Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

телия, взаимодействуя со своими лигандами на мембране циркулирую-

щих лейкоцитов, обеспечивает первоначальное замедление движения и

«качение» («rolling» — англ.) лейкоцитов по эндотелию. Несколько позже

в этот процесс вмешиваются L-селектины.

Когда движение лейкоцитов по сосудам замедляется, увеличивает-

ся время контакта лейкоцитов с эндотелием, возрастает вероятность ак-

тивации лейкоцитов медиаторами воспаления, образующимися в месте

повреждения. Медиаторы воспаления вызывают появление на поверхно-

сти лейкоцитов других молекул адгезии — интегринов, которые обеспе-

чивают более плотное прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Интегри-

ны — мембранные гликопротеины, состоящие из двух субъединиц (а и (3).

Известно несколько вариантов каждой из этих цепей, всевозможные ком-

бинации которых создают более двух десятков различных молекул интег-

ринов. В нейтрофилах, которые первыми эмигрируют в зону поврежде-

ния, часть молекул интегринов находится на внутренней поверхности

мембраны специальных внутриклеточных гранул — секреторных пузырь-

ков. Активация нейтрофилов сопровождается мобилизацией этих пузырь-

ков, которые подходят к поверхности клетки. Мембрана пузырьков сли-

вается с цитоплазматической мембраной, в результате чего интегрины

экспонируются на поверхности лейкоцита и вступают в контакт со свои-

ми лигандами на поверхности клеток сосудистого эндотелия. В качестве

таких лигандов (или контррецепторов) в большинстве случаев выступают

молекулы, сходные с молекулами иммуноглобулинов: ICAM-1 (intercell

adhesion molecule-1), ICAM-2, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecuIe-1).

Появление интегринов на поверхности лейкоцитов обеспечивает их

плотное прилипание к эндотелию, делает возможным последующий вы-

ход лейкоцитов из сосудов и их миграцию во внесосудистом простран-

стве, поскольку лейкоциты перемещаются внутри межклеточного матрик-

са, «цепляясь» с помощью интегринов за его определенные составляющие

элементы (фибронектин, ламинин, коллаген).

О значении адгезии для осуществления защитных функций лейко-

цитов свидетельствует два известных у людей синдрома врожденного

дефицита адгезии лейкоцитов (ДАЛ): ДАЛ типа I, обусловленного дефек-

том интегринов, и ДАЛ типа II, связанного с дефектом углеводных лиган-

дов, с которыми взаимодействуют селектины. В обоих случаях у таких

больных нарушены механизмы воспаления, что приводит к частым инфек-

циям, несмотря на значительное увеличение содержания лейкоцитов в

периферической крови.

Известно, что адгезивные свойства эндотелия и лейкоцитов, как и

последующая трансмиграция лейкоцитов, меняются под влиянием меди-

аторов воспаления. При этом особую роль играют вещества, названные

хемоаттрактантами, которые активируют лейкоциты, мобилизуют внутри-

клеточные органеллы лейкоцитов и вызывают положительный хемотак-

сис лейкоцитов — их активное перемещение в направлении наибольшей

концентрации хемоаттрактантов. Свойствами хемоаттрактантов облада-

188

ют вещества, входящие в состав бактерий или продуцируемые клетками,

участвующими в воспалении (тромбоциты, тучные клетки, клетки сосуди-

стого эндотелия, фибробласты и сами лейкоциты), а также вещества, об-

разующиеся из белков крови и межтканевой жидкости.

Последовательность вовлечения различных хемоаттрактантов в

процесс эмиграции лейкоцитов достаточно сложна и зависит от ряда фак-

торов. Многие хемоаттрактанты оказывают влияние на разные типы лей-

коцитов. Существуют однако и такие, которые воздействуют преимущест-

венно на какой-либо один тип лейкоцитов.

числу

наиболее

сильных

хемоаттрактантов, воздействующих на

разные формы лейкоцитов, относятся липополисахариды — необычные

сложные вещества, входящие в состав клеточной оболочки грамотрица-

тельных бактерий. Другую группу «многоцелевых» хемоаттрактантов бак-

териального происхождения образуют пептиды, аналогом которых слу-

жит синтетический пептид N-формил-мбтионил-лейцил-фенилаланин

(ФМЛФ).

Сильными эндогенными хемоаттрактантами для многих форм лей-

коцитов являются фрагменты активированного комплемента, особенно

фрагмент С5а, лейкотриен В4, фактор активации тромбоцитов.

