Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

ингаляции отравляющих газов, атакже вблизи огня из-за поглощения кис-

лородапри горении. Например, огонь в закрытом помещении быстро сни-

жает уровень кислорода с 21 % (норма) до 10—15 %. Выраженная арте-

риальная гипоксемия в этом случае является основной причиной смерти

людей и в значительной мере ответственна за нарушения функции цент-

ральной нервной системы, сердца и почек у ожоговых больных.

2. Нарушение диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мем-

брану.

Нарушения диффузии, вызванные как уменьшением общей пло-

щади газообмена и ускоренным прохождения эритроцитов по легочным

капиллярам (например, при эмфиземе легких), так и снижением прони-

цаемости альвеолярно-капиллярной мембраны (например, при форми-

ровании «гиалиновых мембран» при ОРДС или альвеолярном протеино-

зе легких), препятствуют выравниванию парциального напряжения

кислорода в альвеолах и крови легочных капилляров. Этот феномен по-

лучил

название альвеолярно-капиллярного

блока

и при гистологическом

исследовании подтверждается выраженным фиброзом или деструкцией

межальвеолярных перегородок. Следует отметить, что константадиффу-

зии для углекислого

газа

в 20 раз превышает константу диффузии для

кислорода, поэтому диффузные нарушения в первую очередь отражают-

ся на диффузии кислорода.

3. Регионарные нарушения вентиляционно-перфузионного отноше-

ния. Отношение альвеолярной вентиляции к перфузии легочных капилля-

ров называется вентиляционно-перфузионным отношением. Регионарная

патология, вызывающая нарушение вентиляционно-перфузионных отно-

шений в легочной ткани, является основным механизмом, ведущим к раз-

витию артериальной гипоксемии при большинстве заболеваний легких.

Известно, что легкие состоят примерно из 300 млн альвеол, перфу-

зируемых кровью параллельно и последовательно. В норме перфузия

осуществляется только в тех участках, которые в это время вентилируют-

ся, и именно в них осуществляется газообмен между альвеолярным воз-

духом и кровью легочных капилляров, поэтому у здорового человека вен-

тиляционно-перфузионное отношение (Ул/О) приблизительно равно 1. В

невентилируемых участках, находящихся в состоянии физиологического

ателектаза, перфузии нет. Если же эти участки начинают вентилировать-

ся (например, при углублении дыхания во время физической нагрузки),

то легочный кровоток быстро перераспределяется, а перфузия захваты-

вает и эти зоны (рис. 18.6).

Несколько важных механизмов поддерживают нормальные венти-

ляционно-перфузионные отношения в легких: кс^ллатеральная вентиля-

ция легких, легочная гипоксическая вазоконстрикция и гипокапническая

бронхоконстрикция. Их нарушения при различной патологии легких ве-

дут к развитию дыхательной недостаточности.

Коллатеральная

вентиляция

обеспечивает вентиляцию перфузиру-

емых альвеол воздухом, минуя бронхи (при их обструкции), через альве-

олярные поры Кона, бронхиоло-альвеолярные коммуникации Ламберта

448

Рис. 18. 6. Вентиляционно-перфузионные отношения в норме (А),

при эмфиземе легких (Б), хроническом бронхите (В), исследованные

с помощью метода множественных инертных газов.

и межбронхиальные сообщения Мартина. Объем коллатеральной венти-

ляции пораженных зон легких может колебаться от 10 до 65 % общей вен-

тиляции, причем главным двигателем коллатерального потока воздуха

будет различие в уровне давления связанных коллатералями сегментар-

ных зон.

Легочная

гипоксическая вазоконстрикция заключается в том, что в

недостаточно вентилируемых участках легочной ткани происходит спазм

легочных сосудов. Впервые этот феномен был подробно описан и под-

твержден экспериментально в 1946 г. U.S. Von Euler и G. Liljestrand; он

получил название рефлекса Эйлера—Лильестранда. Его механизмы до

конца не изучены. Предполагается, что гипоксия (снижение Ра0

до уровня

60—70 мм рт.ст.) непосредственно повышает

тонус

гладкой

мускулатуры

легочных

капилляров,

увеличивая проницаемость их мембран для ионов

кальция. Возможно также, что гипоксия вызывает нарушение баланса ва-

зоактивных медиаторов, выделяемых эндотелиальными клетками, в ча-

стности оксида азота (N0) и эндотелина. Этот рефлекс легко нарушается

при легочной патологии, артериальной легочной гипертензии, высоком

положительном давлении в дыхательных путях, а также при использова-

нии некоторых лекарственных препаратов (например, нитратов или ин-

галяционных симпатомиметиков).

