Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных

Подождите немного. Документ загружается.

нами фракция препарата. Чем больше препарата находится в связан-

ном состоянии, тем менее он активен.

Снижение концентрации протеинов в сыворотке крови беремен-

ных приводит к меньшему связыванию лекарственных веществ, в ре-

зультате чего создается более низкий уровень их в крови и они быст-

рее выводятся из организма.

Большинство медикаментов элиминируется из организма почками.

Во время беременности их выделительная функция повышается за счет

клубочковой фильтрации (по нашим данным, на 35% в I триместре).

Возрастание диффузии свободной фракции лекарства в почечную ткань

ускоряет его выведение. Эта закономерность нарушается вследствие

снижения суммарной функции почек при ряде их заболеваний.

О функции почек судят по относительной плотности мочи. При

плотности 1018-1020 можно назначить обычные дозы лекарств, при ги-

постенурии их уменьшают в 2-4 раза во избежание кумуляции или по-

бочных реакций. Уменьшать дозу препаратов, а также увеличивать ин-

тервалы между их введением следует при клиренсе креатинина ниже

60-50 мл/мин. (особенно если он ниже 30 мл/мин.).

Важное влияние на содержание лекарственных веществ в организ-

ме беременных оказывает их переход через плаценту к плоду. Данный

фактор не играет заметной роли на ранних стадиях беременности, ког-

да масса матки невелика, а диффузия препарата ограничена. Однако

по мере увеличения срока беременности к плоду переходит все возрас-

тающее количество препарата, и это влияет на содержание медикамен-

та в организме матери. Таким образом, физиологические изменения,

развивающиеся у беременных (особенно в III триместре), в большин-

стве случаев способствуют уменьшению концентрации лекарственных

веществ в крови и органах по сравнению с таковой у небеременных.

Наиболее важен вопрос о влиянии фармакотерапии на плод. Ле-

карственные препараты переносятся от матери к плоду трансплацен-

тарио: диаилацентарно (с кровью по сосудам пуповины) и парапла-

центарно (путем заглатывания плодом околоплодных вод, в которые

лекарства попали при мочеиспускании плода).

Переход лекарственных веществ от матери через плаценту осуще-

ствляется путем простой диффузии вследствие разницы концентрации

препарата в сыворотке крови матери и плода. Меньшее значение име-

ют активный транспорт препарата с помощью энзимов плаценты (та-

ким образом проникают через плаценту аминокислоты, водораствори-

мые витамины и иммуноглобулины) и пиноцитоз. Проницаемость пла-

центы возрастает до 32-35-й недели беременности в связи с истончени-

ем плаценты, увеличением количества ворсин и площади обмена.

760

Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорцио-

нальна величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна

ее толщине. Тканевой слой, находящийся между капиллярной сетью

плода и материнским кровотоком, уменьшается от 25 мкм в ранние

сроки беременности до 2 мкм в конце ее, что приводит к увеличению

проницаемости плаценты для лекарственных веществ.

Трансплацеитарно лучше диффундируют препараты с низкой мо-

лекулярной массой - менее 1000 Д, (а таких большинство), хорошо

растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Повышают

проницаемость плаценты внеплацентарные факторы (например, стрес-

совые состояния). В течение беременности проходимость плаценты

для разных препаратов различна.

Кровоток через плаценту влияет на скорость перехода лекарств

от матери к плоду. К концу беременности происходит снижение кро-

вотока в матке. При экстрагенитальной патологии (например, сахар-

ном диабете, гипертензии) и гестозе его скорость падает. В результате

ограничивается поступление к плоду лекарств от матери, и в то же

время уменьшается обратный отток лекарств, уже попавших в орга-

низм плода. Введение женщине средств, стимулируюших маточно-

плацентарное кровообращение (глюкоза, трентал, сигетин) способ-

ствует более интенсивному переходу к плоду лекрственных веществ.