К числу хемоаттрактантов, воздействующих преимущественно на

специальные подтипы лейкоцитов, относятся так называемыехемокины —

низкомолекулярные белки, которые секретируются различными участ-

вующими в воспалительном ответе клетками, например интерлейкин-8

(ИЛ-8) — хемоаттрактант для нейтрофилов, МСР-1 (monocyte chemotactic

protein-1) — хемоаттрактант для моноцитов,

лимфотактин

— хемоаттрак-

тант для лимфоцитов и натуральных киллеров, эотаксин — хемоаттрак-

тант для эозинофилов.

Активация лейкоцитов под влиянием хемоаттрактантов — сложный

процесс, который начинается в результате взаимодействия хемоаттрак-

тантов со специфическими рецепторами на поверхности лейкоцитов. В

ходе передачи сигнала от рецепторов внутрь клетки происходят измене-

ния ионной проницаемости и потенциала мембраны лейкоцитов. Увели-

чивается концентрация ионизированного кальция в цитоплазме. Активи-

руется микротубулярная система лейкоцитов, образующая внутренний

скелет клетки. Возникают характерные изменения формы клеток —по-

являются псевдоподии. Происходит мобилизация цитоплазматических

гранул лейкоцитов, в результате которой они перемещаются к цитоплаз-

матической мембране.

Взаимодействие хемоаттрактантов с поверхностными рецепторами

лейкоцитов сопровождается активацией различных внутриклеточных фер-

ментов, в том числе фосфолипазы А

, протеинкиназы А, протеинкиназы

С. Активация фосфолипазы А

приводит к расщеплению фосфолипидов

клеточных мембран с образованием свободной арахидоновой кислоты,

дальнейшие ферментативные превращения которой способствуют обра-

зованию веществ, управляющих ходом воспаления, — простагландинов

и лейкотриенов.

189

7-4. Фагоцитоз

Одна из важнейших функций лейкоцитов, вышедших из сосудов в

очаг воспаления, — фагоцитоз, во время которого лейкоциты распозна-

ют, поглощают и разрушают проникшие в организм микроорганизмы,

различные чужеродные частицы, а также собственные нежизнеспособ-

ные клетки и ткани. Явление фагоцитоза было открыто И.И. Мечниковым

(1845—1916), и он был первым, кто понял значение фагоцитоза как важ-

нейшего механизма невосприимчивости организма к инфекционным за-

болеваниям. И.И. Мечников ввел общепринятые теперь термины; «фаго-

цитоз» (по-гречески — пожирание клеток), «фагоцит» (пожиратель клеток)

и «макрофаг» (большой пожиратель).

Не все лейкоциты, вышедшие в очаг воспаления, способны

к фагоцитозу. Такая способность свойственна нейтрофилам,

моноцитам, макрофагам и эозинофилам, которые причис-

ляют ктак называемым профессиональным, илиоблигатным

(обязательным), фагоцитам.

В процессе фагоцитоза различают несколько стадий:

1) стадию прилипания (или прикрепления) фагоцита к объекту,

2) стадию поглощения объекта и

3) стадию внутриклеточного разрушения поглощенного объекта.

Прилипание фагоцитов к объекту в отдельных случаях обусловлено

существованием на мембране фагоцитов рецепторов для молекул, вхо-

дящих в состав микробной стенки (например, для углевода зимозана),

или для молекул, появляющихся на поверхности собственных погибаю-

щих клеток. Однако в большинстве случаев прилипание фагоцитов к про-

никшим в организм микроорганизмам осуществляется при участии так

называемых опсонинов — сывороточных факторов, которые попадают в

очаг воспаления в составе воспалительного экссудата. Опсонины соеди-

няются с поверхностью клетки микроорганизма, после чего к ней легко

прилипает мембрана фагоцита. Главными опсонинами являются имму-

ноглобулины и фрагмент СЗЬ-комплемента. Свойствами опсонинов об-

ладают также некоторые плазменные белки (например, С-реактивный

белок) и лизоцим.

Феномен опсонизации можно объяснить тем, что молекулы опсони-

нов располагают по меньшей мере двумя участками, один из которых свя-

зывается с поверхностью атакуемой частички, а другой — с мембраной

фагоцита, соединяя таким образом обе поверхности друг с другом. Им-

муноглобулины класса в, например, связываются своими РаЬ-фрагмен-

тами с антигенами микробной поверхности, тогда какРс-фрагменты этих

антител — с поверхностной мембраной фагоцитов, на которой имеются

рецепторы для Рс-фрагментов !д<3.

