Тутельян В.А. и др. Селен в организме человека

Подождите немного. Документ загружается.

РАДИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕЛЕНА

Во всех экспериментах радиационное воздействие моделировало

ситуацию, приближенно напоминающую аварию на ЧАЭС. Животным

вводили

131

I и потом подвергали внешнему облучению от цезиевого

источника в уменьшающихся дозах, не вызывающих признаков луче-

вой болезни. Различные соединения селена вводили в корм животных

через некоторое время после окончания радиационного воздействия.

Дополнительное введение неорганических соединений селена

(NazSeOzi) с водой животным, подвергнутым облучению, приводило к

увеличению средней продолжительности жизни и в значительной сте-

пени уменьшало частоту возникновения радиационно-индуцированных

опухолей по сравнению с таковой у облученных животных, не полу-

чавших селен (табл. 23) [3]. Следует отметить, что частота возникно-

вения опухолей гипофиза и щитовидной железы была такой же, как у

необлученных животных контрольной группы. Проведенный статисти-

ческий анализ показал, что 32% снижение опухолеобразования было

обусловлено применением N328604, а защитный эффект в среднем был

адекватен предотвращению увеличения частоты опухолей, которая

могла бы произойти в результате облучения в эффективной эквивалент-

ной дозе не менее 1.28 Зв [3,7].

Аналогичные данные получены и в эксперименте по изучению

влияния органических производных селена: обогащение рациона крыс

БАД к пище «Селена», начатое через 2 мес после облучения, также уве-

личивало продолжительность жизни облученных животных и в 1.5-3-5

раза снижало частоту возникновения злокачественных новообразова-

ний, в том числе гемобластозов, в отдаленном периоде [4]. При этом

защитный эффект селена был адекватен снижению дозы общего облу-

чения на 2 Зв [4]. Продолжительность жизни и частота возникновения

злокачественных новообразований у облученных животных зависели

от дозы селена: наиболее значимый эффект был выявлен для суточной

дозы селена 30 мкг/крысу в день, в то время как меньшая или большая

Таблица 23. Влияние Na

SeO

на бластомогенез у экспериментальных животных (про-

цент животных с опухолями) [3]

Патология

Контроль Облучение

Облучение+

SeO

Опухоли молочной железы 5.0±2.4

56.0+5.5

32.0+6.1*

в том числе рак

17±4 11+4

Лейкозы

13.0±3.8

4.0±2.4*

Опухоли гипофиза

3.0±1.9

16±4

2.0+1.8*

Опухоли щитовидной железы

6.0±2.7 21.0±4.6 5+3*

Всего опухолей на 100 погибших

животных всей выборки 14

108

Примечание. *р<0.05 по сравнению с облучением без коррекции.

101

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СЕЛЕНА

дозы селена были менее эффективными [2,7]. Так, частота лейкемий

облученных крыс составила

среднем 16.2%,

животных, получавших

селен

дозе

мкг/сут

(в

виде БАД «Селена»)

—

5%,

мкг/сут

—

1.2%, 100 мкг/сут — 6.2% [7]. По-видимому, ослабление защитного дей-

ствия селена, наблюдавшееся при использовании дозы 100 мкг/сут,

можно объяснить проявлением его токсических свойств

[2].

Таким образом, как неорганические, так

органические соедине-

ния селена проявляли выраженные радиопротекторные свойства даже

в тех случаях, когда обогащение рационов животных этим микроэле-

ментом проводили через некоторое время после радиационного воз-

действия.

Литература

1. Djujic IS., Jozanov-Stcmkov

О.

Redistribution

selenium among tissues effected

radiation

Biol. Traee Elem.

Res.

1992.

Vol. 33. Р.

197-204.

2. Книжников BA.. Комлева BA., Тутельян

BA и др.

Влияние повышенного поступ-

ления органического селена

диетой

на

резистентность крыс

воздействию

ионизирующего излучения, афлатоксина

инфекции

Вопр. питания.

1991.

№

4. С.

52-55.

3. Книжников

BA.,

Комлева

BA.,

Шандала

HK. и др.

Исследование антиканцеро-

генных свойств микроэлемента селена

санитарно-гигиеническом экспери-

менте

Гиг.

и сан.

1993.

№ 7. С.

54-57.