Гипокапническая бронхоконстрикция развивается при нарушении

перфузии вентилируемых альвеол (например, при тромбоэмболии мел-

ких ветвей легочной артерии). Обструкция легочных сосудов тромбом

ведет к развитию гипокапнии, которая, в свою очередь, рефлекторно вы-

зывает сужение дыхательных путей. Возможно, что источником бронхо-

констрикторных медиаторов (гистамин, серотонин, простагландины) в

этом случае являются активированные тромбоциты, участвующие в фор-

мировании тромба. Этот рефлекс намного слабее, чем гипоксическая

вазоконстрикция, и легко подавляется, например, при увеличении дыха-

тельного объема.

449

При различных заболеваниях легких нормальные вентиляционно-

перфузионные отношения нарушаются, при этом возможно появление

патологических зон с относительным преобладанием как вентиляции, так

и перфузии легочной ткани.

В первом случае (V

/Q > 1) альвеолы вентилируются при недостатке

их перфузии кровью, увеличивая объем «физиологического» мертвого

пространства (V

) легких.

Мертвое пространство легких включает в себя воздухоносные пути

(анатомическое мертвое пространство) и ту часть альвеол, которые вен-

тилируются, но не перфузируются кровью (физиологическое мертвое

пространство). При этом для эффективной вентиляции легких важен не

столько объем мертвого пространства, сколько его отношение к дыхатель-

ному объему (V

) легких. В норме это отношение не превышает 0,3,

т.е. 70 % объема воздуха, вдыхаемого за один вдох, участвует в газооб-

мене, а 30% остается в мертвом пространстве легких (неэффективная

вентиляция).

Увеличение отношения V

означает, что организм расходует зна-

чительную часть энергии вхолостую, т.е. на вентиляцию мертвого про-

странства, и в меньшей мере — на альвеолярный газообмен. Для поддер-

жания эффективной вентиляции альвеол при этом происходитувеличение

минутного объема дыхания за счет увеличения как дыхательного объема

(если это возможно), так и частоты дыхания. При достаточном силовом

резерве дыхательной мускулатуры нормальный газовый состав артери-

альной крови может поддерживаться довольно длительно, однако энер-

гетическая «цена» дыхания при этом значительно возрастает.

Следовательно, вентиляция увеличенного мертвого прост-

ранства непосредственно не влияет на оксигенацию артери-

альной крови, но значительно увеличивает работу дыхания.

На рис. 18.6 представлены характерные изменения вентиляционно-

перфузионного отношения, наблюдаемые при эмфиземе легких. Редук-

ция капиллярного русла легких вследствие деструктивных процессов,

характерных для эмфиземы, обусловливает появление множества вен-

тилируемых, но недостаточно перфузируемых участков легочной ткани.

Отсутствие артериальной гипоксемии (цианоза) при эмфиземе легких

наряду со снижением эластичности легочной ткани и характерным «пых-

тящим» дыханием через полусомкнутые губы, поддерживающим положи-

тельное давление в дыхательных путях на выдохе, общим истощением

вследствие увеличенной работы дыхательных мышц формируют доволь-

но характерный внешний вид больных этой группы, обозначенный Burrows

(1966) как розовые пыхтельщики (англ. pink puffers).

Второй тип патологии характеризуется формированием зоны, где

есть кровоток, но практически нет вентиляции (V

/Q < 1), а следователь-

но, и эффективного газообмена. Притекающая в эти зоны кровь оттекает

от них недостаточно артериализованной (увеличивая фракцию «венозного

примешивания»), что и является причиной гипоксемии. При компенсатор-

ном усилении вентиляции тех участков, где происходит газообмен, воз-

450

можно усиление элиминации углекислоты, однако дополнительного рос-

та насыщения гемоглобина кислородом при этом не происходит.

Следовательно, артериальная гипоксемия возникает при не-

достаточной вентиляции нормально перфузируемых альвеол.