Играет также роль интенсивность материнского кровотока. Во

время беременности кровоток в матке значительно возрастает. Общая

площадь поперечного сечения спиральных артерий увеличивается в

30 раз. Перфузионное давление, обеспечивающее обмен в межворсин-

чатом пространстве, с увеличением срока беременности повышается,

что способствует лучшему трансплацентарному переходу лекарствен-

ных веществ, особенно к концу беременности.

Большое значение имеет степень связывания препарата с белками

крови, так как диффундирует только свободная, не связанная его

часть. Оксациллин связан с белками крови на 80-90% и плохо прохо-

дит через плаценту. А тетрациклин связывается альбуминами крови

на 25% и поэтому в значительно большей мере проникает к плоду

(как барбитураты, анальгетики).

Связывание ряда лекарственных веществ белками плазмы ниже у

плода и новорожденного, чем у взрослых. Транспортными белками у

плода являются не только сывороточный альбумин, но и с^-фетопротеин.

Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод

вызывает несколько эффектов.

1. Эмбриолетальный эффект.

761

2. Тератогенный эффект (возникают аномалии развития плода -

анатомические пороки развития, поздние нарушения поведенческих

реакций, метаболических процессов и общего развития ребенка).

3. Эмбрио- и фетотоксический эффекты (морфофункциональные

нарушения отдельных клеточных систем эмбриона и плода).

Частота врожденных пороков развития в популяции равна 2-3%,

при этом в 25% случаев они объясняются наследствененными причина-

ми, в 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды. В 65%

причина пороков неизвестна, полагают, что в значительной мере они

могут быть связаны с влиянием лекарств, принимаемых беременными.

Времени назначения лекарственного препарата (сроку беремен-

ности) принадлежит решающая роль в характере повреждений эмб-

риона и плода.

1. Еще до оплодотворения лекарства могут влиять на сперматоге-

нез и овогенез, вызывая гаметопатии.

2. От зачатия до 13 недель продолжается период эмбриогенеза. Су-

ществуют критические периоды эмбриогенеза, наиболее существенный

признак которых - высокая чувствительность клеток зародыша к дей-

ствию внешней среды, в том числе и к действию лекарственных средств.

В первые 2 недели после зачатия лекарственные вещества, обла-

дающие повреждающими свойствами, действуют на все клетки заро-

дыша, что может оказывать эмбриолетальный эффект. Все неправиль-

но развивающиеся оплодотворенные яйцеклетки подвергаются само-

произвольному аборту. В начальные 1-2 недели беременности, когда

происходит зачатие, оплодотворение, нидация плодного яйца, т.е в

предимплантационный период, действует закон "все или ничего": или

гибель зародыша, или высокие регенераторные способности бласто-

меров эмбриона спасают его от действия повреждающих факторов.

С 3 до 6 недели развития происходит интенсивный органогенез, и в

это время эмбрион особенно чувствителен к повреждающему действию

лекарств. Таким образом, до 13 нед. беременности прием их вызывает

тератогенез, уродства. После того, как органогенез завершен, появле-

ние пороков развития становится невозможным, но еще может происхо-

дить замедление роста. Исключением являются головной мозг, поло-

вые органы и рост тела, которые развиваются и растут до 20 лет.

В таблице 54 указаны сроки беременности, в которые формируют-

ся те или иные органы.

3. С 14 нед. до конца беременности продолжается период фетоге-

неза. В это время развиваются основные органы плода. Лекарства

приводят к повреждению их функции, но не вызывают уродств.