Процесс поглощения можно рассматривать в известном смысле как

продолжение прилипания. В ходе поглощения фагоцит образует псевдо-

подии, которые окружают объект, прилипая к его покрытой опсонинами

поверхности. Когда мембрана псевдоподий покроет всю поверхность

190

объекта, последний оказывается внутри «мешка», образованного мемб-

раной фагоцитирующей клетки. При этом сам мешок, называемый фаго-

сомой, оказывается внутри цитоплазмы фагоцита. Дальнейшее разруше-

ние поглощенных частиц происходит внутри фагосомы — вне внутренней

среды клетки.

Если речь идет о живых микроорганизмах, а фагоциты способны зах-

ватывать живые микроорганизмы, то сначала они должны быть убиты. В

лейкоцитах действуют два бактерицидных механизма:

а) зависящий от кислорода и

б) независящий от кислорода.

Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образова-

нием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начина-

ется после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Имен-

но в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию

анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обо-

значают термином респираторный

взрыв.

Возникновение респираторного взрыва обусловлено активацией ци-

топламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектрон-

ное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикаль-

ного аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового

нуклеотида НАДФН:

оксидаза

+ НАДФН -> 20

- + НАДФ

+ Н

Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на-

чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че-

рез гексозомонофосфатный шунт.

Большая часть образующихся при восстановлении 0

супероксид-

ных анионов 0

подвергается дисмутации до Н

" + 2Н

+ Н

Некоторая часть молекул Н

взаимодействует в присутствии же-

леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно

активного гидроксильного радикала ОН :

+ Н

0Н

+ 0Н

+ 0

Цитоплазматическая НАДФ-оксидаза активируется в месте контак-

та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис-

ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды

клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фаго-

сомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бак-

терицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита ра-

дикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей-

ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно

с ней действует еще одна мощная бактерицидная система — система

191

миелолероксидазы (сходная с ней лероксидазная система имеется также

у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).

Миелолероксидаза — фермент, содержащийся в азурофильных гра-

нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч-

но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова-

тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1~):

миелопероксидаза

С1- + Н

^ОС1~ + Н

Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по

себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра-

зуя бактерицидные хлорамины.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм свя-

зан с дегрануляцией — поступлением внутрь фагосомы бак-

терицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточ-

ных гранулах фагоцитов.

Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли-

жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с

мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо-

мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цито-

зольного Са

, концентрация которого возрастает особенно сильно вбли-

зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат

большое количество биологически активных веществ, способныхубивать

и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами

объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул:

— секреторные пузырьки;

— первичные (азурофильные);

— вторичные (специфические) гранулы.

Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают

выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и раз-

рушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических

гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелоперок-

сидазы, содержатся действующи^ независимо от кислорода низкомоле-

кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное

вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес-

ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор-

ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для

жизнедеятельности микроорганизмов железо.

На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул

находится протонный насос, который переносит водородные ионы из ци-

топлазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме

понижается до 4—5, что вызывает гибель многих находящихся внутри

фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают,

они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро-

фильных гранул.

192

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активиро-

ванных

макрофагах, следует отнести и продукцию

оксида

азота

(N0), кото-

рая осуществляется с помощью индуцибильной МО-синтазы. Фермент

этот активируется у-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1-бета

и другими воспалительными цитокинами. N0 действует цитостатически

на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность

многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот.

Оксид азота может соединяться с 0

~, образуя пероксинитрит, который

распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН* и N0".

Не все живые микроорганизмы гибнут внутри фагоцитов. Некото-

рые, например, возбудители туберкулеза сохраняются, оказываясь при

этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противо-

микробных лекарств.

Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобож-

дать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во вне-

клеточное пространство. Это происходит во время так называемого неза-

вершенного фагоцитоза — в тех случаях, когда потем или иным причинам

фагоцит не может поглотить атакуемый объект, например, если размеры

последнего значительно превышают размеры самого фагоцита или если

объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящи-

еся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. При этом содержи-

мое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кисло-

рода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина.

Повреждение тканей хозяина токсичными продуктами фагоцитов

становится возможным не только в результате незавершенного фагоци-

тоза, но и после гибели лейкоцитов или вследствие разрушения мембра-

ны фагосомы самими поглощенными частичками, например частичками

кремния или кристаллами мочевой кислоты.

