Бейли Н. Математика в биологии и медицине

Подождите немного. Документ загружается.

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

221

Существует, однако, один

вид

неоднородности, учесть который

относительно легко. Предположим,

что для

различных семей

характерны различные значения

р и при

этом вероятность доста-

точного контакта внутри любой данной семьи остается постоян-

ной.

Это

вполне могло иметь место

для

данных, полученных

г.

Провиденс, особенно если

они

относились

группам, живу-

щим

различных географических

социальных условиях.

Для выполнения математического анализа очень удобно допуще-

ние

о том, что

вероятность

следует

бета-распределению,

т. е.

= -B£-y)P*-

dp,

(9.40)

где

х > 0, у > О, & В (х, у) —

бета-функция. Путем соответ-

ствующего

выбора

х ж у

можно получить

ряд

распределений,

имеющих

самую

различную форму.

Применим

теперь

это

допущение

математическим ожиданиям,

записанным

во

втором столбце табл.

которые должны быть

усреднены

по

распределению (9.40).

По

чисто техническим стати-

стическим соображениям проводить проверку

на

значимость

искать оценки, пользуясь непосредственно величинами

хну,

очень

неудобно.

Лучше

вместо

х и у

использовать величины

гЬг

(9.41)

•

из

которых

и (= 1 — v)

представляет собой среднее значение

вероятности

р.

Результаты, полученные

при

таком способе анали-

за, приведены

табл.

Таблица

Биномиальная

цепь

для

семей

тремя

детьми

(в

различных

семьях значение

различно)

Тип

цепи

(1)

(12)

)

(12)

Всего

Математическое

ожидание числа

семей

пи (y

+ z)

1 +

2nuv(v-\-z)

z)(l

+ 2*)

2nuv(u-{-z)

z)(l

2z)

пи (u-\-z)

Наблюдаемое

число семей

Данные

забо-

леваемости

корью

г.

Провиденс

239

334

Значения,

получа-

емые

путем

подбо-

ра кривой распре-

деления

34,9

22,7

37,6

238,8

334

222

ГЛАВА 9

Естественно, что получить оценки для и и z сложнее, чем

для одного параметра, и в этом

случае

лучше применить метод

максимального правдоподобия, который

дает

следующие макси-

мально правдоподобные оценки для и и z:

b + c + d a + b + c , c + d ' a + b -ч

и v u^-z

(Ь

с)

, c + d , a+b j

(9.42)

1 + ; l+2z ' u + z

При:

этом

наблюдаемые

информационные функции имеют вид

b + c + d , a — b-'—c , c-'-d a + b

U2 i ^2 i~ (u +

Z)2

"' (v + z)

(и-f 2)2 (У + 2)2 '

4(6

c)c

+ d a +

•

Вычислить эти функции с помощью настольной счетной машины

довольно легко, хотя для повторных вычислений необходимы

соответствующие начальные значения. Оценки для и и z можно

получить методом максимального правдоподобия только на пер-

вой стадии эпидемии, т. е. объединяя цепи второго и третьего типов.

Полученные оценки имеют вид

Применяя

этот метод в целом к данным, полученным в г. Про-

виденс, находил! следующие результаты: и = 0,81 + 0,02, z =

0,74 + 0,18. Цифры, приведенные в последнем столбце табл. 7,

говорят о том, что на этот раз соответствие оказывается довольно

хорошим: величина %

для одной степени свободы равна 0,32.

Интересно

заметить, что соответствующие значения хну равны

1,09 и 0,26, что определяет J-образную форму кривой бета-рас-

пределения с бесконечной ординатой при р = 1. Полученные

результаты являются весьма обнадеживающими. На основе дан-

ных о заболеваемости корью в г. Провиденс аналогичные оценки

были получены для семей, имеющих четырех детей, и соответ-

ствие вновь оказалось вполне удовлетворительным. Конечно,

весьма желательно повторение таких исследований на

другом

материале.

Цепочечно-биномиальный метод можно несколько видоизменить

обобщить. Например, колебания длительности инкубационного

периода

могут

помешать точному определению типа цепи, хотя

общее число случаев

будет

зарегистрировано безошибочно. В этой

ситуации лучше строить оценки на основе наблюдаемого распре-

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

223.