762

Таблица 54

Сроки формирования органов и систем плода

Орган или система Срок формирования

Сердце

17 — 38 день

Легкие

3 неделя

Бронхи 5 — 8 неделя

Желудочно-кишечный тракт 3 неделя

Желудок 3 неделя

Поджелудочная железа Очень медленное развитие в онтогенеза

Печень 3 неделя

Кишечник

3 неделя

Почки

5 неделя

Надпочечники

5 — 6 неделя

Тройные гормоны 6 — 22 неделя

Соматотропный гормон

6 — 9 неделя

Гонедотропный гормон

8 неделя

Адренокортикотропный гормон

9 —10 неделя

Лютеинизируюший гормон

14 — 22 неделя

Щитовидная железа

4 месяц

Иммунная система 4 — 8 неделя

Тимус, носоглоточные минделины

12 недель

Аппендикс

22 неделя

Анализаторы

6 недель — 6 месяцев

Слуховой 8 недель — 6 месяцев

Вестибулярный

6 недель — 4 месяце

Обонятельный 8 недель

Центральная нервная система 18 день

Кожа

25 — 35 день

Половые органы 36 — 130 день

4. В перинатальном периоде лекарства также могут неблагоприят-

но влиять на плод.

5. Период грудного вскармливания характеризуется отрицатель-

ным воздействием некоторых лекарств на новорожденного, причем

влияние на плод и на грудного ребенка неодинаково. Если необходи-

мо лечение таким препаратом, рекомендуется временно прервать кор-

мление ребенка, а для поддержания лактации сцеживать молоко.

В отличие от взрослого организма, у которого токсичность лекар-

ства лимитирована пороговой дозой, некоторые лекарственные пре-

параты для плода являются беспороговыми, т.е. их повреждающее

763

действие проявляется даже при самых минимальных дозах. Мерой

предупреждения токсического воздействия лекарств на плод служит

принцип их применения у беременных в диапозоне от минимальных

до средних терапевтических доз.

Плод реагирует на введенный беременной препарат, даже если он

не проходит через плаценту. Опосредованное влияние определяется

функциональными сдвигами в организмеме беременной. Так, при ле-

чении ганглиоблокаторами может развиться гипоксия плода. Это

обусловлено возникающим под влиянием ганглиоблокаторов резким

падением уровня артериального давления в организме беременной,

снижением маточно-плацентарного кровотока, вследствие чего у пло-

да могут возникнуть явления острой кислородной недостаточности.

Чувствительность организма беременной к лекарствам постоянна,

плода - значительно изменяется по мере развития беременности. Поэто-

му особого внимания требует лечение в I триместре и во время родов.

При медикаментозном лечении беременных рекомендуется учиты-

вать ряд положений.

1) "Плацентарный барьер" далеко не полностью защищает плод

от влияния токсических веществ, поступающих в организм. Препара-

ты с молекулярной массой < 1000 Д легко проникают через плацен-

ту, а большинство лекарств имеют молекулярную массу < 600 Д

(обычно от 250 до 500 Д).

2) Быстро растущие органы плода уязвимы для токсических воз-

действий из-за активного деления клеток. Ткани растут быстрее все-

го во время образования органов. После окончания периода эмбрио-

генеза можно не опасаться того, что возникнет порок развития. По-

скольку срок окончательного завершения органогенеза нельзя пред-

сказать абсолютно точно, рекомендуется назначать лекарства только

после 4 месяца беременности.

3) Степень поражения органа зависит от дозы препарата. Харак-

тер возникших пороков определяется тем, в какой период развития

эмбриона или плода введен препарат. Различные лекарства, воздей-

ствуя в один и тот же срок беременности, вызывают одинаковые по-

вреждения эмбриона или плода.

4) Многие врожденные аномалии становятся явными только в бо-

лее поздние периоды жизни. Крупные пороки развития, наблюдаемые

во время рождения, являются лишь верхушкой "айсберга" общего

числа врожденных аномалий.

5) Экскреция лекарств из крови плода соответствует их экскре-

ции из кровообращения матери.

764

6) В момент рождения возможность обезвреживания лекарств в

плаценте исчезает. Печень младенца в это время недостаточно зрелая,

чтобы элиминировать лекарства, детоксикационные ферменты у него

еще не полностью развиты. Процессы разложения лекарств фермента-

ми печени и их элиминация начинаются в организме ребенка через 50

дней после родов. Следовательно, лекарства, введенные в родах,

оказывают длительное воздействие на новорожденного.