7.5. Специализированные функции нейтрофилов, моноцитов

и эозинофилов при воспалении

Нейтрофильныелейкоциты первыми инфильтрируют зону воспале-

ния. Их называют клетками «первой линии защиты» или «отрядом быст-

рого реагирования». Это — высокодифференцированные, подвижные

клетки, которые, выйдя из сосудов, быстро находят свои мишени, погло-

щают и разрушают их с помощью механизмов фагоцитоза. Нейтрофилы

эффективно защищают человека от многих бактериальных и грибковых

инфекций. Они являются главными клетками воспалительного экссудата

в течение первых 24 ч острого воспалительного ответа.

В течение последующих 24 ч их постепенно замещают моноциты.

Это можно объяснить тем, что, во-первых, продолжительность жизни ней-

трофилов вне сосуда не превышает48 ч, тогда как моноциты могутжить в

очаге воспаления несколько суток; во-вторых, стимулы, поддерживающие

миграцию моноцитов, действуют более длительное время, чем стимулы,

поддерживающие миграцию нейтрофилов.

193

Моноциты крови начинают мигрировать из микроциркуляторных со-

судов на несколько часов позже нейтрофилов. В очаге воспаления они пре-

вращаются в весьма активные воспалительные макрофаги — под-

вижные клетки, защищающие организм от проникших в него инфекционных

агентов с помощью фагоцитоза. Как и нейтрофилы, макрофаги секретиру-

ют лизосомальные ферменты и кислородные радикалы В тоже время мак-

рофаги отличаются от нейтрофилов, свойствами, особенно важными на

более поздних стадиях острого воспаления и в механизмах заживления

раны. Макрофаги способны распознавать, а затем поглощать и разрушать

поврежденные, нежизнеспособные клетки собственного организма, в том

числе и лейкоциты. С этим связана их чрезвычайная роль в очищении от

воспалительного экссудата, которая необходима для нормального тече-

ния восстановительных процессов. Макрофаги — главные клетки, раство-

ряющие остатки поврежденной соединительной ткани. Они синтезируют и

секретируют нейтральные протеазы (эластаза, коллагеназа, активатор

плазминогена), разрушающие внеклеточно коллагеновые и эластиновые

волокна соединительной ткани. Образующиеся в результате протеолиза

мелкие фрагменты соединительнотканного матрикса поглощаются затем

макрофагами и разлагаются внутриклеточное вовлечением лизосомаль-

ной системы.

Макрофаги участвуют в иммунном ответе хозяина в качестве анти-

генпрезентирующих клеток. В очаге воспаления они поглощают антиген-

ные вещества, доставляют их в соответствующие лимфатические узлы,

где в измененном виде представляют лимфоцитам.

Макрофаги играют ключевую роль в заживлении ран. У животных,

лишенных мононуклеарных фагоцитов в эксперименте, раны не зажива-

ют. Это можно объяснить тем, что макрофаги секретируют факторы рос-

та для фибробластов и других мезенхимальных клеток, продуцируют фак-

торы ангиогенеза, управляющие реваскуляризацией поврежденной ткани

Наконец, активированные макрофаги продуцируют цитокины интерлей-

кин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-ос, которые вызывают ряд

важных системных защитных реакций, обозначаемых «реакциями острой

фазы».

Эозинофилы накапливаются в тканях при воспалении, вызываемом

патогенными гельминтами и простейшими, и при аллергических воспа-

лительных реакциях, опосредуемых 1дЕ, таких, как ринит и атопическая

бронхиальная астма.

Накопление эозинофилов в тканях обусловлено их миграцией из мик-

роциркуляторных сосудов под влиянием селективных (избирательно

действующих) и неселективных хемоаттрактантов К числу первых отно-

сится хемокин-эотаксин, к числу вторых лейкотриен-В4, фактор актива-

ции тромбоцитов, С5а-фрагмент комплемента и отличные от эотаксина

хемокины.