4. Книжников BA., Шандала HK., Комлева BA., Тутельян BA. Влияние диеты, обога-

щенной селеном,

на

возникновение отдаленной радиационно-индуцированной

. онкологической патологии

Проблемы рационального питания детского

взрослого населения, проживающего

на

территориях, пострадавших

резуль-

тате аварии

на

Чернобыльской АЭС. Брянск, 1993.

С. 50.

5. Книжников BA.. Шандала

HK.,

Комлева

BA. и др.

Антиканцерогенное действие

микроэлемента селена

условиях эксперимента, моделирующего аварию

на

Чернобыльской

АЭС //

Мед. радиол. 1993.

№ 2. С.

42-44.

6. Книжников BA., Шандала HK., Комлева

BA.

Профилактика отдаленных послед-

ствий облучения

помощью пищевых добавок

// Тез.

докл.

3-го

съезда

по

радиационным исследованиям. Пущино, 1997.

Т. 2. С.

184-185.

7. Шандала

Гигиенические проблемы уменьшения отдаленных медицинских

последствий облучения населения

при

атомных авариях

(на

материалах аварии

на ЧАЭС). Автореф. дис.

...

докт. мед. наук.

M., 1997.

Влияние селена на биосинтез

простагландинов

Восстановление перекисей липидов под действием GPX обеспечи-

вает целостность клеточных мембран,

также влияет

на

метаболизм

простагландинов. Известно, что GPX

больших количествах находится

в тромбоцитах [1], где происходит восстановление Е-12-гидроперокси-

5,8,11,14-эйкозатетраеновой кислоты (12-НРЕТЕ), ингибирующей дей-

ствие простациклинсинтетазы [2] (рис. 38). Действительно, тромбоциты

102

ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНА НА БИОСИНТЕЗ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

селендефицитных животных содержат в несколько раз больше НРЕТЕ,

чем животных, находящихся на селенадекватной диете [3]. Таким об-

разом, может иметь место дисбаланс между простациклином и тром-

боксаном, приводящий к повышению агрегации тромбоцитов и вазо-

констрикции. Показано, что добавление селена к культуре эндотелиаль-

ных клеток из аорты свиньи приводит к дозозависимому увеличению

активности GPX и увеличению образования простациклина из арахи-

доната [4]. Отмечено значительное увеличение времени свертывания

крови у людей, потреблявших ежедневно 700 мкг селена в виде NaiSeOj

в течение 6 нед. В экспериментах in Vitro снижение образования тром-

боксана В

из лизатов тромбоцитов человека, активированных арахи-

донатом, наблюдалось при добавлении в инкубационную среду GPX [1].

Отсутствие корреляции между активностью GPX и агрегацией тромбо-

цитов в этой работе, возможно, связано с достаточно высоким уровнем

GPX в процессе эксперимента.

Другой аспект влияния селена на метаболизм простагландинов —

защита простагландиндегидрогеназы, ключевого фермента деградации

простагландинов. При нормобарической гипероксии [5] активность это-

го фермента снижается, благодаря чему наблюдается сосудосуживаю-

щий эффект. Такая защита может быть осуществлена введением в диету

крыс витамина E в дозе 600 МЕ/кг (сохраняется около 50% активнос-

COOH

Липоксигеназа - —- Липоксигеназа

Арахидоновая Q

COOH кислота ^= - COOH

HOO |

НРЕТЕ о COOH о

ЛейкотриенА4

gpx

^ О-

/Л- C-H . - COOH

COOH PGG

00Н

-Г

с н

НО-

ОМДА HHT

hftf i CT

СООН

ОН

Hblb COOH

,., IIH сип ОН, IT -"Y-'

тетаза Тр-синтетаза О ОН РОД,

У Г COOH

он он

PGI,

Простациклин

ОН ОН

PGF,.

Агрегация

тромбоцитов

Вазоделюция

Рис. 38. Участие селена в биосинтезе простагландинов (PG).

ПЦ — простациклин, Tp — тромбоксан, МДА — малоновый диальдегид.

103

ГЛАВА

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СЕЛЕНА

ти простагландиндегидрогеназы ткани легких при кислородной экспо-

зиции) или селена в дозе 0.1 мг/кг массы тела [5]. По-видимому, защит-

ный эффект осуществляется за счет антиоксидантной активности GPX.