При этом выраженность артериальной гипоксемии будет опреде-

ляться величиной участков с низким отношением V

/Q, т.е. степенью сни-

жения их вентиляции, а также уровнем их перфузии.

Пример такого распределения вентиляции и перфузии (хроничес-

кий обструктивный бронхит) представлен на рис. 18.6: наряду с нормаль-

ными участками в легких отмечаются участки с низким вентиляционно-

перфузионным отношением, ведущим к развитию артериальной

гипоксемии и появлению цианоза. Выраженная гипоксия в этом случае

будет способствовать увеличению легочного сосудистого сопротивления

(рефлекс Эйлера—Лильестранда) и развитию правожелудочковой сер-

дечной недостаточности (легочное сердце) с развитием периферических

отеков. Характерный внешний вид (цианоз и отеки) этой группы больных

позволил в свое время Burrows и соавт. (1966) охарактеризовать их как

синюшные

отечники

(blue bloaters).

Другим примером образования регионов с низкими отношениями

/Q может служить чрезмерная перфузия нормально вентилируемых аль-

веол. Такая ситуация может возникнуть, например, при тромбоэмболии

легочных артерий, когда происходит перераспределение кровотока в не-

эмболизированные сосудистые регионы легких.

Выраженность вентиляционно-перфузионных нарушений можно

косвенно оценить по показателям напряжения кислорода в артериальной

крови (Ра0

), однако более достоверно — по величине альвеолярно-ар-

териальной разницы по кислороду [Р

(А

а)

], в норме не превышающей 10—

20 мм рт.ст.

4. Шунтирование

крови.

Шунт

крови справа налево означает прямой

сброс венозной крови в артериальную систему кровообращения, При этом

бедная кислородом кровь или полностью минует легочное циркулятор-

ное русло (анатомический

шунт),

или проходит через сосуды в участках

легких, в которых отсутствует газообмен

(альвеолярный

шунт).

По своей

сути шунтирование является одним из крайних вариантов вентиляцион-

но-перфузионных нарушений, ведущих к развитию артериальной гипок-

семии.

Величина нормального анатомического шунта не превышает 10%

объема сердечного выброса и обусловлена существованием бронхиаль-

ной и коронарной циркуляции, благодаря которым часть крови возвра-

щается в левые отделы сердца неоксигенированной. Его увеличение воз-

можно, например, при врожденных пороках сердца со сбросом-крови

справа налево (синдром Эйзенменгера) или наличии артериовенозных

фистул (например, у больных телангиэктазией).

Наряду с этим увеличение шунтирования крови отмечено при тром-

боэмболии легочной артерии. Установлено, что почти у 25 % людей оваль-

451

ное отверстие остается закрытым только функционально, но не анато-

мически. При нормальном внутрилегочном давлении нет градиента пра-

во-левопредсердного давления, и овальное окно, будучи анатомически

открытым, не функционирует. При повышении давления во время тром-

боэмболии легочной артерии правый желудочек работает против высо-

кого сопротивления, при этом может происходить сброс крови через

овальное отверстие из правого предсердия в левое, т.е. возникает внут-

рисердечный шунт крови, ведущий к тяжелым нарушениям газообмена и

эпизодам «парадоксальной» эмболии сосудов большого круга кровооб-

ращения.

Портопульмональное шунтирование, развивающееся при хроничес-

ких заболеваниях печени, также является примером увеличения анато-

мического шунтирования крови, которое, например при циррозе печени

может достигать 40 % сердечного выброса, однако его механизмы на се-

годня неизвестны.

Альвеолярный шунт, в свою очередь, является причиной развития

гипоксемии при паренхиматозных заболеваниях легких — массивной

пневмонии, ателектазе или отеке легких. Полностью спавшиеся или за-

полненные экссудатом альвеолы в этом случае не способны участвовать

в газообмене даже при значительном повышении парциального напря-

жения кислорода во вдыхаемом воздухе. Элиминация С0

при этом ус-

пешно происходит в основном через регионы, где обеспечивается нор-

мальное отношение вентиляции и перфузии.

Величина шунта или та часть сердечного выброса (Q), которая не

участвует в газообмене, может быть рассчитана по уравнению :

= (СС0

- Са0

)/(СС0

- CV0

где Q

— общий кровоток, который складывается из кровотока по шунту

) и кровотока через вентилируемые зоны; Сс'0

, Са0

, Cv0

— содер-

жание кислорода в крови легочных капилляров, артериальной и смешан-

ной венозной крови соответственно.