7) Не существует соответствия между концентрацией препарата в

крови матери и ее грудном молоке. Например, в молоке обнаружива-

ются лишь следы барбитуратов, в то время как концентрация эритро-

мицина в 20 раз больше, чем в крови.

8) Осторожность больше всего необходима при высоких дозах и

длительном лечении, причем продолжительное лечение даже малыми

дозами опаснее приема высоких доз в течение короткого времени. Ре-

комендуется отказаться от использования высокоактивных препаратов.

9) Беременным не нужно назначать никаких лекарственных препа-

ратов (особенно в период от 3 до 10 недели беременности), за исклю-

чением случаев, когда без этого нельзя обойтись.

10) При необходимости проведения лекарственной терапии следу-

ет использовать такие препараты, которые широко применялись у бе-

ременных в течение многих лет, предпочтя их более новым средствам.

Американцы в 1979 г. распределили лекарственные вещества на 5

групп но степени их эмбриотоксичности, тератогенности и другим не-

благоприятным последствиям для плода (таблица 55).

Только средства категории "А" могут быть названы абсолютно без-

вредными для плода. Прием остальных групп лекарств несет в себе

риск повреждения плода. Категории "О" и "X" безусловно тератогенны.

В нашей стране подобная градация лекарственных средств не использу-

ется, что затрудняет применение препаратов во время беременности.

Медикаменты, которые можно было бы отнести к категории "А",

практически отсутствуют.

К категории "В" относятся водорастворимые витамины, микроэле-

менты, некоторые растения и лекарства из них, антациды, слабитель-

ные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные

препараты (циметидин, ранитидин, сукральфат, сульфасалазин), гипо-

тензивные средства (ацебуталол, метилдофа, ииндолол) и др.

К категории "С" относятся фенотиазин, имодиум, слабительные,

увеличивающие объем содержимого кишечника, сернокислая магнезия

в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты,

кортикостероиды, холестирамин, салициллаты, трихопол, диуретики

765

Таблица 55

Категории лекарственных средств

для использования во время беременности

"петлевые" и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные пре-

параты, такие как атенолол, гуанетидин, гидралазин, диазоксид, ис-

радипин, лабеталол, клонидин, миноксидил, нитропруссид натрия,

празозин, резерпин, фентоламин, антибиотики (все пенициллины, це-

фалоспорины, макролиды), метронидазол, нитрофураны, противо-

грибковые препараты (нистатин и др.).

Категория "Э" включает такие гипотензивные препараты, как сум-

марные алкалоиды раувольфии, ингибиторы ангиотензинпревращающе-

го фермента, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетра-

циклины, левомицетин (хлорамфеникол), триметаприм, ванкомицин, хи-

нолоны, аминогликозиды, изониазид, препараты иода, тиреоидин, диазе-

пам, азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиазидовые диуретики и др.

К категории "X" относятся средства для рассасывания камней

желчного пузыря, соли лития, препараты золота и др.

Наличие пяти категорий свидетельствует о том, что нельзя одно-

значно сказать, можно употреблять данный препарат у беременных или

нет. Данные литературы очень противоречивы. Это связано с недоста-

точным объемом исследований на экспериментальных животных или у

человека; с недостаточным (в годах) временем наблюдения за детьми,

766

Категория

Определение

А Контролируемые исследования показали отсутствие риска для плода.

Адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не

продемонстрировали риск для плода

Отсутствуют доказательства риска для плода человека. В эксперименте

на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследова-

ниях у людей он не выявлен или если при отсутствии риска в экспери-

менте изучение у человека было недостаточным

Риск для плода не может быть исключен. Результаты исследований на

людях недостаточны для точного заключения, а в исследованиях на жи-

вотных выявлен риск для плода. Или необходимо продолжить иссле-

дования на животных, чтобы вынести точное заключение об отсутствии

риска. Тем не менее, ожидаемая польза от приема препарата может

оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск

О Убедительные доказательства риска. Данные, полученные в одном ис-

следовании у беременных, или сводные клинические результаты по-

казывают наличие риска для плода. Однако ожидаемая польза пре-

перата для матери может превысить потенциальный риск для плода.