При изучении влияния селена

на

специфику взаимодействия

между тромбоцитами

эндотелиальными клетками

Vitro установле-

но, что добавки селена увеличивают активность GPX, причем

тром-

боцитах

в 5 раз

сильнее,

чем в

эндотелиальных клетках. Отмечено,

что агрегация тромбоцитов ингибируется клетками, выращенными

на

селенсодержащей среде. Такие клетки высвобождают меньше тромбок-

сана В2

больше 4-кетопростагландина Fi

, чем клетки, выращенные

на среде,

не

содержащей селена. Показательно, что эндотелиальные

клетки

высоким содержанием селена

не

ингибируют агрегацию

тромбоцитов

присутствии ацетилсалициловой кислоты

[6].

Аихерахура

1. Guidi

G.,

Schiavon

R.,

Biasioli A., Perona

G. The

enZyme glutathione perOXidase

araehidonie aeid metabolism

human platelets // J. Lab. Clin. Med. 1984. Vol.

104.

Р. 574-577.

Ham

EA., Egan RW., Soderman

DD. et al.

Peroxidase^ependent deactiVation

pros-

tacyclin synthetase

// J.

Biol. Chem. 1979.

Vol. 254. Р.

2191-2194.

3. Bryant RW., Simon Т.С., Bailey

JM.

Hydroperoxy fatty acid formation

selenium

de-

ficient

rat

platelets: coupling

glutathione perOXidase

to the

Iipoxygenase path-

Way

Bioehem. Biophys.

Res.

Commun. 1983.

Vol. 117. Р.

183-186.

4. Schiavon R., Freeman

GE.,

Guidi G-C.

et al.

Selenium enhances prostacyclin produc-

tion

cultured endothelial cells: possible eXplanation

for

increased bleeding times

in Volunteers taking selenium

as а

dietary supplement

Thromb.

Res. 1984.

Vol.

34. Р.

389-393.

5. Vader

СЛ.,

Mathias

MM.,

Sehatte

CL.

Pulmonary prostaglandin metabolism during

normobaric hyperOXia

Prostagland.

Med.

1981.

Vol. 6. Р.

101-105.

6. Ricetti

MM.,

Guidi G-C., Teechio

С. et al.

Effects

sodium selenite

on in

Vitro

in-

teractions betWeen platelets

and

endothelial cells

// Int. J.

Clin.

Lab. Res. 1999.

Vol.

29, N 2. Р.

80-84.

Влияние селена на репродукцию

Из всех органов яички содержат наибольшее количество селена

[1,2], причем высокий уровень поддерживается гомеостатически неза-

висимо

от

концентрации селена

рационе.

крыс, например, содер-

жание селена

яичках достигает 6.5-6.7 мг/кг сухой массы,

в то

время

как в почках концентрация микроэлемента составляет всего 0.18 мг/кг.

У сельскохозяйственных животных влияние селена на репродуктивную

функцию просматривается особенно четко,

применение добавок

КагЭеОз увеличивает рождаемость, улучшает выживаемость молодняка,

снижает частоту бесплодия. Так, процент ферм

низкой, средней

вы-

сокой частотой бесплодия

овец

(до

10%, 11-30%

более 30% соот-

104

ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНА НА РЕПРОДУКЦИЮ

ветственно) в районах без беломышечной болезни составлял 12, 4 и

О, тогда как в районах «беломышечной болезни» — 3, 8 и 10 соответ-

ственно [3]. Однако следует отметить, что такая зависимость не пря-

мая и в процессе, видимо, участвуют другие факторы (например, уро-

вень потребления цинка).

Добавки селена в корм улучшают яйценоскость кур и вылупляе-

мость цыплят [4]. Исследование на крысах показало, что самцы, рож-

денные селендефицитными самками, отличались низкой подвижностью

сперматозоидов или их отсутствием, у большинства животных имел-

ся разрыв в средней части хвоста сперматозоидов [5].