В очаге воспаления эозинофилы атакуют паразиты, размеры кото-

рых значительно превосходят размеры самих эозинофилов, используя

механизм дегрануляции. В дегрануляции эозинофилов существенную

194

роль играют IgE и IgG, которые соединяются своими Fab-фрагментами с

поверхностными антигенами паразитов, а своими Fc-фрагментами — со

специфическими рецепторами на мембране эозинофилов. Взаимодей-

ствие эозинофилов с фиксированными на мембране паразитов антите-

лами является стимулом для выброса содержимого их гранул во внекле-

точное пространство. Внутри гранул эозинофилов находятся катионные

белки, к которым относятся главный обладающий свойствами оснований

белок (major basic protein), эозинофильный катионный белок и эози-

нофильный нейротоксин (эозинофильный белок X). Все эти белки, осо-

бенно первые два, обладают свойствами гельминтотоксинов и способны

вызвать гибель атакуемых паразитов, например шистосом. Помимо ка-

тионных белков, внутри гранул эозинофилов содержится фермент перо-

скидаза, действие которой подобно действию миелопероксидазы ней-

трофилов.

Однако катионные белки эозинофилов оказывают токсическое дей-

ствие не только на патогенные мишени, но и на клетки хозяина, что игра-

ет важную роль в патогенезе заболеваний, сопровождающихся эозино-

филией, и прежде всего в патогенезе атопических заболеваний легких.

7.6. Медиаторы воспаления

Результаты специальных исследований свидетельствуют о том, что

характер острого воспалительного ответа в известной степени не зави-

сит от качества вызвавшего его повреждающего стимула.

Весь ход воспалительного процесса регулируется в основ-

ном эндогенными химическими веществами, которые появ-

ляются в очаге повреждения и называются медиаторами вос-

паления.

Источниками медиаторов воспаления могут быть белки крови и меж-

клеточной жидкости, все клетки тела, неклеточные элементы соедини-

тельной ткани.

Химическая природа медиаторов воспаления различна. Роль меди-

аторов воспаления выполняют моноамины, пептиды, белки, липиды, нук-

леотиды и нуклеозиды, протеогликаны.

Часть потенциально активных медиаторов воспаления образуется

специальными клетками постоянно, заблаговременно, без всякого по-

вреждения. Эти медиаторы накапливаются в специальных «хранилищах»,

например в гранулах тучных клеток, и высвобождаются из нихтотчас пос-

ле повреждения.

Такие

медиаторы называют преформированными (за-

ранее образованными) медиаторами, примером которых может служить

гистамин. Другие медиаторы, образуемые extempore в ответ на повреж-

дение, называют новообразующимися медиаторами, типичный при-

мер — простагландины.

Гистамин. Моноамин гистамин — продукт декарбоксилирования

аминокислоты гистидина. Главный источник гистамина при воспалении у

человека —

тучные

клетки

тканей и

базофилы

крови. Как

тучные

клетки,

195

так и базофилы — высокоспециализированные клетки, цитоплазма кото-

рых содержит большое число гранул, основу которых составляет протео-

гликановый матрикс. Внутри гранул содержатся в преформированном

виде биологически активные вещества, связанные с матриксом, в том

числе и гистамин. Значительная часть тучных клеток сосредоточена в

коже, слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного

тракта, мочеполовых органов, где они располагаются вокруг мелких кро-

веносных и лимфатических сосудов и в местах скопления нервных окон-

чаний.

Тучные клетки реагируют на разного рода провоцирующие воспа-

ление повреждающие стимулы дегрануляцией, во время которой периг-

ранулярная мембрана сливается с цитоплазматической или гранулы це-

ликом выбрасываются из клетки, а содержимое гранул в обоих случаях

оказывается во внеклеточном пространстве. Дегрануляция тучных клеток

происходит по существу одновременно с возникновением повреждения.

Высвобождаемый при этом гистамин возбуждает окончания болевых нер-

вов и взаимодействует со своими Н1-рецепторами на эндотелиальных

клетках микроциркуляторных сосудов, что вызывает расширение микро-

циркуляторных сосудов и увеличивает их проницаемость. Таким образом

гистамин «запускает» острый воспалительный ответ.

Другой биогенный амин медиатор воспаления серотонин

(5-гидро-

кситриптамин [5-НТ]) продукт декарбоксилирования 5-гидрокситрипто-

фана. Серотонин содержится в преформированном виде в гранулах тром-

боцитов крови и высвобождается из них в связи с активацией тромбоцитов

при повреждениях сосудов. Серотонин увеличивает проницаемость мик-

роциркуляторных сосудов и способствует сокращению мелких вен, что

затрудняет отток крови из очага воспаления, поддерживает гиперемию и

приводит к развитию отека. Серотонин вызывает боль, возбуждая окон-

чания болевых нервов.