X Применение у беременных не может быть оправданным. Исследования,

полученные в одной работе, или сводные результаты показали наличие

риска для плода, превышающего возможную пользу для матери.

матери которых принимали изучаемый препарат; с трудностями вычлене-

ния роли какого-то одного препарата в появлении осложнений, поскольку

больные всегда получают несколько, а нередко много различных средств.

В литературе имеются следующие сведения о влиянии медикамен-

тозных средств на плод.

Антигипертензивные препараты. Это средства из разных групп.

Миотропные препараты (спазмолитики) - папаверин, дибазол, серно-

кислая магнезия, эуфиллин - безвредны. Только сернокислая магне-

зия, если ее вводят в больших дозах, может накапливаться в организ-

ме плода, вызывая угнетение ЦНС.

Симпатолитики (исмелин, изобарин, санотензин, октадин) не ока-

зывают вредного влияния на плод, хотя могут быть причиной ортос-

татического коллапса у женщины.

Производные а-метилдофа (допегит, альдомет) и клонидина (клофел-

лин, гемитон, катапрессан) - одни из лучших гипотензивных средств для

беременных. Это препараты выбора, хотя описаны побочные эффекты,

возникающие у новорожденных: сонливость, депрессивные состояния из-

за снижения уровня серотонина в мозге плода и даже развитие аутоим-

мунной гемолитической анемии, поражение печени плода при длитель-

ном приеме препаратов. Однако такие осложнения редки.

Препараты раувольфии (резерпин, раунатин, серпина и др.) вызы-

вают истощение депо катехоламинов в мозге матери и плода, что мо-

жет привести к угнетению ЦНС плода, к сонливости, депрессии ново-

рожденного. Если мать принимала эти препараты в последние недели

перед родами, у ребенка возможно набухание слизистых оболочек ды-

хательных путей, нарушение акта сосания и глотания. Некоторые ис-

следователи считают резерпин противопоказанным беременным.

Ганглиоблокаторы (пентамин, диколин, бензогексоний) способны

привести к внутриутробному завороту кишок, атонии мочевого пузы-

ря у новорожденных, антенатальной гибели плода, поэтому длитель-

ное применение этих препаратов противопоказано.

а-адреноблокаторы (прежде всего празозин) с успехом применяют-

ся для лечения гипертензии; отчетливых данных о его отрицательном

влиянии на плод нет.

Р-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, ацебуталол, пинда-

лол) не сразу стали применять у беременных, опасаясь вызвать сокра-

щение миометрия и прерывание беременности. Эти опасения не под-

твердились, и эти препараты заняли достойное место среди гипотензив-

ных средств в акушерстве, особенно селективные Р-адреноблокаторы,

не влияющие на тонус матки. Гипотрофия, задержка внутриутробного

767

развития плода вследствие ухудшения маточно-плацентарного крово-

тока, ослабление родовой деятельности, брадикардия у плода, угне-

тение дыхания, гипогликемия, желтуха у новорожденного чрезвычай-

но редки.

Особенно эффективен а- и (3-адреноблокатор лабеталол, хотя име-

ются сообщенияя о задержке роста плода при использовании женщи-

нами этого препарата, о гипотрофии, апноэ при рождении, гипоглике-

мии у новорожденного.

Антагонисты ангиотензиниревращающего фермента (капотен,

энан) беременным противопоказаны, поскольку являются тератогеиа-

ми, способствуют мертворождению и ранней иостнатальной смертнос-

ти от почечной недостаточности у новорожденных.

Диазоксид (гиперстат) при длительном применении может вызвать за-

держку натрия и воды у беременных, падение клубочковой фильтрации

почек, увеличение уровня мочевой кислоты в плазме крови, гипоксию, ги-

погликемию, гинербилирубинемию, тромбоцитопению; он тормозит секре-

цию инсулина у плода и новорожденного, что может привести к длитель-

ной гипергликемии. Применение его допустимо при гипертонических кри-

зах у беременных, но не в родах, т.к. он подавляет родовую деятельность.