Влияние селена на сперматогенез осуществляется, по-видимому,

двумя путями. Один из них включает защиту генетического материа-

ла клеточных мембран от гидроперекисей липидов и осуществляется

посредством функционирования PHGPX [6]. Начиная с пубертатного

возраста этот фермент в большом количестве присутствует в яичках,

где его содержание регулируется гонадотропином [7]. При моделиро-

вании окислительного стресса в качестве соединения, моделирующе-

го продукт окисления ДНК, был выбран 5-оксипероксид урацила. В ре-

акции с этим соединением PHGPX обладала в 4 раза более высокой

активностью, чем другие формы GPH [6]. Другой путь определяется, по-

видимому, дефектом метаболического включения селена в клетки спер-

мы [8]. При введении самцам селендефицитных крыс меченого селена

(

Se) 40% дозы селена накапливается в семенниках и их придатках

через 3 нед. Согласно данным авторадиографии спермы из придат-

ков семенников, значительная часть микроэлемента локализовалась

в центральной части хвостов сперматозоидов [9]. Установлено, что у

грызунов в яичках в период половой зрелости присутствует белок,

локализующийся в митохондриальных капсулах центральной части

сперматозоидов [10,11], где он играет роль структурного стабилизато-

ра [12,13]. Установлена молекулярная масса белка — 17 кД, белок со-

держит 3 остатка Sec. Полученные данные определяют эссенциальность

селена для нормального развития сперматозоидов у животных и, веро-

ятно, у человека.

Следует также отметить, что из простаты выделены 2 новых се-

ленсодержащих белка [13]. Один из них локализован в эпителии про-

статы, другой — в головке сперматозоида. Показано, что уровни этих

белков регулируются гомеостатически и их количество не возрастает

при использовании селенсодержащих добавок. Наблюдаемое повыше-

ние общего уровня селена при этом осуществляется за счет неспеци-

фического включения микроэлемента в большое число белков.

Литература

.Behne D., Wolters W. Distribution of selenium and glutathione peroXidase in the rat

// J. Nutr. 1983. Vol. ИЗ. Р. 456-460.

105

ГЛАВА

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СЕЛЕНА

2. Behne D., Hofer

Т.',

Von

Berawordt-Wallrabr

Elger

Selenium

in the

testis

of the rat:

studies

on its

regulation

and its

importanee

for the

organism

Ibid. 1982.

Vol. 112.

Р. 1682-1686.

3. Hartley WJ., Grant

AB. A

Teview

selenium Tesponsive diseases

of New

Zealand

Iivestoek

// Fed.

Proc. 1961.

Vol. 20. Р.

679-688.

4. Cantor

АН.,

Scott

ME. The

effect

selenium

in the

Ьеп'в diet

on egg

production,

hatchability, performance

progeny

and

selenium concentration

eggs

Poul-

try

Sci.

1974.

Vol. 63. Р.

1870-1880.

Wu AS.,

Oldfield JE., Whanger

PD.,

Weswig

PH.

Effect

selenium, Vitamin

E and

antioXidants

testicular function

rats

Biol. Reprod. 1973.

Vol. 8. Р.

625-629.

Bao

YP., Jernth

Р.,

Mannervik

В.,

Williamson

Reduction

thymine hydroperoX-

ide

phospholipid hydroperoXide glutathione peroXidase

and

glutathione trans-

ferases

FEBS Lett. 1997.

VoL 410. Р.

210-212.

7. Rover A., Casaseo A., Maiorino

М. et al.

Phospholipid hydroperoXide glutathione

per-

oXidase

of rat

testis

—

gonadotrophin dependence

and

immunocytochemical iden-

tification

// J.

Biol. Chem. 1992.

VoL 267. Р.

6142-6146.

8. Hansen J.С., Deguchi

Selenium

and

fertility

animals

and man — а

Teview

Acta

Vet.

Scand. 1996.

Vol. 37. Р.

19-30.

9. Brotvn

DG.,

Burk

RE.

Selenium retention

tissues

and

sperm

rats

fed а

torula

yeast diet

// J.

Nutr. 1973.

VoL 103. Р.

102-108.

10.Calvin

Hl.

Selective incorporation

8е1епштп-75 into

polypeptide

of the rat

sperm tail

// J. Ехр.

Zool. 1978.

VoL 204. Р.

445-452.

1 IArthur JM.

New

metabolic roles

for

selenium

Proc. Nutr.

Soc. 1994. Vol. 53.

Р. 615-624.

12. Behne

Weiss-Nowak

С,

Kalekloseh

М. et

al. Studies

in the

distribution

and

characteris-

tics

of neW

mammalian Selenium-Containing proteins

Analyst.

1995. Vol. 120.

Р. 823-825.

13 Behne

D.,

Weiss-Nowak

С,

Kalekloseh

М. et al.

Studies

of the

distribution

and

func-

tion

selenium

and

selenium proteins

in the

mammalian organism

Proc.