Кинины. Многие медиаторы воспаления по своей химической струк-

туре относятся к кининам — пептидам, образующимся в результате фер-

ментативного расщепления специальных глобулинов (кининогенов) плаз-

мы и других белков. Название «кинины» («приводящие в движение»)

указывает на то, что они обладают биологической активностью.

Наиболее известный кинин брадикинин

ммеет

в своем составе 9 ами-

нокислот. Одним из источников является высокомолекулярный кининоген

плазмы (а

-глобулин). Высвобождение брадикинина из кининогена проис-

ходит благодаря расщеплению двух внутренних связей между аминокис-

лотами в молекуле кининогена под влиянием фермента калликреина.

Брадикинин расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает

сосудистую проницаемость, вызывает ощущение жгучей боли. Бради-

кинин (как и другие кинины) быстро разрушается под влиянием кининаз

(карбоксипептидаз). Предполагают, что брадикинин и другие кинины иг-

рают важную роль в воспалительных реакциях суставов, верхних дыха-

тельных путей и легких, а также при врожденном ангионевротическом оте-

ке и сепсисе.

196

Комплемент

— система взаимодействующих друг с другом белков,

присутствующих в неактивной форме в плазме и других жидкостях тела.

При разного рода повреждениях белки комплемента вовлекаются в кас-

кад биохимических реакций, входе которого образуются медиаторы вос-

паления и формируется крупномолекулярный комплекс, вызывающий

лизис чужеродных клеток.

Биологическая роль комплемента не ограничивается лизисом чуже-

родных клеток. Образующиеся в ходе комплементарного каскада фраг-

менты комплемента выполняют роль медиаторов воспаления. Пептиды

СЗа, С4а, С5а, которые называют анафилатоксинами, увеличивают про-

ницаемость микроциркуляторных сосудов, вызывают дегрануляцию туч-

ных клеток. Пептид С5а, кроме того, — мощный хемоаттрактант; фрагмент

СЗЬ — важнейший опсонин.

Эйкозаноиды. Большую группу новообразующихся медиаторов

воспаления составляют эйкозаноиды — производные двадцатиуглерод-

ных полиненасыщенных жирных кислот. Наибольшее значение имеют

продукты метаболизма арахидоновой кислоты, имеющей 20 углеродных

атомов и 4 двойных связи (С20:4). Арахидоновая кислота входит в состав

фосфолипидов клеточных мембран и высвобождается из них, когда в клет-

ке активируются фосфолипазы, прежде всего фосфолипаза А

. Дальней-

шие превращения арахидоновой кислоты могут привести к образованию

различных по структуре и биологической активности липидов, участвую-

щих в воспалении. К наиболее изученным относятся простагландины {PG)

лейкотриены (И), тромбоксаны (ТХ).

Простагландины и тромбоксаны. Их образование связано с ме-

таболизмом арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа — связанный с

мембраной фермент, имеющийся в большинстве клеток тела, катализи-

рует окисление арахидоновой кислоты до Рв0

, который сразу же пре-

вращается под влиянием гидропероксидазы в простагландин РвН

. Даль-

нейшая судьба РвН

зависит от наличия в клетках того или другого

превращающего его фермента, что в свою очередь определяется типом

клеток, в которых РвН

образуется. В тромбоцитах РОН

превращается в

тромбоксан А

(ТХА

), в тучных клетках в Рв0

, во многих тканях в РОЕ

Р6Я

-а, в клетках сосудистого эндотелия в РС!1

(простациклин). ТХА

вы-

зывает аггрегацию тромбоцитов и сокращение кровеносных сосудов; Рв1

расширяет сосуды и тормозит аггрегацию тромбоцитов; РвЕ

, РвР

-а и

Рв0

оказывают сложное влияние на сосудистый тонус и увеличивают

экссудацию. РвЕ

усиливает действие вызывающих боль (алгезирующих)

агентов на окончания чувствительных нервов.

Все продукты метаболизма РвН

— простаноиды — быстро разру-

шаются, поэтому относятся к паракринным агентам, воздействующим

преимущественно на клетки ближайшего окружения.

Лейкотриены — продукты метаболизма арахидоновой кислоты, об-

разующиеся при воздействии цитоплазматического фермента —

5-липо-

ксигеназы. У человека этот фермент содержится в лейкоцитах и

тучных

клетках. Окисление арахидоновой кислоты под влиянием 5-липоксигена-

197