидуума, гетерозиготного по

двум

парам аллелей АаВЪ, причем соответствующие два локуса сцеп-

лены.

Здесь имеются только две гомологичные хромосомы, по одной

от каждой из родительских особей. Если одна хромосома содер-

жит гены А и В, а

другая

— гены а и Ъ, то генотип можно обозна-

чить как

ABlab,

где косая черта разделяет две хромосомы. При этом

говорят, что скрещивание находится в

фазе

сцепления.

Возможен

другой

случай, когда гены А и В лежат в различных гомологич-

ных хромосомах, т. е. случай АЫаВ. Такое скрещивание нахо-

дится в

фазе

отталкивания. Причина того, что обычно сцепление

не

является полным, состоит в следующем.

При

образовании гамет происходит обмен генетическим мате-

риалом

между

сблизившимися (конъюгировавшими) гомологичны-

ми

хромосомами, в которых гомологичные локусы расположены

238

ГЛАВА

Iff

одинаковой последовательности. Точнее, происходит разрыв

хромосом, после чего, обменявшись участками, хромосомы вновь

воссоединяются. Этот процесс обмена называют также

кроссинго-

вером.

Так, если одна из родительских особей имеет генотип

АВ/ab,

то гаметы АВ и ab образуются при

четном

числе точек

обмена

между

двумя локусами, а гаметы АЪ и аВ — при

нечетном

числе таких точек. В последнем

случае

возникают типы хромосом,

или

рекомбинанты,

которых нет у родительских особей. Если

доля рекомбинантных хромосом, или

частота

рекомбинаций,

равна у, то очевидно, что четыре типа гамет АВ, АЪ, аВ и аЪ

должны появиться в следующем соотношении:

(1 — у) :

г/ :

'•

1гУ

'•

(1 — у). Если одна из родительских особей несет cue-

пленные

доминантные аллели

АВ/ab,

другая

— сцепленные

рецессивные аллели

(ib/ab

(у последней все гаметы

будут

ab неза-

висимо

от того, имел ли место кроссинговер), то потомство

будет

распределяться по классам фенотипов АВ, АЬ, аВ и ab точно

таком же соотношении. Теперь можно оценить частоту реком-

бинаций

непосредственно по соотношению типов рекомбинантов

у потомства. Заметим, что если у гетерозиготной родительской

особи эти факторы находятся в фазе отталкивания, то частота

рекомбинаций

будет

измеряться по частоте родительских (а не

рекомбинантных) фенотипов в потомстве.

Очевидно, что если у =

, то наблюдается независимое рас-

щепление,

или отсутствие сцепления (если не считать того, что

значения,

близкие к V

, возможны также для локусов, лежащих

одной хромосоме, но на большом расстоянии

друг

от друга).

Частота обменов

между

двумя локусами служит показателем

расстояния

между

ними: она мала, если локусы расположены

близко

друг

другу,

и велика, если локусы удалены

друг

от

друга.

Удобно определять

расстояние

на

хромосомной

карте

между

любыми двумя локусами как среднее число точек обмена, нахо-

дящихся на данном участке хромосомы. Это расстояние подчи-

няется

закону аддитивности,

даже

если распределение точек обме-

на

вдоль хромосомы не является случайным. Отклонение от чисто

случайного распределения называется

интерференцией.

Так как

расстояние на хромосомной карте равно среднему числу точек

обмена, а частота рекомбинаций — частоте появления нечетного

числа точек обмена, то

ясно,

что расстояния на хромосомных

картах в отличие от частоты рекомбинаций нельзя наблюдать

непосредственно. В отсутствие интерференции

между

расстоянием

на

хромосомной карте и частотой рекомбинаций

существует

простое соотношение, однако при многих типах интерференции

это

соотношение оказывается более тонким, что

требует

введения

специальных

метрик,

объясняющих как явление интерференции,

так

и рекомбинацию.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ

СЦЕПЛЕНИЕ

И ХРОМОСОМНЫЕ КАРТЫ

239>

В одном очень важном аспекте приведенное здесь описание

кроссинговера чрезмерно упрощено. Рассматривая обмен гене-

тическим материалом только

между

двумя гомологичными хро-

мосомами,

мы подразумеваем

модель

двух

нитей.