Содержание кислорода в крови определяется суммой, которую со-

ставляет кислород, связанный с гемоглобином (для артериальной крови

1,34 мл 0

х НЬ х Sa0

) и растворенный в плазме (для артериальной кро-

ви Ра0

(0,0031 мл/мм рт.ст.). Для упрощения расчетов показатель пар-

циального напряжения 0

в крови легочных капилляров принимают рав-

ным таковому напряжения 0

в альвеолах, которое рассчитывают по

уравнению альвеолярного газа (см. стр. 455), a Cv0

рассчитывают, полу-

чив пробу смешанной крови из легочной артерии с помощью специаль-

ного «плавающего» катетера типа Swan—Ganz.

Отмечено также, что если при дыхании 100 % кислородом в течение

10 мин Ра0

остается ниже 100 мм рт.ст., то величина шунта составляет

не менее 35 %.

5. Снижение парциального напряжения кислорода в смешанной веноз-

ной крови. Дополнительным фактором, определяющим уровень оксиге-

нации артериальной крови, является содержание или насыщение кисло-

452

родом смешанной венозной крови (Э\/0

), поступающей в легкие. Насы-

щение кислородом смешанной венозной крови определяется по уравне-

нию:

ЗУ0

= За0

-[У0

/НЬхО],

где Э\/0

и 3а0

— насыщение гемоглобина смешанной и артериальной

крови кислородом; У0

— потребление кислорода; О — величина сердеч-

ного выброса; НЬ — содержание гемоглобина в крови.

Следовательно, насыщение кислородом смешанной венозной кро-

ви будет зависеть от баланса факторов, определяющих доставку кисло-

рода и(или) потребление кислорода тканями.

Доставка

кислорода

(00

) отражает количество кислорода, достав-

ляемого к тканям за 1 мин. Этот показатель рассчитывают как произве-

дение сердечного выброса (индекса) и содержания кислорода в артери-

альной крови (Са0

= ОхСа0

Нормальные показатели доставки кислорода колеблются от 520 до

720 мл/мин/м

Потребление

кислорода

(У0

) — количество кислорода, поглощае-

мого тканями в течение 1 мин. Этот показатель отражает заключитель-

ный этап транспорта кислорода и характеризует кислородное обеспече-

ние тканевого метаболизма. Уравнение Фика определяет потребление

кислорода как произведение сердечного выброса (индекса) и артерио-

венозной разницы по кислороду (Са0

— СУ0

У0

= Ох(Са0

-Су0

Основные проявления гипоксемии обусловлены гипоксией

клеток

ЦНС, миокарда и почек. Умеренная гипоксемия может проявляться сни-

жением интеллекта, остроты зрения и умеренной гипервентиляцией. При

снижении Ра0

до 50 мм рт.ст. у больных могут появиться головная боль,

сонливость и помутнение сознания, при более выраженной гипоксемия —

судороги и преходящие повреждения головного мозга. Со стороны сер-

дечно-сосудистой системы обычно отмечается тахикардия и умеренная

артериальная гипертензия, при более тяжелой гипоксемии — брадикар-

дия и гипотензия.

18.4.2. Гиперкапнически-гипоксемический (вентиляционный) тип

дыхательной недостаточности

Гиперкапнически-гипоксемическая дыхательная недостаточность

обусловлена гиповентиляцией легких (альвеолярной гиповентиляцией),

что нарушает выведение С0

и приводит к нарушению кислотно-основ-

ного баланса. При этом уровень гиперкапнии прямо пропорционален сте-

пени уменьшения альвеолярной вентиляции.

Гиповентиляция является следствием нарушения сложных взаимо-

отношений между центральной регуляцией дыхания и механической рабо-

453

той, совершаемой грудной клеткой по раздуванию легких. Вентиляцион-

ная ДН может развиваться вследствие различных причин, связанных с на-

рушением центральной регуляции дыхания, нервно-мышечной патологи-

ей, дефектами грудной клетки и заболеваниями верхних дыхательных путей.

Гиперкапния (РаС0

более 45 мм рт.ст.) является кардинальным

признаком ДН этого типа. Величина РаС0

зависит от метаболических и

вентиляционных факторов:

РаС0

= КхУС0

/У

где

К —

коэффициент 0,863,

УС0

—

продукция углекислоты;

—

альве-

олярная вентиляция.