Гидралазин (аирессин) можно применять у беременных, хотя гипотен-

зивный эффект его ненадежен и нередко возникают тахикардия, наруше-

ния функции желудочно-кишечного тракта. Есть данные о снижении ма-

точно-плацентарного кровотока. На плод существенно не влияег.

Ыитропруссид натрия можно назначать при кризах, но не для дли-

тельного лечения, поскольку его метаболиты (цианид и тиоционат)

токсичны, а при использовании в ранние сроки беременности возмож-

на гибель эмбриона.

Нитроглицерин беременным не противопоказан. Он улучшает маточ-

но-плацентарный кровоток, не снижая артериального давления у плода.

Антагонисты кальция (коринфар, кордафен и др.) с успехом применя-

ются в гестационном периоде, хотя есть данные о развитии пороков сер-

дца при лечении верапамилом в первые 6 месяцев беременности. Верапа-

мил не угнетает сокращения матки в отличие от нифедипина, который за

счет этого качества предотвращает преждевременные роды.

Салуретики, применяемые в качестве гипотензивных средств, мало

эффективны во время беременности. Тиазидовые мочегонные проника-

ют через плаценту и могут вызвать тромбоцитопению, гемолиз эритро-

цитов, гипогликемию, гинонатриемию и гинокалиемию с алкалозом у

плода. "Петлевые" диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) могут

использоваться при гипертонических кризах, отеке легких, для курсо-

768

вого лечения они не годятся. Как у матери, так и у плода они могут

вызвать снижение ОЦК, гипокалиемию. Урегит, назначенный в I три-

местре, может повредить орган слуха, а верошпирон, диакарб - спо-

собствовать формированию пороков рук. Указанные осложнения ско-

рее казуистика, чем закономерность; мочегонные беременным назна-

чать можно.

Для рационального использования антибиотиков во время бере-

менности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожден-

ного их разделяют на 3 группы.

Антибиотики 1-й группы во время беременности противопоказаны

(оказывают эмбриотоксическое действие): левомицетин, тетрацикли-

ны, триметаприм, стрептомицин.

Антибиотики 2-й группы во время беременности следует приме-

нять с осторожностью, аминогликозиды, сульфаниламиды (могут выз-

вать желтуху), нитрофураны (могут вызвать гемолиз). Препараты

этой группы беременным назначают по строгим показаниям: при тяже-

лых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антиби-

отикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно.

Антибиотики 3-й группы не оказывают эмбриотоксического действия:

пенициллины, цефалоспорины, эритромицин. Их можно считать препара-

тами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.

Пенициллины не оказывают тератогенного и эмбриотоксического

действия на плод, но возможно аллергическое воздействие.

Цефалоспорины 1 и II поколения также не обладают тератоген-

ным и эмбриотоксическим действием (кефзол, цефалексин, цефалотин,

цефуроксим, цефаклор, клафоран), а цефалоспорины III поколения

(фортум, цефспан, цефобид, лонгацеф) изучены недостаточно, поэто-

му во время беременности ими лучше не пользоваться.

Аминогликозиды (канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин)

не оказывают тератогенного действия. Стрептомицин может вызвать

ототоксический эффект. Другие аминогликозиды редко поражают слухо-

вой нерв, нефротоксическое действие проявляется у 2-5% больных. Тем

не менее, эти препараты во время беременности лучше не применять. Ис-

ключение - тяжело протекающие инфекционные процессы при отсутствии

альтернативы; в подобной ситуации проводят короткие курсы лечения.

Левомицетин у новорожденных может вызвать "грей-синдром":

цианоз, желудочно-кишечные расстройства, рвота, нарушения дыха-

ния, гипотермия, острое поражение легких. Летальность в этих случа-

ях достигает 40%. Данный синдром - следствие неспособности печени

и почек новорожденного к метаболизму и выведению левомицетина.

769