Int.

Symp. (-Selenium

geochemistry, biology, medicine*. Belgrad, 1996.

Р. 3.

Влияние селена

на метаболизм ксенобиотиков

GPX может оказывать влияние на метаболизм различных лекар-

ственных препаратов, увеличивая

их

эффективность или, напротив,

повышая токсичность. В зависимости

от

способности проявлять токси-

ческий эффект все лекарственные препараты могут быть разделены

на

следующие

категории [1]: электрофильные алкилирующие агенты

(например, ацетаминофен), образующие конъюгаты

GSH, снижаю-

щие концентрацию GSH, ковалентно связывающиеся

макромолекула-

ми, проявляя сульфгидрильный защитный эффект; электрофильные

алкилирующие агенты (например, фуросемид),

не

влияющие

на

кон-

центрацию GSH, связывающиеся ковалентно

макромолекулами

и не

обладающие защитным эффектом

отношении сульфгидрильных

групп; радикалобразующие алкилирующие агенты (например, ССЦ),

алкилирующие белки

липиды

и не

влияющие на концентрацию GSH;

106

ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНА НА МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

источники активного кислорода (например, паракит, нитрофуран-

тоин), не способные к алкилированию и обычно не влияющие на GSH,

однако становящиеся более токсичными при недостатке GSH и дефи-

ците витамина Е.

Причиной токсичности может явиться дезактивация молекул

клетки или потеря целостности мембран из-за структурных изменений

при встраивании молекул. Алкилирующие или арилирующие промежу-

точные продукты метаболизма ксенобиотиков могут ковалентно связы-

ваться с клеточными макромолекулами, такими как ДНК, РНК и белки

(включая ферменты), дезактивируя их. Свободнорадикальные производ-

ные и различные формы активного кислорода могут вызывать перекис-

ное окисление липидов, приводя к нарушению целостности мембран

и способствуя образованию токсичных соединений (например, мало-

нового диальдегида). Оценить токсичность можно гистологически по

степени разрушения клеток или детектированием в плазме ферментов

и метаболитов, которые в обычных условиях находятся внутри клет-

ки (например, глутамилоксалатацетилтрансаминаза). Так, при анесте-

зии крыс энфлураном [2] значительно увеличивается уровень алани-

наминотрансферазы и креатининкиназы. Селен в этом случае прояв-

ляет защитный эффект. Иногда животные могут умереть от токсичности

ксенобиотиков без видимого нарушения клеток. Перекисное окисление

липидов может приводить к некрозу печени и регистрируется по об-

разованию этана или малонового диальдегида. Процесс окисления оп-

ределяет токсичность особенно тех соединений, которые образуют

свободные радикалы.

Противоположное действие селена в отношении ряда ксенобио-

тиков может быть связано с различием в их метаболизме. Увеличение

токсичности характерно для таких соединений, как нитрофлуорен (ис-

пользуется как антибактериальный препарат при инфекциях мочевы-

водящих путей) и паракит (гербицид) [3,4]- Оба эти соединения ме-

таболизируют с образованием свободных радикалов и активного кис-

лорода (супероксида, синглетного кислорода [5-7]). Повышенная

утилизация кислорода микросомами легких мышей, подвергнутых дей-

ствию нитрофурантоина, частично ингибируется супероксиддисмута-

зой и/или каталазой [6]. Предполагают, что защитная роль селена про-

тив этой формы токсичности обусловлена разрушением Н2О2 под

действием GPX и соответствующим замедлением скорости окисления

липидов. Действительно, у селендефицитных крыс, получавших нитро-

фурантоин, в отличие от животных, находящихся на адекватной по

селену диете, выявлен острый некроз почек [8]. Процесс сопровождался

повышенным образованием этана, т.е. перекисным окислением. У крыс,

получивших летальные дозы паракита, некроз печени и повышенное

выделение этана также наблюдали только в группе селендефицитных

животных, но не в контрольной [8]. Механизм действия нитрофуран-

107

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СЕЛЕНА

тонна не вполне ясен. Предполагают, в частности, что он подвергает-

ся циклу окислительно-восстановительных реакций, катализируемых

N AD PH- цитохром с-редуктазой, с образованием супероксид-аниона [6].