В свою очередь, альвеолярная вентиляция представляет собой раз-

ницу между общей вентиляцией легких (\/

) и вентиляцией мертвого про-

странства

где

/У

—

отношение «мертвого» пространства

дыхательному объему.

В связи с этим выделяют три основных механизма задержки С0

организме: повышение продукции углекислоты, гиповентиляцию легких

(\/

) и

значительное увеличение объема мертвого пространства

(\/

/У

Увеличение

продукции

С0

может быть вызвано лихорадкой (повы-

шение температуры

на

каждый градус ведет

повышению

УС0

на 9—

14%), усилением мышечной активности (судороги, конвульсии, ажита-

ция), усиленным питанием, особенное высоким содержанием углеводов.

Однако гиперпродукция С0

редко является изолированной причиной

развития гиперкапнии, так как практически всегда сопровождается рос-

том минутной вентиляции легких («гиперкапнический драйв»).

Гиповентиляция

легких

—

основная причина развития гиперкапнии.

Эффективная альвеолярная вентиляция может нарушаться при снижении

минутной вентиляции

легких

(\/

например вследствие передозировки

наркотических анальгетиков, или при увеличении объема мертвого прост-

ранства. Последний вариант может быть легко продемонстрирован при

изменении характера дыхания, например при снижении дыхательного объе-

ма и увеличении частоты дыхания (частое и поверхностное дыхание). При

увеличении частоты дыхания большая часть дыхательного объема будет

вентилировать лишь анатомическое мертвое пространство, а объем аль-

веолярной вентиляции при этом пропорционально снизится. В связи с этим

у больных с низким дыхательным объемом вследствие развития мышеч-

ной слабости или рестриктивного заболевания легких газообмен может

значительно улучшиться после наложения трахеостомы, уменьшающей

объем анатомического мертвого пространства выше голосовой щели.

Для вычисления объема мертвого пространства используют урав-

нение Кристиана Бора:

= (РаС0

- Р

е1

С0

)/РаС0

где Р

е1

С0

— напряжение углекислого газа в конечной порции выдыхае-

мого воздуха.

454

У здоровых лиц почти все мертвое пространство представлено ана-

томическим мертвым пространством, которое обычно не превышает 30 %

дыхательного объема. Гиперкапния развивается при отношении

> 0,5 как за счетувеличения анатомического мертвого пространства

(например, при неправильном подключении больного к внешнему конту-

ру респиратора), так и за счетувеличения объема физиологического мер-

твого пространства (например, при эмфиземе легких).

В связи с тем что суммарное давление газов в альвеолах всегда ос-

тается постоянным, то чем больше в них будет С0

, тем ниже окажется

парциальное напряжение кислорода, что следует из известного уравне-

ния альвеолярного газа:

= PA-P

/R,

где Р

— парциальное давление 0

в альвеолах; Рр

— парциальное

давление 0

во вдыхаемом воздухе; R — дыхательное газообменное от-

ношение, равное 0,8.

В клинических условиях альвеолярное напряжение углекислоты

(Р

С0

) обычно заменяют на РаС0

, а парциальное напряжение кислоро-

да во вдыхаемом воздухе {Рр

) рассчитывают по формуле:

= (Pb-47)xF

где РЬ — барометрическое давление, 47 мм рт.ст. — давление водяных

паров, a Ffi

— процентное содержание кислорода во вдыхаемом воз-

духе.

Если в норме при дыхании атмосферным воздухом Р

— 150 — 40/

0, 8 = 100 мм рт.ст., то у пациента с РаСО

60 мм рт.ст., Р

= 150 — 60/

0,8 = 75 мм рт.ст. При нормальной альвеолярно-артериальный разнице

по кислороду (10—20 мм рт.ст.) парциальное напряжение кислорода в

артериальной крови в этом случае снизится до 55—65 мм рт.ст. Гипо-

ксемия в этом случае будет легко корригироваться кислородотерапией.