На самом же

деле

каждая хромосома продольно расщепляется на две хроматиды,

которые остаются связанными лишь в одном специфическом

локусе при помощи структуры, называемой

центромерой.

Таким

образом, нам следовало бы рассматривать

модель

четырех

нитей,

которой кроссинговер проходит

между

хроматидами различных

хромосом гомологичной пары. Можно показать, что при элемен-

тарном рассмотрении, без

учета

интерференции, модель

двух

нитей

вполне удовлетворительна; если же рассматривается интер-

ференция,

то

следует

обратиться к модели четырех нитей.

Хотя мы допускаем, что определенные выше расстояния

на

хромосомных картах в известной мере отражают реальные

физические

расстояния

между

локусами, однако это соответствие

нельзя

считать абсолютным, поскольку хромосомы

могут

иметь

различную способность к кроссинговеру. Тем не менее построение

хромосомных карт служит одним из очень важных способов

топографического описания генетического материала; кроме того,

при

этом становится возможным математический анализ и форму-

лировка гипотез, которые можно проверить экспериментально.

Экспериментальная

проверка сопряжена со многими трудностями,

так

как в большинстве случаев гены и локусы невозможно наблю-

дать непосредственно. Проверка гипотез по большей части осно-

вана на выявлении их внутренней логичности и возможности

использовать их для точного предсказания, хотя в некоторых

случаях возможны приближенные сравнения

между

длиной гене-

тической карты целых хромосом и наблюдаемыми физическими

расстояниями,

как, например, в

случае

плодовой мушки

Droso-

phila

melanogaster.

10.2. ПРОСТЫЕ

ЭКСПЕРИМЕНТЫ

СО СЦЕПЛЕНИЕМ

Рассмотрим теперь более подробно некоторые проблемы, свя-

занные

с оценкой частоты рекомбинаций. Последнюю можна

вывести довольно непосредственно на основании результатов

нескольких различных скрещиваний, важная особенность которых

состоит в том, что на образование гамет хотя бы у одной из роди-

тельских особей влияет кроссинговер. В предыдущем разделе

мы видели, что нужную информацию может дать простое дигибрид-

ное

возвратное скрещивание. Однако на практике возникает ряд

трудностей. Наиболее распространенная из них —• нарушение

простых соотношений 1 : 1 и 3 : 1, обусловленное разным выжи-

ванием

различных гамет или различных оплодотворенных яйце

.240

ГЛАВА

клеток

(так называемая

дифференциальная

жизнеспособность).

Нас

прежде всего интересует частота рекомбинаций, однако

мы не сможем точно определить эту

частоту,

если модель, выбран-

ная

для описания всего процесса, не учитывает должным образом

случайно возникающих усложнений. Поэтому необходим тща-

тельный статистический анализ, позволяющий определить, значи-

мы ли такие эффекты. Если эти эффекты значимы, то их необ-

ходимо учитывать. Более полно материал данного раздела изло-

жен в гл. 3 и 4

другой

книги автора [7].

В общем

случае

возвратное скрещивание

дает

гораздо больше

информации,

чем скрещивание

между

гибридами, если оба факто-

ра обнаруживают доминантность, однако ситуация становится

прямо

противоположной, если доминирование

отсутствует

и гете-

розиготы можно отличить от обеих гомозигот. Поэтому для полу-

чения

хороших результатов необходимо тщательное планирова-

ние

эксперимента. В дальнейшем изложении мы примем, что

гены А

В доминируют над своими аллелями, и для иллюстрации

будем

использовать главным образом анализ экспериментов

по

возвратному скрещиванию.

В табл. 10 приведены значения математического ожидания

числа потомков, относящихся к различным классам фенотипов,

при

дигибридном возвратном скрещивании, находящемся в фазе

сцепления

и в фазе отталкивания.

Таблица

Дигибридное

возвратное

Классы фенотипов

Математиче

ское

ожидание

для

AB/abxab/ab

Математическое

ожидание

для

AB/aBxab/ab

Наблюдаемое

чис-

ло

АВ

{"(И)

-^•пу

скрещивание

со

сцеплением

АЬ

пу

(1-г/)

аВ

•\-n{i-y)

(1-г/)

-пу

Сум-

ма

Очень важно представить эти результаты в таком виде, чтобы

можно было простейшим путем найти максимально правдоподоб-

ные

оценки рассматриваемых параметров. Из данного примера