Установлено, что нитрофурантоин может вызывать образование мет-

гемоглобина и супероксида из оксигемоглобина [9,10]. Другая гипо-

теза объясняет действие нитрофурантоина снижением в эритроци-

тах содержания GSH [8]. Однако у селендефицитных крыс [8] и цып-

лят [11] концентрация GSH повышена, что должно приводить скорее

к уменьшению, а не к увеличению токсичности препарата при дефи-

ците селена.

Некоторые соединения, такие как йодипамид, ацетаминофен и

афлатоксин Bi, могут оказываться менее токсичными при дефиците

селена у крыс. Защита от токсичности, по-видимому, связана с функ-

цией не самого селена, а с возрастанием активности глутатион-8-

трансферазы и количества GSH, наблюдаемым при дефиците селена

[

12].

Кроме того, по крайней мере некоторые глутатион-5-трансфера-

зы, обладающие пероксидазной активностью [13], могут связывать

гиброфобные соединения, становясь неактивными [14]. Конъюгируя

с GSH, они промотируют экскрецию препарата.

Примером является снижение токсичности ацетаминофена у се-

лендефицитных крыс [12]. Это соединение метаболизируется под дей-

ствием системы цитохрома Р-450 до промежуточного производного

[15,16], теряющего токсичность при конъюгировании с глутатионом,

содержание которого повышено при дефиците микроэлемента. Кроме

того, у селендефицитных крыс увеличена активность глюкуронилтранс-

феразы [17], в результате чего может усиливаться конъюгирование аце-

таминофена с глюкуронидами с выведением из организма соответствую-

щего конъюгата [18-21]. С другой стороны, мыши, дефицитные по селе-

ну, более чувствительны к токсическому действию ацетаминофена [22].

Неоднозначность влияния дефицита селена на метаболизм ксе-

нобиотиков четко проявляется на примере действия афлатоксинов. Так,

у селендефицитных крыс афлатоксин Bi в меньшей степени связы-

вается с ДНК, РНК и белками печени, чем у животных, находящихся на

адекватной по селену диете. По-видимому, в этом случае происходит

конъюгация афлатоксина, что хорошо согласуется с повышенным со-

держанием конъюгирующих ферментов в печени крыс при дефиците

микроэлемента. В то же время у селендефицитных цыплят [23] эффект

связывания афлатоксина макромолекулами печени отсутствует. Воз-

можно, это связано с относительно низкой активностью конъюгиро-

ванных ферментов у цыплят по сравнению с крысами [17]. У индюшек

селен проявляет защитный эффект в отношении афлатоксинов [24].

Добавки микроэлемента в корм птиц увеличивают конъюгирование

афлатоксина, однако не изменяют ни активность ферментов, участвую-

щих в процессе конъюгации, ни количество цитохрома Р-450 [25].

108

ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНА НА МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

Другой пример — снижение проявления токсического действия

Т-2 токсина при дополнительном введении крысам органической фор-

мы селена [26]. С увеличением уровня селена в корме (0.0004, 0.5 и

2.5 мг/кг корма) уменьшалась степень выраженности типичных токси-

ческих проявлений действия Т-2 токсина и снижение летальности жи-

вотных [26]. Введение Т-2 токсина животным, получавшим корм с со-

держанием селена 0.5 мг/кг, приводило к снижению содержания цито-

хрома Р-450 в печени, скорости диэтилирования 7-этоксикумарина и

увеличению активности эпоксидгидролазы. Увеличение содержания

селена в корме до 2.5 мг/кг несколько увеличивало уровень цитохро-

ма Р-450 при значительном увеличении активности эпоксидгидролазы

и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы [26]. По мнению авторов,

при обогащении корма селеном снижается скорость гидроксилиро-

вания токсина и, возможно, уменьшается образование более токсич-

ного метаболита — 3'-гидрокси-Т-2 токсина при усилении скорости

конъюгации и Т-2 токсина, и его метаболитов с глюкуроновой кисло-

той и выведения их из организма [26]. Таким образом, снижение ост-

рой токсичности Т-2 токсина у крыс под влиянием селена связано с

усилением процессов конъюгации и выведения ксенобиотика из орга-

низма [26].