деления общего числа случаев. Включая новые параметры в соот-

ветствующим образом построенную модель, можно также принять

во внимание и ряд

других

факторов (например, ошибочную диаг-

ностику, обусловленную незаметной иммунизацией или потерей

постинфекционного

иммунитета у ранее болевшего лица). Увели-

чение числа параметров усложняет анализ в

случае

малых семей,

так

как число степеней свободы оказывается недостаточным для

получения оценок. Тем не менее стоит всемерно развивать этот

подход, так как многие факторы, влияние которых может быть

изучено таким способом, имеют существенное значение с биоло-

гической и клинической точек зрения. Однако для такого анали-

за необходимы тщательно собранные данные об эпидемиях в семьях

достаточно большого размера.

9.6. ЗАРАЗНЫЙ И ЛАТЕНТНЫЙ ПЕРИОДЫ

Мы

только что указали на необходимость более широкого

исследования моделей, включающих параметры, имеющие биоло-

гическое значение. Как далеко мы сможем продвинуться в этом

направлении

путем видоизменения цепочечно-биномиального мето-

да, сказать трудно. Другой метод, который стоит обсудить в связи

с этой проблемой,— это непосредственное рассмотрение заразного

латентного периодов в предположении, что длительности каждо-

го из них характеризуются определенным распределением. Рас-

смотрим сначала семьи, в которых имеется только двое детей.

После

заболевания одного из них (первичный случай) второй

может заболеть, а может и не заболеть. Следовательно, часть

имеющихся у нас данных

будет

охватывать семьи только с одним

или

двумя случаями заболевания. Из данных, касающихся

двух

случаев, можно получить дополнительную ценную информацию

длительности интервала

между

этими случаями.

В табл. 8 приведены типичные данные о заболеваемости корью

семьях, где имеется двое детей, полученные в

1946—1952

гг.

д-ром Симпсоном в г. Сайренсестере. Всего исследовалось

264 семьи, и в 45 семьях наблюдался только один случай заболе-

вания.

В остальных 219 семьях наблюдались два случая, и это дало

возможность вычислить длительность интервала

между

ними.

Из

таблицы видно, что распределение имеет несколько неожидан-

ную форму. При значении, равном 11 суткам, наблюдается замет-

ный

пик с большим рассеянием в обе стороны, т. е. сериальный

интервал (и, возможно, инкубационный период) испытывает

заметные статистические колебания. Но, кроме того, наблюдается

также некоторая концентрация данных вблизи начальной точки

распределения с небольшим пиком при значении, равном одним

суткам. Этот пик обусловлен скорее всего одновременным появ-

224

ГЛАВА

Таблица

Интервалы между случаями кори в семьях с двумя детьми

Интервал,

сутки

Всего

Наблюдаемое

число семей

}

•

219

Число

двойных

первичных

случаев

Число

одиноч-

ных первичных

случаев

190

Значения,

полу-

чаемые путем

подбора кривой

распределения

4,67

8,58

6,73

4,53

2,78 "1

2,25 J

3,97

8,85

16,83

24,72

29,44

29,28

25,44

19,99

14,28

9,02

4,82 Л

2,09

0Д8

0,04

0,00

219,00

лением

двух

первичных случаев

результате

контакта

одним

тем

же

внешним источником. Основная

же

часть распределения

отражает передачу инфекции

от

одного члена семьи

другому.

Какие

изменения необходимо внести

рассмотренные ранее

модели, чтобы объяснить данные такого рода? Простейшим обоб-

щением

строгой цепочечно-биномиальной модели явилось бы допу-

щение

о том, что

длительность латентного периода варьирует,

тогда

как

заразный период по-прежнему очень короток. Легко

видеть, что

этих условиях сериальный интервал

будет

следовать

распределению длительностей латентного периода. Допустим,

что

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

225

дисперсия этого распределения равна и. Тогда интервалы

между

последовательными случаями заболевания, вызванными двойны-

ми

первичными случаями, соответствуют абсолютной разности

между

двумя независимо распределенными латентными периодами.

Таким

образом, абсолютная величина начального момента рав-

на

2v. Если в табл. 8 выделить два распределения (принимая

какое-либо произвольное решение о перекрывающихся

участках,

которое не имеет существенного значения), то абсолютная вели-

чина

начального момента для двойных первичных случаев окажет-

ся

приближенно равной -^ v. Таким образом, предлагаемое обобще-

ние

является несостоятельным.