Следует учитывать, что в ряде случаев, например при нарушении цент-

ральной регуляции дыхания, когда вентиляция легких стимулируется ис-

ключительно гипоксемией, может отмечаться декомпенсация газообме-

на вплоть до полной остановки дыхания при назначении кислорода даже

в небольших дозах. Вдыхание кислорода в этом случае будет подавлять

инспираторную активность дыхательного центра, усугубляя дальнейшую

задержку С0

Наконец, увеличение парциального напряжения двуокиси углерода

приводит к снижению рН артериальной крови (респираторный ацидоз). В

редких случаях компенсаторная гиповентиляция наблюдается в ответ на

метаболический алкалоз. При острой гиповентиляции рН снижается от

нормального уровня (7,40) на 0,0075 при превышении нормального РаС0

на 1 мм рт.ст., т.е. при острой задержке С0

с повышением РаС0

с 40 до

60 мм рт.ст. можно ожидать снижения рН приблизительно до 7,25. Если

же ретенция углекислоты развивается постепенно, происходит лишь не-

значительное изменение рН. Причиной этого является компенсаторная

455

задержка бикарбонатов почками в ответ на повышение РС0

в клетках

канальцев почек.

Выраженный респираторный ацидоз обычно сочетается с метабо-

лическим ацидозом, что обусловлено образованием избытка молочной

кислоты в результате уменьшения доставки кислорода к тканям. У боль-

ных, которые находятся на ИВЛ, снижение до'ставки кислорода иногда

усугубляется высоким внутригрудным давлением, создаваемым респи-

ратором, которое уменьшают венозный возврат, сердечный выброс и,

следовательно, периферический кровоток.

Задержка углекислоты вызывает увеличение мозгового кровотока,

головную боль и повышение внутричерепного давления. Мозговые симп-

томы гиперкапнии обычно сочетаются с признаками гипоксемии и про-

являются в виде беспокойства, тремора, спутанной речи, неустойчивос-

ти поведения. Высокий уровень С0

обладает наркотическим действием

и приводит к нарушению сознания — оглушению, сопору и коме. Единст-

венно эффективным средством коррекции этих нарушений является ис-

кусственная вентиляция легких.

Глава 19. Патологическая физиология крови

19.1. Основы регуляции клеточного цикла

Кровь — существует в виде жидкого компонента и солидных обра-

зований. Жидкая ее часть — собственно кровь — состоит из клеточного и

неклеточного отделов. Солидная часть представлена кроветворными

органами, определяющими ее клеточный состав (костный мозг, лимфа-

тические узлы, вилочковая железа), очагами скопления форменных эле-

ментов в других местах (пейеровы бляшки кишечника и пр.) и органом,

где происходит разрушение отдельных форменных элементов крови (се-

лезенка). Считается, что крови присущи три функции

—

транспортная,

определяющая перенос кислорода, энергетического и пластического

материала, а также, регулирующих субстанций — гормонов и некоторых

биологически активных субстанций к отдельным клеткам организма и уда-

ление от них продуктов метаболизма (углекислого газа

пр.);

защитная,

характеризующаяся проявлениями клеточного и гуморального иммуни-

тета, и функция поддержания гомеостаза, т.е. обеспечения поддержания

постоянства внутренней среды организма. Последняя функция крови не-

сколько неотчетлива.

Кровь — это среда, представляющая возможность клеткам

организма осуществлять процессы их жизнедеятельности.

Раздел «Патологическая физиология крови» имеет целью рассмот-

реть те ее изменения, отличия от ее нормальных констант, которые про-

исходят вследствие болезней или различных жизненных ситуаций. При

анализе изменений клеточного состава крови следует иметь в виду, что

они должны рассматриваться с учетом показателей периферической кро-

ви, состояния продуцирующих органов и органов, где происходит ее раз-

рушение.

Форменные элементы крови, подразделяющиеся в периферической

крови на ядросодержащие (это практически исключительно клетки лей-

коцитарного ряда) и безъядерные — гемоглобинсодержащие клетки

(эритроциты) и пластинкообразные клетки (тромбоциты), берут свое на-

чало исключительно в структурах костного мозга длинных костей конеч-

ностей, черепа, тел позвонков, грудины, ребер, таза. Ежесуточно кост-

ный мозг вырабатывает около 3,7х10

клеток крови. Происходя из

полипотентной стволовой клетки, каждая клетка крови также проходит

стадии предшественников полиолигопотентного и монопотентного ком-

митированного. Но в этих стадиях клетки еще не имеют характерных от-

457