По-видимому, механизм действия селена при остром воздействии

микотоксинов связан с усилением процессов конъюгации токсинов и

их метаболитов. Действительно, однократное введение микотоксина

дезоксиниваленола (ДОН) на фоне избыточного содержания в корме

крыс селена (5 мг/кг) приводило к резкому увеличению экскреции с

мочой как ДОН, так и его основного метаболита ДОМ-1, в первую оче-

редь за счет усиления образования и выведения конъюгированных

форм [27]. Умеренный дефицит селена (содержание селена в корме

менее 0.002 мг/кг) также приводил к увеличению выделения с мочой

свободных и конъюгированных форм ДОН, что сопровождалось доволь-

но существенным увеличением активности уридиндифосфатглюкуро-

нозилтрансфераз в печени [27]. Таким образом, как избыток, так и

недостаток селена сопровождались усилением выведения как самих

токсинов, так и их метаболитов (причем преимущественно конъюги-

рованных форм) с мочой, что коррелировало с возрастанием актив-

ности уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз [27]. Результаты всех

этих исследований показывают, что особой чувствительностью к изме-

нению уровня селена среди ферментов, осуществляющих биотрансфор-

мацию и детоксикацию ксенобиотиков, обладает уридиндифосфатглю-

куронозилтрансфераза, и изменение метаболизма микотоксинов под

влиянием селена, по-видимому, не связано с его антиоксидантным дей-

ствием [26,27].

Влияние селена на эндогенный синтез N-HHTposoaMHHoB и

токсическое действие нитритов. Нитраты и нитриты являются пред-

109

ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СЕЛЕНА

шественникамп образования в организме потенциально опасных вы-

сокотоксичных и канцерогенных нитрозосоединений, в частности

М-нитрозоаминов (N-HA). Данные о защитном действии селена в от-

ношении развития канцерогенеза были получены в 80-х годах [28]. Бо-

лее подробные исследования показали, что селен может ингибировать

эндогенный синтез N-HA из вводимых предшественников [29-32]. Вы-

раженный ингибирующий эффект селена проявляется при введении

нитритов как с диэтиламином, так и с амидопирином, т.е. снижение

синтеза канцерогенных N-HA может происходить независимо от хи-

мической природы источников поступления предшественников.

Введение нитритов и диэтиламина крысам (содержание селена

в корме 0.23 мг/кг) приводило к резкому увеличению образования

Ы-нитрозодиэтиламина (И-НДЗА) в желудке, при этом степень нитро-

зирования составила 0.08% [30]. У крыс, находившихся на рационах,

обогащенных органической формой селена (содержание селена в кор-

ме 2.9 мг/кг), при введении этих веществ в тех же дозах эндогенный

синтез N-HIlSA был существенно снижен: степень нитрозирования со-

ставляла 0.016%, а степень ингибирования — 80.5%. Аналогичный ин-

гибирующий эффект выявлен и при обогащении корма NazSeOj, однако

он был выражен в меньшей степени [30].

При введении крысам нитритов (табл. 24) имело место достовер-

ное увеличение концентрации MetHb в крови при снижении активно-

сти МеШЬ-редуктазы крови и концентрации селена в сыворотке кро-

ви [29]. У животных, находившихся на рационе, обогащенном селеном,

и получавших нитриты, наблюдалось увеличение концентрации селена

в сыворотке крови при снижении концентрации MetHb в крови, одна-

ко активность МеШЬ-редуктазы была сниженной, что сопровождалось

некоторым увеличением содержания белка в сыворотке крови и тен-

денцией к снижению эндогенного образования N-HA в желудке, т.е.

дополнительное поступление селена в некоторой степени уменьшало

токсическое действие нитритов на организм.

При введении крысам амидопирина (АП) и нитритов, предше-

ственников образования N-HHTposoflHMeTimaMHHa (N-HAMA), наблюда-

лись отставание в приросте массы тела, снижение концентрации ге-

моглобина в крови, белка и селена в сыворотке крови при значитель-

ном увеличении активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в

сыворотке крови, что свидетельствовало о токсическом действии эндо-

генно синтезированного N-HZlMA и коррелировало с усилением эндо-

генного синтеза N-HTMA в желудке [29]. Содержание MetHb в крови

также увеличивалось (в среднем в 6.7 раза), но было существенно

ниже, чем у животных, получавших только одни нитриты, а активность

МеШЬ-редуктазы в крови не изменялась. Это объясняется тем, что вво-

димые нитриты в сочетании с АП достаточно быстро и в большом ко-

личестве образуют N-HAMA и, таким образом, их влияние на процес-

110