Более общим было бы допущение о наличии более продолжи-

тельного заразного периода некоторой постоянной длительности

(его также можно сделать переменным, однако

даже

постоянный,

но

более продолжительный интервал уже сам по себе вносит

некоторые дополнительные вероятностные элементы). Допустим,

например,

что латентный период | характеризуется приближенно

нормальным распределением с математическим ожиданием ц

дисперсией о

, т. е. что функция / (£) имеет вид

/Ш

(2яа

1/2

ехр{-(£-^

/(2о-

)},

-оо<£<оо,

(9.45)

что заразный период имеет постоянную длительность а. Пред-

полагается, что вероятность заражения восприимчивого инди-

видуума

в любом интервале At заразного периода вплоть до момен-

та заболевания или момента окончания заразного периода равна

%At. Это означает, что механизм передачи инфекции представ-

ляет собой случайный пуассоновскйй процесс, происходящий

интервале длительностью а.

Из

сказанного выше

следует,

что распределение абсолютной

длительности интервала т

между

двойными первичными случаями

имеет вид

/(<B)=*_

-»»/4а»

0<со<оо.

(9.46)

сиг'

Рассмотрим теперь семьи с одним первичным случаем "заболе-

вания

и последующим вторичным. Пусть х — промежуток времени

между

началом заразного периода и моментом возникновения

вторичного случая. Так как длительность интервала т должна

иметь экспоненциальное распределение, усеченное в точке т = а,

то соответствующая плотность распределения имеет вид

/(T)

= te-**(1 —е-*»)"

, 0<т<сс.

(9.47)

Если

длительность сериального интервала равна £, то очевидно,

что £ = | + т. С помощью выражений

(9.45)

(9.47)

можно

226

ГЛАВА

записать совместное распределение случайных величин | и т.

Заменяя

£ на £ — т и исключая т путем интегрирования, полу-

чаем безусловное распределение случайной величины £:

ехр

( ^ tA dt

где

li =

0-i{^_(

,-t-Aa

)},

и'^и—ао'

(9.49)

Таким

образом, распределение

(9.46)

описывает длительность

сериальных интервалов при двойных первичных заболеваниях,

а распределение

(9.48)

— при одном первичном случае. Кроме

того,

существует

еще и третий источник данных — семьи только

с одним случаем заболевания. Пусть число таких семей равно С,

а число семей как с первичными, так и с вторичными случаями

заболевания равно В. Так как вероятность того, что второй

восприимчивый

член семьи не заболеет в течение заразного перио-

да, равна е~

Ха

, вероятность появления наблюдаемых чисел имеет

биномиальное распределение с плотностью

Теперь можно записать вероятность наблюдения В семей при

данном

значении В + С, а также вероятность появления интер-

валов распределений, представленных в табл. 8.

Используя выражения (9.46),

(9.48)

и (9.50), можно приступить

отысканию максимально правдоподобных оценок

всех

четырех

параметров 1, a, (i и о обычным способом, т. е. применяя метод

максимального правдоподобия и вычисляя информационные функ-

ции.

Приближенные исходные значения, необходимые для того,

чтобы начать вычисления итерационным методом, можно полу-

чить, приравнивая эмпирическое среднее и эмпирическую диспер-

сию распределения длительности интервала при одном первичном

случае, эмпирический второй начальный момент распределения —

длительности интервала при

двух

первичных случаях и наблю-

даемое число семей только с одним случаем заболевания — теорети-

ческим значениям соответствующих параметров. Все эти формулы

здесь не приводятся. Вычисление максимально правдоподобных

оценок

на настольной счетной машине

требует

много времени

очень утомительно; возможно, по этой причине большинство

эпидемиологов в прошлом не принимало этот метод всерьез.

Однако теперь, при наличии электронных вычислительных машин

эту работу можно спокойно возложить на математиков и програм-

мистов. Биологов и медиков интересует лишь окончательный

)

(9.51)

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

227

результат,

т. е. фактические оценки с соответствующими средни-

ми

квадратическими ошибками. Для рассматриваемых здесь дан-

ных эти оценки имеют следующие значения:

= 0,25

±0,03,

ос = 6,6 ±0,8 суток,

|i = 8,6± 0,3 суток,

а = 1,8 ±0,1 суток.

Отсюда, в частности, можно найти, что средняя длительность

инкубационного

периода, равная а + ц (эти оценки имеют отри-

цательную корреляцию), составляет 15,2 ± 0,5 суток. Кроме того,

можно вычислить критерий согласия и определить, насколько

близки

наблюдаемые числа к теоретическим значениям. Некото-

рые группы данных вследствие их малого размера необходимо

объединить, однако для интервалов длительностью 1 и 2 недели

существует

большая вероятность появления систематической

ошибки.

Поэтому данные для 7 и 14 суток были объединены

с данными, относящимися к предыдущему и последующему дням.

Это

дает

удовлетворительное значение %

, равное 12,9 при 8 сте-

пенях

свободы.

Оценки

(9.51)

особенно интересны тем, что они

дают

для кори

довольно большой заразный период длительностью почти в неде-

лю, а средняя длительность латентного периода превышает неделю.

Таким

образом, сумма этих

двух

величин очень близка к дейст-

вительной длительности инкубационного периода. Важно иметь

виду,

что принятое нами упрощенное представление о почти

постоянном

латентном периоде и очень коротком заразном перио-

де совершенно неприемлемо, если сериальные интервалы варьиру-

ют так сильно, как в наблюдениях, представленных в табл. 8.

Необходимо, конечно, разработать какую-то более совершенную

модель. Рассмотренная здесь модель обладает тем достоинством,

что довольно хорошо согласуется с некоторыми результатами

наблюдений.

Аналогичный анализ можно выполнить и для более крупных

семей, хотя с увеличением размера группы задача быстро услож-

няется.

Для групп из

трех

человек также получены максимально

правдоподобные оценки и информационные функции, и весьма

обнадеживает то, что при использовании данных о заболеваемо-

сти корью, полученных Симпсоном, найденные оценки основных

параметров не отличаются значимо от оценок, определяемых

по

формулам (9.51).

Разумеется, исследования аналогичного характера необходимо

проводить в гораздо большем масштабе и для самых различных

228

ГЛАВА

заболеваний. Хотя они сопряжены со значительными математи-

ческими

и вычислительными трудностями, у медиков и биологов

нет реальных оснований для серьезного беспокойства по этому

поводу. Рассмотренная здесь модель довольно проста, и входящие

нее параметры имеют прямой практический смысл. Поэтому

такой

количественный анализ мог бы играть значительно более

важную роль в эпидемиологических исследованиях, чем он играет

сейчас.

9.7. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ МОДЕЛИ

До последнего времени географические факторы, оказывающие

существенно важное влияние на распространение заболеваний,

исследовались сравнительно мало. Справедливость предположения

об однородном перемешивании населения в небольшом городе или

деревне уже давно ставилась под сомнение, хотя вполне допусти-

мо в качестве первого приближения принять, что перемещения

источников

инфекции носят случайный характер и во многом

напоминают движение частиц в коллоидном растворе. Тем не ме-

нее необходимо, конечно, иметь некоторое представление о том,

какому эффекту может привести наличие большого числа вос-

приимчивых индивидуумов в пунктах, удаленных на довольно

большие расстояния от любого данного источника инфекции.

В детерминистской модели, принадлежащей Д. Кендаллу,

предполагается существование бесконечного двумерного конти-

нуума

популяции, в которой на единицу площади приходится

индивидуумов. Рассмотрим область dS, окружающую точку Р,

допустим, что числа восприимчивых, зараженных и удаленных

из

коллектива индивидуумов равны соответственно axdS, aydS

azdS.

Величины х, у и z

могут

быть функциями времени и поло-

жения,

однако их сумма должна равняться единице. Основные

уравнения движения, аналогичные системе (9.18), имеют вид

дх

о ~ Л

—

=-flaxy,

$оху-уу,

(9.52)

где у—пространственно взвешенное среднее значение

(9.53)

Пусть Р и у — постоянные, dS — элемент площади, окружающий

точку Q, и % (PQ) — неотрицательный весовой коэффициент.

ТЕОРИЯ

ЭПИДЕМИЙ

229

Допустим, что начальная концентрация заболеваний равномерно

распределена в некоторой небольшой области, окружающей пер-

воначальный очаг. Заметим также, что в произведение $аху

явном виде введен множитель а, с тем чтобы скорость распро-

странения

инфекции оставалась независимой от плотности попу-

ляции.

Если бы у оставалось постоянным на плоскости, то инте-

грал

(9.53)

наверняка сходился бы. В этом

случае

удобно было

бы потребовать, чтобы

\^X(PQ)dS

= l.

(9.54)

Описанная

модель позволяет довольно далеко продвинуть

математические исследования. Можно показать (с одной-двумя

оговорками),

что

пандемия

охватит всю плоскость в том и только

том случае, если плотность популяции превышает пороговое

значение

р = у/р. Если пандемия возникла, то ее интенсивность £

определяется единственным положительным корнем уравнения

£ = 1 — е-°Е/Р.

(9.55)

Смысл этого выражения состоит в том, что доля индивидуумов,

заболевающих в конце концов в любой области, как бы далеко

она

ни отстояла от первоначального эпидемического очага,

будет

не

меньше £. Очевидно, что эта теорема Кендалла о пороге панде-

мии

аналогична пороговой теореме Кермака и Мак-Кендрика,

которой пространственный фактор не учитывался.

Можно

также построить модель для следующего частного

случая. Пусть х и у — пространственные плотности восприимчи-

вых и зараженных индивидуумов соответственно. Если считать

инфекцию

локальной и изотропной, то нетрудно показать, что

уравнения, соответствующие первым

двум

уравнениям системы

(9.18), можно записать в виде

(9.56)

где x=s x(E,, v], t), у

г/ (£, т), <) [| и

т]

— пространственные коор-

динаты] и

Для начального периода, когда х можно приближенно считать

постоянной

величиной, второе уравнение системы

(9.56)

примет

вид

M. = Ay +

BV*y,

(9.57)

230

ГЛАВА

где

A = fix

— у,

В =

а£>х.

Это

стандартное уравнение диффузии,

решение которого имеет

вид

где постоянная

зависит

от

начальных условий.

Общее число зараженных индивидуумов, находящихся

вне

круга радиусом

равно

J-

yd^dr\

2sfCe^[At-^

(9.59)

Следовательно,

если f->oo,

то

R-+2(AByht.

Радиус

соответствующий

какому-либо выбранному значению

растет

со

скоростью

Rlt.

Эту величину можно рассматривать

как

скорость

распростра-

нения

эпидемии,

и ее

предельное значение

для

больших

t рав-

но

(АВу/ъ.

одном

из

случаев эпидемии кори

Глазго

тече-

ние

почти полугода скорость распространения составляла около

135

м в

неделю.

Уравнения

(9.56)

легко видоизменить так, чтобы была учтена

миграция

восприимчивых

зараженных индивидуумов,

также

появление

новых восприимчивых индивидуумов. Как

и в

случае

повторяющихся эпидемий, рассмотренных

разд.

9.4,

здесь

возможно равновесное решение, однако небольшие колебания

затухают

столь

же

быстро или

даже

быстрее,

чем в

непростран-

ственной

модели. Таким образом,

ясно,

что в

данном

случае

детерминистский

подход

имеет определенные ограничения.

прин-

ципе

следовало бы, конечно, предпочесть стохастические модели,

но

обычно анализ

их

сопряжен

огромными трудностями,

во

вся-

ком

случае

если

он

проводится чисто математическим путем.

Было

выполнено несколько работ

по

моделированию этих

процессов.

Так,

Бартлетт

[12]

использовал ЭВМ

для

изучения

нескольких последовательных искусственных эпидемий. Прост-

ранственный

фактор

был

учтен введением сетки ячеек

6x6.

Внутри каждой ячейки использовались типичные непростран-

ственные модели

для

непрерывного

или

дискретного времени

допускалась случайная миграция зараженных индивидуумов

между

ячейками, имеющими общую границу. Была получена

информация

критическом объеме популяции, ниже которого

происходит затухание эпидемического процесса. Основные пара-

метры модели были получены

на

основе фактических эпидемиоло-

гических

демографических данных.